TỔNG QUAN
Tổng quan hệ thống
Tổng quan hệ thống là một phương pháp khoa học được sử dụng để thẩm định, tổng hợp và trình bày các kết quả và ý nghĩa của nhiều nghiên cứu khác nhau [17] Tổng quan hệ thống giúp xác định, đối chiếu các bằng chứng thực nghiệm phù hợp với các tiêu chí lựa chọn, nhằm trả lời một câu hỏi nghiên cứu cụ thể [22] Các bước tiến hành tổng quan hệ thống được thực hiện một cách rõ ràng, chuẩn tắc nhằm giảm thiểu sự thiên vị, sai chệch do nhận định chủ quan của người làm nghiên cứu, do đó cung cấp kết quả tin cậy hơn so với tổng quan truyền thống [7; 31; 36] Theo tổ chức Cochrane, các đặc điểm chính của phương pháp tổng quan hệ thống bao gồm [22]:
- Mục tiêu rõ ràng với các tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu đưa vào xem xét được xây dựng từ đầu;
- Phương pháp tường minh và có tính tin cậy, lặp lại được;
- Chiến lược tìm kiếm hệ thống nhằm xác định tất cả các nghiên cứu hợp lệ;
- Đánh giá chất lượng của kết quả các nghiên cứu;
- Trình bày một cách hệ thống, tổng hợp kết quả và đặc điểm của các nghiên cứu
1.1.2 Các đặc điểm của phương pháp tổng quan hệ thống
Ngày nay, sự phát triển mạnh mẽ của Internet khiến việc công bố và tiếp cận các nghiên cứu, sản phẩm khoa học trở nên dễ dàng hơn rất nhiều
Tính riêng trong lĩnh vực khoa học sức khỏe, ước tính trên trên thế giới hiện nay đã có khoảng trên 20.000 tập san Y học được công nhận với 2 triệu bài báo được xuất bản mỗi năm, và con số này vẫn không ngừng gia tăng [21;
29] Bên cạnh đó, chất lượng của các nghiên cứu cũng là vấn đề đáng quan tâm khi không phải sản phẩm nào cũng giá trị và có thể ứng dụng được Tổng quan hệ thống sẽ giúp giải quyết những khó khăn này Một mặt phương pháp tổng quan hệ thống tổng hợp các bằng chứng của những nghiên cứu đã thực hiện nhằm tiết kiệm thời gian tìm và đọc Mặt khác, tổng quan hệ thống cung cấp một kết quả rõ ràng và nhất quán cho vấn đề mà chúng ta quan tâm, phát hiện và giải quyết các mâu thuẫn giữa kết quả các nghiên cứu Đồng thời, loại bỏ những nghiên cứu có giá trị khoa học thấp Từ đó, các thầy thuốc lâm sàng, các nhà nghiên cứu, các nhà quản lý và hoạch định chính sách có thể đưa các phương hướng thực hiện dựa trên những bằng chứng đầy đủ và xác thực nhất [10; 15; 32] Có thể tóm tắt những điểm khác nhau của tổng quan mô tả (narrative review) và tổng quan hệ thống (systematic review) theo bảng sau:
Bảng 1.1: So sánh tổng quan mô tả và tổng quan hệ thống
Tổng quan mô tả Tổng quan hệ thống
Thường rộng, không cụ thể Hẹp, rõ ràng, cụ thể
Thường không được đề cập, dễ xuất hiện sai số
Chiến lược tìm kiếm toàn diện, chuẩn tắc
Chủ quan, dựa trên quan điểm cá nhân, dễ mắc sai số
Có tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ ngay từ đầu
- Phương pháp không rõ ràng
- Kết quả nhiều khi không tương đồng – không đáng tin cậy
- Không có tổng kết định lượng
- Phương pháp tổng hợp rõ ràng
- Trích xuất và tổng hợp kết quả theo một chuẩn thống nhất
- Có đánh giá chất lượng nghiên cứu
- Có thể có tổng kết định lượng (phân tích gộp)
1.1.3 Các bước tiến hành tổng quan hệ thống
Tương tự như các nghiên cứu khác, tổng quan hệ thống cũng bao gồm thiết kế nghiên cứu, phương pháp và các bước thực hiện chuẩn tắc, chỉ khác ở chỗ đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu đã thực hiện [10]
Tùy từng vấn đề sẽ có các cách thiết kế, xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ và kỹ thuật phân tích khác nhau Tuy nhiên, quy trình các bước thực hiện tổng quan hệ thống thì gần như là tương tự Thông thường, một bài tổng quan hệ thống sẽ gồm 6 bước: (1) Hình thành câu hỏi nghiên cứu; (2) Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ nghiên cứu; (3) Phát triển chiến lược tìm kiếm và thực hành tìm kiếm; (4) Lựa chọn nghiên cứu hợp lệ; (5) Trích xuất dữ liệu; (6) Tổng hợp và trình bày kết quả
Bước 1 Xác định câu hỏi nghiên cứu
Như đã trình bày ở trên, các vấn đề nghiên cứu của tổng quan hệ thống rất rõ ràng và cụ thể Vì vậy, câu hỏi nghiên cứu trong tổng quan hệ thống thường hẹp hơn so với tổng quan truyền thống Tính chất của câu hỏi nghiên cứu sẽ định hình cấu trúc khung của bài tổng quan, nó quyết định trực tiếp đến các bước lựa chọn, trích xuất và tổng hợp sau này [22] Nếu câu hỏi nghiên cứu quá hẹp, số lượng các nghiên cứu được tổng hợp sẽ thấp dẫn đến sự thiếu chính xác khi đưa ra kết luận Ngược lại, nếu câu hỏi nghiên cứu quá rộng sẽ bao phủ quá nhiều nghiên cứu gây ra những khó khăn trong việc tổng hợp và liên kết số liệu giữa các nghiên cứu [32] Do đó, việc xác định tên câu hỏi nghiên cứu là bước đầu tiên và cũng là bước quan trọng nhất khi thực hiện tổng quan hệ thống
Bước 2 Xây dựng tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ
Tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ là ranh giới giữa các nghiên cứu được đưa vào tổng hợp Đây là điểm khác biệt lớn giữa tổng quan hệ thống và tổng quan mô tả Trong khi tổng quan mô tả lựa chọn các nghiên cứu dựa trên quan điểm chủ quan của người thực hiện, thì tổng quan hệ thống đòi hỏi phải có một khung tiêu chuẩn rõ ràng và phù hợp với vấn đề nghiên cứu được đặt ra trước đó Việc xây dựng khung tiêu chuẩn cần dựa trên câu hỏi nghiên cứu, bao gồm từng tiêu chuẩn cho đối tượng (Population), loại can thiệp (Interventions) và kết quả đầu ra (Outcomes) [22; 40]
Về tiêu chuẩn cho loại đối tượng, thông thường có hai bước xây dựng:
(1) các loại bệnh tật hoặc tình trạng sức khỏe cần được xác định rõ ràng dựa vào câu hỏi nghiên cứu, để loại trừ các kết quả không liên quan; (2) xem xét nhóm dân số nào là đối tượng quan tâm: tuổi (người già, trẻ em,…); giới tính (nam, nữ, đồng tính); tình trạng học vấn; hôn nhân,…[22] Ngoài ra còn cần quan tâm đến quan điểm nghiên cứu, ví dụ: nghiên cứu trên hộ gia đình hay hệ thống y tế, quan điểm người bệnh, chính phủ, hoạch định chính sách hay tổ chức thứ ba,…[22] Thứ hai là tiêu chuẩn về loại can thiệp hoặc so sánh các can thiệp Ngoài ra, nhiều tổng quan còn xem xét đến đầu ra của các nghiên cứu Trong một can thiệp, không phải kết quả nào cũng có ý nghĩa, vì vậy các nhà nghiên cứu cần xem xét nên đo lường đầu ra nào, phân tích một hay kết hợp nhiều kết quả đầu ra khác nhau [22] Khi đo lường nên chú ý các yếu tố quy mô và khung thời gian của kết quả (ngắn hạn, trung gian hay dài hạn)
Thông thường kết quả đầu ra không nhất thiết phải đưa vào khung tiêu chuẩn
Ngoài những tiêu chuẩn trên, các đặc điểm khác như ngôn ngữ, thời gian công bố kết quả nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu hay thiết kế nghiên cứu (RCT, cắt ngang, thuần tập, …) cũng cần được xem xét kỹ lưỡng tùy theo mục tiêu nghiên cứu
Bước 3 Xây dựng chiến lược tìm kiếm và tiến hành tìm kiếm
Chiến lược tìm kiếm phải được xây dựng một cách hệ thống và đảm bảo đủ rộng để bao quát được toàn bộ các nghiên cứu quan tâm [22] Các từ khóa tìm kiếm nên phát triển dựa trên câu hỏi nghiên cứu, ví dụ như: đặc điểm của nhóm đối tượng đích trong nghiên cứu (độ tuổi, giới tính, mắc bệnh/không mắc bệnh,…), địa điểm, quy mô tiến hành (thành thị, nông thôn, toàn quốc, đa quốc gia), loại can thiệp (dự phòng, điều trị,…), loại thiết kế nghiên cứu (cắt ngang, thuần tập, RCT, …)… Khi thực hiện tìm kiếm, nên kết hợp các các từ khóa thành từng nhóm từ khóa và sử dụng các toán tử tìm kiếm boolean như: “AND”; “OR” hoặc “NOT” [22] Bên cạnh đó, chúng ta cần cân nhắc độ rộng của các nhóm từ khóa Ví dụ, nếu nhóm từ khóa quá rộng và không cụ thể sẽ dẫn đến số lượng kết quả tìm kiếm quá lớn, trong đó có nhiều nghiên cứu không liên quan Điều này gây mất thời gian và công sức trong quá trình sàng lọc và lựa chọn Ngược lại, nếu phạm vi tìm kiếm quá hẹp sẽ gây ra các sai số nghiêm trọng trong tổng quan khi nhiều nghiên cứu bị bỏ qua Như vậy, đòi hỏi phải có các tìm kiếm thử nghiệm, cân nhắc kỹ lưỡng trước khi đưa ra chiến lược cuối cùng
Hiện nay, sự hỗ trợ từ công nghệ thông tin và internet đã giúp ích rất lớn trong việc truy cập và sử dụng các bằng chứng khoa học Y tế Rất nhiều các cơ sở dữ liệu trực tuyến được xây dựng với hàng nghìn các bài báo và ấn phẩm khoa học được đăng tải mỗi năm Một số các cơ sở dữ liệu lớn nhất và được cộng đồng sử dụng nhiều nhất là: MEDLINE, EMBASE của nhà xuất bản Elsevier; CENTRAL của tổ chức Cochrane; hay trang tìm kiếm học thuật Google Scholar của Google Các nghiên cứu từ các cơ sở dữ liệu này chủ yếu sử dụng ngôn ngữ tiếng Anh Đối với các nghiên cứu tiếng Việt, chúng ta có thể tìm kiếm thông qua Thư viện Y học TW (www.yte.gov.vn), thư viện điện tử của các trường đại học Y dược lớn như: Đại học Y Hà Nội, Đại học Y tế công cộng, Đại học Dược Hà Nội, ; website các viện nghiên cứu lớn như:
Viện chiến lược và chính sách y tế, Viện vệ sinh dịch tễ TW,…
Bước 4 Lựa chọn nghiên cứu
Sau khi thực hiện tìm kiếm, bước tiếp theo là danh sách các nghiên cứu tìm được theo từng cơ sở dữ liệu, loại bỏ các nghiên cứu trùng và bắt đầu sàng lọc Thông thường quy trình lựa chọn nghiên cứu gồm 2 giai đoạn: (1) giai đoạn một: sàng lọc tiêu đề và tóm tắt (title/abstract), (2) giai đoạn 2: sàng lọc fulltext Dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ đã được xây dựng trước đó, các nhà nghiên cứu đọc và tiến hành sàng lọc một cách độc lập Bất kỳ điểm gì bất đồng cần được thảo luận kỹ lưỡng để tránh sai số và đảm bảo tính hệ thống của tổng quan Các nghiên cứu được lựa chọn sẽ lưu trữ dưới dạng toàn văn (fulltext) và đưa vào các phần mềm quản lý như EndNote hay Review Manager
