LUẬN văn THẠC sĩ tổng quan về dịch tễ học, cơ chế và chẩn đoán tổn thương gan do thuốc

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC ĐỖ THỊ PHƯƠNG TỔNG QUAN VỀ DỊCH TỄ HỌC, CƠ CHẾ VÀ CHẨN ĐỐN TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2017 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC ĐỖ THỊ PHƯƠNG TỔNG QUAN VỀ DỊCH TỄ HỌC, CƠ CHẾ VÀ CHẨN ĐỐN TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2012.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Dương Thị Ly Hương ThS Lê Anh Tuấn HÀ NỘI - 2017 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LỜI CẢM ƠN Đầu tiên xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Dương Thị Ly Hương, Ths Lê Anh Tuấn - giảng viên môn Dược lý - Dược lâm sàng, Khoa Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, người ln có góp ý chân thành, tận tình định hướng hướng dẫn tơi suốt q trình thực đề tài Bên cạnh tơi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm, giảng viên, phịng ban, mơn Khoa Y Dược người dìu dắt, chia sẻ, truyền đạt kiến thức giúp đỡ suốt năm học tập khoa Nhân dịp hồn thành khóa luận, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất người ủng hộ, giúp đỡ suốt q trình thực khóa luận Cuối lời cảm ơn muốn gửi đến cha mẹ người thân gia đình, người ln bên động viên tôi, nguồn động lực cho tơi vượt qua khó khăn tiếp tục phấn đấu học tập, công việc Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2017 Sinh viên Đỗ Thị Phương LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng anh Tiếng việt ADR Adverse Drug-Reaction Phản ứng có hại thuốc AIH Autoimmune hepatitis Viêm gan tự miễn ALF Acute liver failure Suy gan cấp tính ALP Alkalin phosphatase Phosphatase kiềm ALT Alanin amino transferase Alanin amino transferase Acetaminophen Acetaminophen Aspartat amino transferase Aspartat amino transferase APAP AST Bệnh nhân BN Council for International CIOMS Tổ chức Y khoa quốc tế Organizations of Medical Sciences CMV Cytomegalo Virus Virus Cytomegalo DILI Drug-induced liver injury Tổn thương gan thuốc IDILI Idiosyncratic Drug-induced liver injury Tổn thương gan thuốc đặc ứng InDILI Intrinsic Drug-induced liver injury Tổn thương gan thuốc nội Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ GSH Glutathion Glutathion HAV Hepatitis A virus Virus viêm gan A HBV Hepatitis B virus Virus viêm gan B HCV Hepatitis C virus Virus viêm gan C HEV Hepatitis E virus Virus viêm gan E HILI Herb-induced liver injury Tổn thương gan thảo dược FDA LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com HIV Human immunodeficiency virus Vi rút gây suy giảm miễn dịch người HSV Herpes virus Virus Herpes ULN Upper limit of normal Giới hạn bình thường Nononsteroidal anti-inflammatory drug Thuốc chống viêm không steroid N-acetycystein N-acetycystein N-acetyl-p-benzoquinone imine N-acetyl-p-benzoquinone imine Roussel Uclaf Causality Thang đánh giá quan hệ nhân Roussel Uclaf NSAID NAC NAPQI RUCAM Assessment Method TBil Tatal bilirubin Bilirubin toàn phần TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u VZV Varicella zoster virus Virus Varicella zoster WHO World Health