Bước 5 Trích xuất dữ liệu
Các nghiên cứu sẽ được trích xuất theo một quy trình được xây dựng từ ban đầu, thường là một bảng với các cấu phần được xây dựng dựa trên các thông tin, đặc tính và kết quả của từng nghiên cứu
Bước 6 Tổng hợp và trình bày kết quả
Mục đích của tổng quan hệ thống không chỉ là xác định và tìm kiếm nghiên cứu mà còn phải tổng hợp được các kết quả đó [22] Tuy nhiên, do các nghiên cứu có thể không có sự tương đồng về câu hỏi nghiên cứu, thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu nên thông thường tổng quan hệ thống chỉ dừng lại ở mức độ mô tả các đặc điểm và kết quả nghiên cứu
1.1.4 Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống Ưu điểm:
Tổng quan về phương pháp dược động học quần thể
1.2.1 Khái quát về dược động học quần thể
Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị của thuốc nghiên cứu [4; 9; 56] Mô hình hóa dược động học quần thể không phải là một khái niệm mới, nó lần đầu được xây dựng năm 1972 bởi Sheiner và các cộng sự [34] Ở phương pháp này nghiên cứu về dược động học quần thể trên bệnh nhân được kết hợp với phương pháp phân tích thống kê/toán học phù hợp
Một số đặc điểm về đối tượng và thiết kế nghiên cứu của dược động học quần thể [5; 9; 14]
- Đối tượng nghiên cứu: Tập trung vào nhóm đối tượng là bệnh nhân dùng thuốc (đối tượng đích), cho phép phân tích sự biến đổi dược động học xảy ra giữa các bệnh nhân, ví dụ biến đổi nồng độ thuốc xảy ra ở bệnh nhân suy thận khi dùng thuốc thải trừ qua thận [5; 9; 45]
- Thiết kế nghiên cứu: Số lượng mẫu lấy trên mỗi bệnh nhân thường ít hơn , do vậy có thể thiết kế nghiên cứu trên các nhóm quần thể như trẻ sơ sinh, bệnh nhân nặng, bệnh nhân AIDS, bệnh nhân ung thư - các đối tượng không thể lấy quá nhiều mẫu do các vấn đề lien quan đến đạo đức và y tế [5; 9] Thiết kế lấy mẫu linh hoạt , không quá chặt chẽ và nghiêm ngặt [9]
Bảng 1.2 dưới đây tóm tắt các ưu, nhược điểm nổi bật của dược động học truyền thống và dược động học quần thể [9]
Bảng 1.2: Ưu nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể
Dược động học truyền thống Dược động học quần thể Ưu điểm
Yêu cầu số lượng đối tượng ít (thường 8-16)
Thiết kế lấy mẫu thường cố định và giống nhau ở tất cả đối tượng nên ít xảy ra lỗi lấy mẫu
Các khái niệm thống kê tương tự nhau, chỉ yêu cầu tính toán đơn giản
Thường diễn ra trên các bệnh nhân đích(sử dụng thuốc)
Có thể giúp thiết kế nghiên cứu linh hoạt khi đang điều trị
Chỉ cần ít mẫu trên mỗi bệnh nhân
Hiệu quả chi phí hơn
Sàng lọc và định lượng được các yếu tố biến đổi dự đoán (covariate) để giải thích sự biến đổi
Phần mềm mô hình hóa có sẵn
Đối tượng thường không đại diện cho quần thể bệnh nhân
Ít tiến hành trên trẻ em
Số lượng mẫu lớn (thường
Thường không thể sàng lọc và định lượng ảnh hưởng của các yếu tố biến đổi dự đoán (covariate), như cân nặng, tới đáp ứng dược động học
Số lượng bệnh nhân lớn (thường
Phân tích thống kê phức tạp
Yêu cầu thu thập, biên soạn và kiểm tra lượng dữ liệu lớn
Xây dựng mô hình tốn nhiều công sức, thời gian và cần chuyên sâu
Dự đoán mô hình thường phức tạp và tốn thời gian
Khó khăn trong xử lý dữ liệu thất lạc (ví dụ các yếu tố dự đoạn trên tất cả bệnh nhân)
1.2.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NONMEM)
Phương pháp NONMEM (non-linear mixed effects model) là phương pháp phổ biến nhất được áp dụng trong các nghiên cứu dược động học quần thể
Thuật ngữ phi tuyến tính (non-linear) trong phương pháp chỉ đến mối quan hệ không tuyến tính giữa biến phụ thuộc và biến độc lập
Thuật ngữ ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effects) chỉ các thông số cấu thành nên mô hình: thông số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameter) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects parameter) [41; 45]
Fixed effects parameter (tạm dịch là thông số ảnh hưởng cố định) là trị số thông số dược động học quần thể, kí hiệu là theta () Theta () có giá trị như nhau với tất cả các cá thể
Random effects parameter (hay random variability, random error tạm dịch là thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên) bao gồm thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số () và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát ()
Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số giúp mô tả hai mức độ khác biệt: khác biệt thông số dược động học giữa các cá thể (interindividual variability hoặc between-subject variability) và khác biệt thông số theo thời gian trong mỗi các thể (interoccasion variability hoặc between occasion variability)
Thông số ảnh hưởng ở cấp độ quan sát, hay còn gọi là sai số dự đoán (residual intrainvidual) Thông số này mô tả sự khác biệt giữa mô hình dự đoán và nồng độ quan sát thực [49].
Tổng quan về dược động học isoniazid
Theo hướng dẫn của FDA về dược động học quần thể (1999); trước khi tiến hành nghiên cứu dược động học quần thể cần đảm bảo đã biết rõ các đặc điểm dược đồng học cơ bản của thuốc trên người cũng như mô hình dược động học cơ bản của thuốc [5] Đó là vì các dữ liệu từ chương trình lấy mẫu không đầy đủ trong dược động học quần thể có thể sẽ cung cấp không đủ thông tin để phân biệt giữa các mô hình dược động học Dược động học quần thể là một công cụ hữu ích trong việc đánh giá mức độ ảnh hưởng của các yếu tố có thể dẫn tới sự dao động của thuốc giữa các cá thể Vì vậy biết trước một số yếu tố sinh lý, bệnh lý và điều trị có thể ảnh hưởng tới dược động học của thuốc sẽ giúp thiết kế thu thập dữ liệu phù hợp trong nghiên cứu dược động học quần thể
Trong phần tổng quan này, các đặc điểm dược động học cơ bản của isoniazid trên đối tượng khỏe mạnh và một số tình trạng bệnh lý sẽ được tóm tắt, đồng thời cũng tóm tắt một số yếu tố sinh lý, bệnh lý và can thiệp điều trị có thể ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh này
1.3.1 Dược động học của isoniazid
1.3.1.1 Quá trình dược động học của isoniazid
Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm Sau khi uống thuốc 1 – 2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong mỏu là 3 – 5 àg/ml, duy trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn và các antacid làm giảm hấp thu của thuốc [1; 3]
Thuốc phân bố vào tất cả các mô của dịch cơ thể, đạt nồng độ cao ở hoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi Nồng độ thuốc trong dịch não tủy tương đương trong huyết tương
Chuyển hóa và thải trừ
Thuốc chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, tốc độ phản ứng acetyl hóa tùy thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếu thuộc loại chuyển hóa nhanh) [1; 3]
Isoniazid được chuyển hóa bởi enzyme NAT2 đa hình gen, con đường chuyển hóa chính như hình 1.1
INH được chuyển hóa thành acetyl isoniazid bởi NAT2, sau đó được thủy phân để tạo thành acetylhydrazine Acetylhydrazine có thể được chuyển đổi thành diacetylhydrazine bởi một quá trình acetyl hóa hay bị oxy hóa bởi cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic
Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ tổn thương gan do phần lớn các acetylhydrazine bị oxy hóa [23]
NAT2 chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của INH Các kiểu hình NAT2 acetyl hóa được phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặc chậm (RA, IA, hoặc SA) [51] Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn hơn của INH so với kiểu hình SA Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương ở những bệnh nhân có kiểu hình RA là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị
Mặt khác, những bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây ra phản ứng bất lợi Đa hình gen cho thấy có sự khác biệt ở các chủng tộc: gần 50% ở người da trắng là SA, trong khi tần số của SA của người Nhật là chỉ có 10% [6; 11]
Hình 1.1: Mô hình chuyển hóa INH bởi NAT2
Thời gian bán thải của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thận bình thường là từ 1 - 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh hoặc chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suy thận nặng Ở người lớn có chức năng thận bình thường, trên 75% thuốc thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm và qua phân Thuốc có thể được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng
Thời gian bán thải (t1/2) của INH ở người có kiểu hình acetyl hóa nhanh là 35 phút – 110 phút; ở người có kiểu hình acetyl hóa chậm là 110 phút – 400 phút [55] Độ thanh thải của INH vào khoảng 41 ml/phút và không bị ảnh hưởng bởi thời gian định lượng (3 giờ hoặc 6 giờ sau khi uống thuốc) [55]
1.3.1.2 Mô hình và các thông số dược động học
Mô hình dược động học hai ngăn là mô hình được sử dụng ở phần lớn các nghiên cứu để khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian và tính các thông số dược động học của isoniazid [12; 47; 57]
Trong mô hình hai ngăn, các thông số dược động học đặc trưng để mô tả diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian bao gồm: thể tích ngăn trung tâm (Vc), thể tích ngăn ngoại vi (Vp), độ thanh thải (CL), độ thanh thải giữa ngăn ngoại vi và ngăn trung tâm (Q), hằng số phân bố thuốc từ ngăn trung tâm sang ngăn ngoại vi (kcp), hằng số tốc độ tái phân bố từ ngăn ngoại vi sang ngăn trung tâm (kpc), thời gian bán thải pha phân bố (t1/2), thời gian bán thải pha thải trừ (t1/2)
1.3.2 Dược động học isoniazid trên các đối tượng đặc biệt
Trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan
Trong các thuốc chống lao hàng thứ nhất (isoniazid, rifampicin, ethambutol, streptomycin và pyrazinamid), pyrazinamide được coi là độc nhất với gan và nên tránh đối với những người bị bệnh gan Isoniazid và rifampicin cũng có độc tính với gan nhưng nếu kết hợp độc tính sẽ mạnh hơn là dùng đơn lẻ Hầu hết các trường hợp tổn thương gan đều xuất hiện trong vòng 2-3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [18; 50; 52] Điều trị lao ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan gây ra các vấn đề lâm sàng khác nhau: tăng nguy cơ mắc viêm gan do thuốc, ngoài ra ảnh hưởng của thuốc đến gan có khả năng nghiêm trọng hơn khi nguồn dự trữ của gan cạn kiệt Tuy nhiên người ta chỉ ra rằng các thuốc chống lao gây độc cho gan có thể được sử dụng một cách an toàn ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nếu số lượng thuốc được điều chỉnh một cách phù hợp [37].Do đó nguyên tắc chính là giảm số lượng thuốc và tăng thời gian điều trị [50]
Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Bệnh nhân suy thận có thể dùng liều bình thường không cần hiệu chỉnh
Trên bệnh nhân nhi Ở trẻ sinh non thiếu tháng hoặc thiếu cân, thời gian bán thải tăng và thải trừ giảm, đặc biệt ở đối tượng có kiểu hình acetyl hóa chậm vì vậy cần thận trọng khi dùng liều 10mg/kg ở nhóm đối tượng này Nhưng nhìn chung, trẻ em thải trừ INH nhanh hơn so với người lớn [13; 44] Tuổi ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc, cần có liều cao hơn ở trẻ nhỏ để đạt mức liều được cho là có hiệu quả diệt khuẩn Liều WHO khuyến cáo mới nhất là 10 (7-15)mg/kg trước đây là 5 (4-6) mg/kg [13].