Organization Tổ chức Y tế giới LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC BẢNG Stt Tên bảng Trang Bảng 1.1: Một số quan Đăng ký dịch tễ nghiên cứu tổn thương gan thuốc Thế giới Bảng 1.2: Thuốc hợp chất chủ yếu liên quan đến tổn thương 18 tế bào gan, tổn thương mật tổn thương hỗn hợp Bảng 1.3: Chẩn đoán phân biệt DILI 28 Bảng 1.4: Thang RUCAM cập nhật 2015 cho tổn thương tế bào 32 gan, tổn thương mật, tổn thương hỗn hợp DILI Bảng 1.5: So sánh thang đánh giá tổn thương gan thuốc 40 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG MỞ ĐẦU CHƯƠNG – TỔNG QUAN VỀ TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC 1.1 Dịch tễ học tổn thương gan thuốc 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Phân loại tổn thương gan thuốc 1.1.3 Dịch tễ học tổn thương gan thuốc 1.2 Cơ chế gây tổn thương gan thuốc 1.2.1 Các hình thức gây tổn thương tế bào gan 1.2.2 Các chế gây tổn thương gan thuốc 10 1.2.3 Yếu tố nguy gây tổn thương gan 14 1.2.4 Các thuốc nguy gây tổn thương gan 17 1.3 Chẩn đoán, chẩn đoán phân biệt điều trị tổn thương gan thuốc 23 1.3.1 Chẩn đoán 23 1.3.2 Chẩn đoán phân biệt 26 1.3.3 Một số thang áp dụng đánh giá tổn thương gan thuốc 30 1.3.4 Mức độ nghiêm trọng tổn thương gan thuốc 41 1.3.5 Định dạng chuẩn cho chẩn đoán DILI 42 1.3.6 Điều trị tổn thương gan thuốc 43 CHƯƠNG - KẾT LUẬN 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com MỞ ĐẦU Tổn thương gan thuốc (Drug induced liver injury - DILI) dạng bệnh lý ngày phổ biến thường gặp, vấn đề quan tâm nhà nghiên cứu, bác sĩ lâm sàng, công ty Dược phẩm quan đăng ký dịch tễ toàn Thế giới Tổn thương gan thuốc phản ứng có hại thường gặp thuốc với tỷ lệ lên đến 4%-10% phản ứng có hại thuốc gây [80] Khi trầm trọng, nguyên nhân hàng đầu gây suy gan cấp (ALF), chí gây tử vong cần phải ghép gan khẩn cấp [33] Theo thống kê DILI nghiên cứu hồi cứu quan Đăng ký tồn Thế giới tỷ lệ tổn thương gan thuốc chiếm từ 1/100000 đến 1/10000 người phơi nhiễm năm [77] DILI phản ứng có hại thường gặp dẫn đến việc rút số đăng ký đình lưu hành thuốc thị trường [49] Hầu hết nghiên cứu đánh giá tỷ lệ gặp tổn thương gan thuốc tập trung vào loại thuốc có nguy gây tổn thương gan tổn thương gan có triệu trứng Thực tế, tổn thương gan thuốc cịn gây thuốc không kê đơn paracetamol hay thuốc y học cổ truyền không rõ nguồn gốc nên tỷ lệ gặp cao [10] Trên Thế giới, nghiên cứu đánh giá tổn thương gan thuốc tiến hành số nước Mỹ, Tây Ban Nha, Pháp, Iceland, Trung Quốc, với tham gia chuyên gia gan, đưa phương pháp theo dõi phản ứng có hại thuốc gây độc gan, phương pháp chẩn đốn, tiên lượng, xử trí phịng ngừa DILI Tại Việt Nam, việc đánh giá tổn thương gan thuốc hạn chế, chủ yếu tập trung theo hai hướng từ thuốc diễn biến lâm sàng bệnh nhân [2] Hiện nay, tổn thương gan thuốc coi thách thức lớn, với bệnh cảnh lâm sàng phức tạp, khơng có cơng cụ chẩn đốn xác định (phải chẩn đoán loại trừ sử dụng thang đánh giá cho điểm theo tiêu chí khác nhau), điều trị nhiều điểm chưa thống chưa xác định nguyên nhân, chế bệnh sinh phức tạp Hơn nữa, nghiên cứu sâu chế bệnh sinh giúp ích nhiều cho việc điều trị đặc hiệu Do để