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Nguồn dữ liệu: Chúng tôi tiến hành tìm kiếm trong cơ sở liệu PubMed (bao gồm toàn bộ dữ liệu đến ngày 28/4/2017) để thu thập các nghiên cứu phù hợp
- Nghiên cứu dược động học áp dụng phương pháp dược động học quần thể
- Nghiên cứu invitro, invivo, exvivo
- Nghiên cứu tổng quan hệ thống, phân tích gộp, báo cáo ca và thư gửi tòa soạn
- Đối tượng nhiễm lao ngoài phổi.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Chiến lược tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu
Sử dụng từ khóa “population”, “pharmacokinetics”, “isoniazid”, thông qua đề mục y khoa MeSH, chúng tôi thu được các từ đồng nghĩa trình bày trong bảng 2.1
Bảng 2.1: Các từ khóa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống
“Pharmacokinetics”, “Pharmacokinetic”, “Kinetics, Drug”, “Drug Kinetics”, “PK”, “PKs”, “Kinetic”,
Các từ đồng nghĩa này được nối với nhau bằng toán tử OR và các cụm từ đồng nghĩa của ba từ khóa được nối với nhau bằng toán tử AND Cú pháp cuối cùng được đưa lên ô tìm kiếm PubMed
Sàng lọc nghiên cứu được tiến hành như sau:
- Thu thập tiêu đề và bản tóm tắt (abtract) cho tất cả các nghiên cứu
- Sàng lọc các nghiên cứu dựa trên tiêu đề và bản tóm tắt
- Thu thập toàn văn (fulltext) của các nghiên cứu tiềm năng
- Sàng lọc toàn văn dựa theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ
Việc sàng lọc nghiên cứu được tiến hành song song và độc lập bởi hai người Bất kỳ sự bất đồng nào đều được thảo luận lại hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn
Bổ sung thêm từ khóa và bài báo:
Các từ khóa trên sau đó sẽ được bổ sung sau khi đọc bản toàn văn Các bước tìm kiếm được lặp lại nhằm tối đa hóa các bài báo thuộc chủ đề nghiên cứu
2.2.2 Các thông tin cần thu thập
Các thông tin cần thu thập bao gồm:
- Đặc điểm đối tượng: đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm dùng thuốc
Phương pháp lấy mẫu và định lượng: loại mẫu lấy, các thời điểm lấy mẫu, phương pháp định lượng
Phương pháp phân tích số liệu: mô hình dược động học cơ bản,mô hình mô tả sự khác biệt giữa các cá thể, mô hình sai số dự đoán của mô hình khớp, các yếu tố biến đổi dự đoán được phân tích, phương pháp phân tích yếu tố biến đổi dự đoán, các căn cứ lựa chọn mô hình, phương pháp thẩm định mô hình, phần mềm sử dụng
- Kết quả nghiên cứu: mô hình dược động học cơ bản, mô hình mô tả sự khác biệt giữa các cá thể, mô hình sai số dự đoán của mô hình, các yêu tố biến đổi dự đoán có ý nghĩa, các thông số dược động học của mô hình cuối cùng và phương trình mô tả mối liên quan yếu tố dự đoán – các thông số dược động học
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Kết quả nghiên cứu
3.1.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu
Sử dụng từ khóa tìm kiếm trên Pubmed thu được 90 bài báo Sau khi rà soát tổng số 90 bài, thu được 20 bài đưa vào tổng quan hệ thống (Hình 3.1)
Hình 3.1 Quy trình lựa chọn và loại trừ nghiên cứu
3.1.2 Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu
Dưới đây tóm tắt đặc điểm về đối tượng bệnh nhân và đặc điểm thuốc sử dụng trong 19 nghiên cứu
3.1.2.1 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu
Bảng 3.1 dưới đây tóm tắt các thông tin về đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu Các nghiên cứu được sắp xếp theo trình tự tên tác giả
90 bài báo Đưa cú pháp lên ô tìm kiếm Pubmed
LOẠI 62 BÀI BÁO, LÝ DO:
Liên quan đến đối tượng nghiên cứu:
Đối tượng invitro, invivo, exvivo (N=5)
Liên quan đến thiết kế nghiên cứu:
Không đề cập đến dược động học quần thể (N)
Chỉ nghiên cứu về gen NAT2 (N=7) Tiêu chuẩn lựa chọn
Bảng 3.1: Đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong các nghiên cứu
Tác giả, năm Đối tượng N Giới (Nam/Nữ) Tuổi Kiểu hình acetyl hóa
(chậm/ trung gian/nhanh) TLTK
Denti, 2015 Bệnh nhân lao phổi nhiễm HIV hoặc không nhiễm HIV 100 58/42 35 (29-40) b 48/48/2 [12]
Gumbo, 2010 Bệnh nhân lao phổi 10000 [19]
Gupta, 2013 Bệnh nhân lao phổi 215
Tình nguyện viên nam khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư bàng quang
Kiser, 2012 Trẻ sơ sinh nhiềm hoặc không nhiễm HIV 151 80/71 3-24 tháng 48/67/36 [26]
Kwara, 2016 Trẻ em nhiễm lao/đồng nhiễm
Lalande, 2015 Bệnh nhân lao phổi hoặc không/HIV hoặc không 89 43/40 37,7±8,5 a 39/0/38 [28]
Magis, 2014 Bệnh nhân lao phổi/ HIV hoặc không 41 32/9 42±27 a [30]
Trẻ em lao phổi có hoặc không suy dinh dưỡng 127 66/61 23/0/99 [35]
Parkin, 1997 Bệnh nhân lao phổi 60 43/17 21/27/12 [38]
Peloquin, 1997 Tình nguyện viên khỏe mạnh 24 24/0 27,5± 7,1 a 16/0/8 [39]
Ray, 2003 Bệnh nhân lao phổi 90 34/56 45 (10-84) b [42]
Bệnh nhân lao phổi hoàn thành ít nhất 15 ngày điều trị theo chương trình Lao phổi quốc gia
Trẻ em điều trị bằng thuốc chống lao không kết hợp thuốc khác trong 24h 34
Kiểu hình acetic hóa chậm:
Seifart, 2001 Người trưởng thành, dương tính lao 60 43/17 34,45±10,29 a 21/28/11 [46]
Wilkins, 2011 Bệnh nhân lao phổi 235 102/133 36(20-60) b [57] Whilshire, 2014 Bệnh nhân lao/HIV 113 59/54
Zvada, 2014 Trẻ em bị lao phổi 76 40/36 2,17(0,417-10,7) b
28/28/16 [59] a Biểu diễn dạng trung gian±SD; b Biểu diễn dạng trung vị [giá trị nhỏ nhất – lớn nhất] Đối tượng của các nghiên cứu là quần thể bệnh nhân đích sử dụng INH trên lâm sàng, ngoại trừ một số nghiên cứu tiến hành trên người khỏe mạnh [24; 39; 47] Các trường hợp bệnh nhân được chỉ định INH bao gồm: bệnh nhân lao phổi, bệnh nhân lao phổi đồng nhiễm HIV, bệnh nhân HIV được chỉ định để phòng ngừa lao, trẻ em mắc lao phổi bị suy dưỡng
3.1.2.2 Đặc điểm thuốc sử dụng trong các nghiên cứu
Về cách dùng thuốc, các nghiên cứu hầu hết áp dụng chế độ liều một giai đoạn, uống hằng ngày [12; 19; 20; 24; 27; 35; 38; 39; 44; 46; 47; 57], 3 lần/tuần [42] hoặc 5 lần/tuần [57] Ngoài ra chỉ có 2 nghiên cứu áp dụng chế độ hai giai đoạn: uống hằng ngày cả hai giai đoạn [43] và một giai đoạn uống hằng ngày, 1 giai đoạn uống 3 lần/tuần [59]
Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 3.2 dưới đây
Bảng 3.2: Cách dùng thuốc trong các nghiên cứu
Các chế độ liều N Tài liệu tham khảo
Chế độ một giai đoạn
Chế độ hai giai đoạn
Hằng ngày và 3 lần/tuần 1 [59]
Kí hiệu: N là số nghiên cứu
Về liều dùng, phần lớn các nghiên cứu áp dụng nhiều mức liều Liều thồng thường là 5-10mg/kg/ngày, theo đường uống Có một số nghiên cứu sử dụng liều 12mg/kg [27; 42], 15mg/kg [19; 28]
Tóm tắt về chế độ liều của INH dùng trong các nghiên cứu được mô tả
Bảng 3.3: Các chế độ liều áp dụng trong các nghiên cứu
Tác giả, năm Công thức liều Chế độ liều INH TLTK
Denti, 2015 HRZE Uống 225-300mg/ngày [12]
Gupta, 2013 HRZE Uống 5mg/kg, max 300mg/ngày [20]
Viên uống kết hợp: HRZE, HRZ, HR, R
Dưới 20kg: uống 90-210mg/ngày; trên 20kg: uống 270mg/ngày [27]
2014 HRZE Uống 5 và 10mg/kg ở 2 nhóm [35]
Parkin, 1997 Nhóm 1: uống 5,10mg/kg cho ngày 1, ngày
Peloquin, 1997 HRZ Uống 250mg/ngày [39]
Ray, 2003 Uống 150,200,300,350,400,450,500,600,750 liều hằng ngày hoặc 3 lần/tuần [42]
Requena, 2014 Giai đoạn tấn công: uống 5mg/kg hằng ngày; giai đoạn duy trì: 15mg/kg x 3 lần/tuần
Rey, 2001 Uống 10mg/kg/ngày [44]
Seifart, 2001 Uống 5mg/kg/ngày [46]
Seng, 2015 RH Uống 300mg/ngày [47]
Wilkins, 2011 Liều đơn hoặc kết hợp
Uống 100,240,255,300,400mg/ngày x 5 ngày/tuần hoặc 200,300,450mg/ngày x 7 ngày/tuần
Zvada, 2014 HRZ Đợt 1: 5mg/kg/ngày; đợt 2: 10mg/kg/ngày [59]
3.1.2.3 Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng
Bảng 3.4 dưới đây tóm tắt về các đặc điểm thiết kế lấy mẫu
Bảng 3.4: Đặc điểm về thiết kế và lấy mẫu trong các nghiên cứu
Phương pháp lấy mẫu TLTK
Máu Tất cả các nghiên cứu trừ [24]
Dịch lót biểu mô (ELF) [19; 28]
Tế bao phế nang (AV) [28]
Sau ít nhất 1 tuần điều trị [5; 19; 24; 37; 48; 49]
Về mẫu dịch sử dụng trong các nghiên cứu:
Hầu hết các nghiên cứu đều sử dụng nồng độ INH huyết tương để xây dựng mô hình dược động học ngoại trừ nghiên cứu của Ishizu [24] để xây dựng mô hình dược động học Một số nghiên cứu sử dụng thêm các loại dịch cơ thể khác như: nước tiểu [24], dịch lót biểu mô [19; 28], tế bào phế nang
Về thời điểm lấy mẫu;
Các mẫu được lấy trước khi uống thuốc [27; 28; 30; 35; 38; 44; 57], sau từng liều [16; 19-22; 24; 28; 29; 32; 33; 35; 47] và sau ít nhất 1 tuần điều trị (1,2,4,,24,84 tuần) [12; 26; 27; 35; 47; 58; 59]
Xử lý mẫu và định lượng:
Các mẫu máu đều được lấy vào ống tráng heparin, mục đích để ly tâm tách huyết tương sau đó định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương Mẫu máu sau khi xử lý sẽ được bảo quản ở nhiệt độ âm sâu (-70 đến -90 0 C) cho tới khi định lượng Đối với mẫu lấy là nước tiểu [24]: nước tiều lấy 4h sau khi uống thuốc và được bảo quản ở -20 0 C đến khi định lượng
Phương pháp định lượng chủ yếu là HPLC (sắc kí lỏng hiệu năng cao) với detector UV [24; 26; 28; 39; 42; 44; 46; 57-59] Một số nghiên cứu sử dụng phương pháp LC – MS/MS (sắc kí lỏng hiệu năng cao - khối phổ) [12;
3.1.2.4 Phương pháp và phần mềm phân tích số liệu
Các phần mềm sử dụng trong phân tích dược động học quần thể bao gồm: NONMEM [12; 26; 39; 47; 57; 59], NPEM [39], ADAPT [19; 39], MONOLIX [28], Pmetrics [28], PRIOR[19], WinNonlin [30], USC*PACK
Các phần mềm áp dụng phương pháp tham số ước tính các thông số dược động học thông qua phương pháp FO (first-order estimation) [12], FOCE (first-order conditional estimation) [57], FOCE INTER (first-order conditional estimation method with interaction) [47]