hệ thống hóa thơng tin tổn thương gan thuốc có định hướng nghiên cứu thực đề tài: “Tổng quan dịch tễ học, chế chẩn đoán tổn thương gan thuốc” với mục tiêu: Tổng quan vấn đề dịch tễ học, chế chẩn đoán tổn thương gan thuốc LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƯƠNG – TỔNG QUAN VỀ TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC 1.1 Dịch tễ học tổn thương gan thuốc 1.1.1 Khái niệm Tổn thương gan thuốc (Drug induced liver injury – DILI) dùng để tổn thương gan mà thuốc nguyên nhân gây tình trạng bệnh lý 1.1.2 Phân loại tổn thương gan thuốc 1.1.2.1 Phân loại theo sinh bệnh học Dựa theo sở sinh bệnh học, DILI phân loại thành InDILI (tổn thương gan nội tại) IDILI (tổn thương gan đặc ứng) [8,22, 41,66] - InDILI thường dự đoán trước tương quan chặt chẽ với liều dùng thuốc, thời gian tiềm ẩn thường ngắn, liều dùng thuốc gây tổn thương gan khác bệnh nhân - IDILI khơng giống InDILI, khơng thể đốn trước được, có biểu lâm sàng đa dạng nói chung khơng gây tổn thương gan hầu hết cá nhân liều cao Khuynh hướng IDILI thường không phát thử nghiệm in vivo [66] IDILI phân loại thành: IDILI qua trung gian miễn dịch IDILI liên quan di truyền IDILI qua trung gian miễn dịch có hai loại biểu mẫn tự miễn  IDILI biểu mẫn thường xẩy nhanh chóng (1-6 tuần sau dùng thuốc), xuất số biểu lâm sàng sốt, phát ban, tăng bạch cầu toan  IDILI biểu tự miễn thường xuất chậm không sốt, không phát ban tăng bạch cầu toan Có thể xuất kháng thể đặc trưng bệnh gan tự miễn bao gồm viêm gan tự miễn (AIH) viêm gan mật ban đầu (PBC) chứng viêm xơ cứng đường mật ban đầu (PSC) IDILI liên quan di truyền thường khơng có đặc điểm đáp ứng miễn dịch thường không xảy vài tuần vài tháng điều trị, khơng nhanh chóng dẫn đến tổn thương gan dùng lại thuốc [22,41] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 1.1.2.2 Phân loại theo tiến trình bệnh Căn vào tiến trình bệnh, DILI phân loại thành tổn thương gan cấp tính tổn thương gan mạn tính [8,22,35] Trên lâm sàng, tổn thương gan cấp tính chiếm đa số tổng số bệnh nhân DILI Khi sử dụng liều liều điều trị, acetanminophen nguyên nhân thường gặp gây tổn thương gan cấp tính [33] Trong số ca DILI cấp tính, có 6-20% trường hợp phát triển thành DILI mạn tính [21,34] Sau tháng xảy tổn thương gan cấp tính, có khoảng 42% bệnh nhân có số xét nghiệm gan bất thường năm sau, khoảng 17% bệnh nhân có số xét nghiệm gan bất thường [19] Tổn thương gan mạn tính vòng tháng sau xảy DILI, số xét nghiệm ALT huyết thanh, AST, ALP Tbil cịn bất thường có chứng mơ học gan chụp X-quang cho thấy có tăng áp lực tĩnh mạch cửa [22,35] Một nghiên cứu Pais cộng sự, năm 2014, cho thấy tổn thương mật có khuynh hướng phát triển thành tổn thương gan mãn tính [68] 1.1.2.3 Phân loại dựa vào tế bào đích bị tổn thương Dựa vào loại tế bào đích bị tổn thương, DILI phân loại thành tổn thương tế bào gan, tổn thương ứ mật, tổn thương hỗn hợp, tổn thương mạch máu gan Tiêu chuẩn để đánh giá ba loại DILI sửa đổi đưa Hội đồng Tổ chức Y tế Quốc tế (CIOMS) [22,41,74] bao gồm:  Tổn thương tế bào gan: ALT ≥ 3ULN R ≥  Ứ mật: ALP ≥ 2ULN R ≤  Tổn thương hỗn hợp: ALP ≥ 3ULN, ALP ≥ 2ULN < R