Một số công cụ hỗ trợ cho cả phân tích và thẩm định mô hình được sử dụng: Xpose [39; 47; 57], Pheonix [27], Pirana [12], Perl-Speaks-NONMEM [39; 47], SAS [27]
Các nghiên cứu còn lại không chỉ rõ phần mềm cũng như phương pháp ước tính
Phương pháp phân tích dược động học quần thể:
Bảng 3.5 dưới đây tóm tắt phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản
Bảng 3.5: Phương pháp xây dựng mô hình dược động học cơ bản
Các mô hình dược động học cơ bản được khớp
Các mô hình mô tả sai số dự đoán của mô hình
Mô hình phổi hợp cộng – tỉ lệ [12; 28; 59] 3
Các mô hình khác biệt giữa các cá thể (interindividual variability) hay mô tả đặc tính phân bố của thông số
Mô hình cộng (phân bố chuẩn) [57] 1
Mô hình hàm mũ (phân bố log chuẩn) [12; 28; 47; 59] 4
Mô hình phối hợp cộng – hàm mũ [19] 1
Mô tả khác biệt theo thời gian (Between – occasion variability)
Kí hiệu: N là số nghiên cứu
Về mô hình dược động học cơ bản được khớp, ngoài các nghiên cứu không chỉ rõ mô hình dược động học [19; 20; 24; 26; 35; 38; 42; 44; 46; 58], thì cả 3 mô hình 1,2,3 ngăn và không xây dựng ngăn mô hình đều được sử dụng
Các biểu thức/mô hình phổ biến để mô tả khác biệt giữa các cá thể gồm: mô hình hàm mũ (4 nghiên cứu), mô hình cộng (1 nghiên cứu) và mô hình phối hợp cộng – hàm mũ (1 nghiên cứu) Các nghiên cứu còn lại không chỉ rõ mô hình áp dụng
Các biểu thức mô tả sai số dự đoán của mô hình gồm: mô hình phối hợp cộng (2 nghiên cứu), mô hình phối hợp cộng – tỉ lệ (3 nghiên cứu).Các nghiên cứu còn lại không chỉ rõ mô hình áp dụng
Các biểu thức mô tả khác biệt theo thời gian gồm: mô hình mũ (3 nghiên cứu); mô hình cộng (1 nghiên cứu) Các nghiên cứu còn lại không chỉ rõ mô hình áp dụng
Các yếu tố biến đổi dự đoán (covariate) phổ biến thường được phân tích là tuổi, giới, cân nặng, kiểu hình acetyl hóa (nhanh - trung gian - chậm), tình trạng HIV
Bảng 3.6 dưới đây chỉ ra yếu tố biến đổi dự đoán (covariate) được phân tích trong 19 nghiên cứu
Bảng 3.6: Các yếu tố biến đổi dự đoán được phân tích trong 19 nghiên cứu
Yếu tố nhân khẩu học
Tuổi Giới Cân nặng Chiều cao WAZ HAZ BMI BSA Kiểu hình acetyl hóa
Tiền sử hút thuốc lá Chu vi đầu
Tình trạng có/không HIV Tình trạng đái tháo đường
Sự xuất hiện lỗ hổng phổi Loại lao (phổi hoặc nhiều vị trí) Tình trạng tiêu chảy
Chế độ thuốc hoặc dinh dưỡng
Bổ sung dinh dưỡng hoặc không Thức ăn
Tiêm vắc xin BCG hoặc không
Yếu tố cận lâm sàng
Tế bào bạch cầu Nồng độ đường máu Bilirubin
ALT,AST ALP CLcr Creatinin huyết tương CD4
Kí hiệu: WAZ:chỉ số cân nặng theo tuổi; HAZ: chỉ số chiều cao theo tuổi; BMI: chỉ số khối lượng cơ thể; ALT: ; AST: ;ALP: ;BSA: diện tích bề mặt cơ thể;CLcr: độ thanh thải creatinin
3.1.3 Kết quả nghiên cứu 3.1.3.1 Mô hình dược động học cơ bản
Mô hình hai ngăn được sử dụng nhiều nhất trong các nghiên cứu, đây cũng là mô hình khớp dữ liệu tốt nhất Trên cơ sở dữ liệu chiết xuất được, có
3 nghiên cứu có bậc hấp thu là 1 và 5 nghiên cứu có bậc thải trừ là 1 Mô hình hàm mũ mô tả sự khác biệt giữa các cá thể trên 2 nghiên cứu, mô hình cộng trên 1 nghiên cứu và mô hình kết hợp cộng – mũ trên 1 nghiên cứu Mô hình cộng mô tả sai số dự đoán ở 2 nghiên cứu và mô hình kết hợp cộng – tỉ lệ trên
1 nghiên cứu Có 2 nghiên cứu sử dụng mô hình hàm và 1 nghiên cứu sử dụng mô hình cộng mũ mô tả khác biệt theo thời gian
Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản được trình bày ở bảng 3.7 dưới đây
Bảng 3.7: Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản
Mô hình mô tả sự khác biệt giữa các cá thể hay đặc tính phân bố của thông số
Mô hình mô tả sai số dự đoán
Kết hợp cộng-tỉ lệ [28] 1
Mô tả khác biệt theo thời gian
Các thông số và phương trình cuối cùng trong các nghiên cứu được tóm tắt ở bảng 3.8 dưới đây
Bảng 3.8: Tóm tắt các thông số và phương trình cuối cùng trong các nghiên cứu
Tác giả, năm Các thông số Phương trình cuối cùng TLTK
CL (chuyển hóa nhanh+trung gian)&,1(23,6-29,5) b ; CL(chuyển hóa chậm) = 15,5 (14,4-16,7) b ; Vc= 48,2(18,7-
CL fast /F= 21,6±38,8 a ; CL slow /F=9,70±3,05 a ; Vc/F=
CL std = 8,15±9,00 a ; V c.std = 16,2±10,2 a ; MTT=1,04±6,10 a ; NN=8,04±11,9 a ; TM 50 = 58,2±9,00 a ; Hill=0,122±24,6 a
CL 1 = CL std (WT i /12.5) 0,75 ; V i = V std (WT i /12.5) 1;
MF = 1/[1 + (PMA/TM 50 ) -Hill ]; PAR = p [1 + cov (COV-COV med )]
Lalande, 2015 k a = 2,57; k i = 1,372 ±1,364 a ; k s = 0,800±0,693 a ; k 12 = 9,584±6,468 a ; k 21 =9,899±6,869 a ; k 23 =9,266±7,772 a ; k 32 ,276 ±7,820 a ; V plasma Q,3 ±44,5 a ; V ELF I,9±46,0 a ; V AC S,7±42,0 a dXa/dt = - ka.Xa; dX1/dt = ka.Xa – ke.X1 – k12.X1 + k21.X2; dX2/dt = k12.X1 – k21.X2 – k23.X2 + k32.X3; dX3/dt = k23.X2 – k32.X3; ke
= ki + AS.ks; Y1 = X1/Vplasma; Y2 = X2/VELF;
Cmax= 4,8(3,7-6,4) b ; Tmax= 1,1(1,0-1,2) b ; C last =0,5(0,3- 1,1) b ; T last = 8,0(7,9-8,1) b ; AUC 0-8 ,7 (10,2-23,4) b ; AUC 0-12 = 18,8(10,8-26,3) b ; AUC 0-∞ = 19,0(11,0-27,9) b ; Vz/F",6(18,9-31,3) b ; NVz/F= 1,6(1,3-2,1) b ; CL/F=
Các chỉ số lần lượt ở pha tấn công và pha duy trì:
2h(86,4%),(90,4%); AUC 0-6 = 9.71 (5.87 -13.31) b ; 37.8 (19.2 –2.26) b ; thời gian bán thải ở nhóm chuyển hóa nhanh+trung gian và chậm: t 1/2 =1.48h(53%); 5,25h(47%)
Các chỉ số lần lượt trên bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh và chậm: k a = 4,2 ±5,64 a ; 6,6 ±7,49 a ; SCL= 49,96 ±12,48 a ; 14,96 ± 3,29 a ; V= 1,10±0,31 a ; 0,89 ±1,1 a ; Tỉ lệ ELF/huyết tương: 2,0; 2,0
Kiser, 1995 Các chỉ số lần lượt trên bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm, trung gian và nhanh: CL/F= 3,9±3,6 a ; 4,7±2,8 a ; 6,1±3,1; V/F,6±8,8; 9,8±4,0 a ; 9,6±4,2 a ; AUC 0-24 t,7±49 a ; 36±15,5 a ; 34±16,3 a ; Cmax= 10,2±5,3 a ; 8,7±3,1 a ; 9,7±3,7 a ; Tmax= 1,67±0,11 a ; 1,54±0,08 a ; 1,54±0,1 a ; T 1/2 =3,14±0,99 a ; 1,5±0,26 a ; 1,2±0,2 a
Các chỉ số lần lượt trên bệnh nhân nhận liều chuẩn và liều đã điều chỉnh: D= 5,6±0,5 a ; 11,4±0,8 a ; C 2h = 0,4(0,2-0,8) b ; 2.0(1,2-3,7) b ; Cmax=0,7(0,3-1,2) b ; 3.4 (1.8, 5.0) b ; Tmax
Parkin, 1997 Các chỉ số lần lượt trên bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm, trung gian và nhanh: Liều 5mg/kg:k e = 0.2198±
0.0458 a ; 0.4686± 0.0699 a ; 0.7309± 0.1084 a ; AUC 2-6 = 14.18± 1.78 a ; 6.11± 1.46 a ; 2.31± 0.87 a Liều 10mg/kg: k e = 0.1945± 0.0299; 0.4205± 0.0748 a ; 0.6704± 0.0563 a ; AUC 2-6 = 31.12± 4.18 a ; 16.52± 3.64 a ; 7.73± 3.05 a
Rey, 2001 Tmax=1.26±0,61 a ; Cmax=7,44±2,01 a ; CL=0.528±0,234 a [44] a Biểu diễn dạng trung gian±SD; b Biểu diễn dạng trung vị [giá trị nhỏ nhất – lớn nhất]
Bàn luận
3.2.1 Bàn luận về đối tượng và phương pháp nghiên cứu 3.2.1.1 Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu
Về đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu của các nghiên cứu dược động học quần thể của INH tập trung vào quần thể bệnh nhân đích được thực sự dùng thuốc trên lâm sàng Đây hầu hết là các trường hợp lao phổi dương tính, đồng nhiễm HIV hoặc không, được tiến hành trên các đối tượng trẻ em và ngưởi trưởng thành Ưu điểm của việc tiến hành nghiên cứu dược động học trên các bệnh nhân đích là có thể chỉ ra chính xác các thông số dược động học của thuốc trên bệnh nhân thay đổi ra sao, yếu tố nào có thể liên quan đến sự thay đổi này và sự thay đổi này ảnh hưởng tới mức độ tối ưu của chế độ liều như thế nào Đây cũng chính là ưu điểm của dược động học quần thể so với dược động học truyền thống
Đặc điểm thuốc sử dụng trong nghiên cứu
Với các nghiên cứu dược động học tiến hành trên cả quần thể bệnh nhân được chỉ định INH, thông thường có nhiều mức liều được áp dụng Theo
"Cẩm nang hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị lao”, thuốc chống lao thường được dùng ở dạng phối hợp, liều được khuyến cáo như sau: liều điều trị lao ở người lớn là 4-6mg/kg uống hằng ngày (tối đa 300mg/lần) hoặc 8-12mg/kg uống 3 lần/tuần (tối đa 900mg/lần), ở trẻ em dưới 30kg là 7-15mg/kg uống hằng ngày, trên 30 kg là 4-6mg/kg uống hằng ngày; liều dự phòng ở người lớn là 5mg/kg uống hằng ngày (tối đa 300mg/lần), ở trẻ em là 10mg/kg uống hằng ngày(tối đa 300mg/lần) [2] Trong 19 nghiên cứu, có 12 nghiên cứu áp dụng chế độ liều theo khuyến cáo trên, 4 nghiên cứu sử dụng liều trên 300mg/ngày (hằng ngày) và 3 nghiên cứu không đề cập đến chế độ liều
3.2.1.2 Bàn luận về phương pháp nghiên cứu
Bên cạnh mẫu máu được lấy trong hầu hết các nghiên cứu, một số nghiên cứu còn sử dụng thêm nước tiểu (ở bệnh nhân ung thư bàng quang)
[24], dịch lót biểu mô và phế nang Đối với bệnh nhân ung thư bàng quang, Ishizu và cộng sự sử dụng mẫu nước tiểu mà không dùng mẫu máu như các nghiên cứu khác Mẫu nước tiểu là mẫu phù hợp với mục đích nghiên cứu: xác định tỉ lệ nồng độ AcINH/INH trong nước tiểu nhằm đánh giá hoạt động của NAT2 do INH thải trừ chủ yếu qua nước tiểu ở dạng chuyển hóa AcINH
Do hiệu quả của thuốc chống lao được phản ánh một phần qua nồng độ của nó trong dịch lót biểu mô và tế bào phế nang, có hai nghiên cứu của Gumbo và Lalande [19; 28] sử dụng loại mẫu này để phân tích các chỉ số dược động học
Về chương trình lấy mẫu:
- Về thời điểm lấy mẫu:
Các mẫu được lấy trước và sau từng liều: 7 nghiên cứu; sau khi điều trị ít nhất 1 tuần: 6 nghiên cứu, chỉ lấy mẫu sau từng liều: 6 nghiên cứu và có 1 nghiên cứu chỉ lấy mẫu ở tuần 0 và tuần 12, 84 [26] Mẫu lấy trước và sau từng liều nhằm mục đích xác định khoảng thời gian dùng thuốc hợp lý để nồng độ thuốc trong máu duy trì hiệu lực
Trong 19 nghiên cứu của tổng quan hệ thống, có 1 nghiên cứu chỉ lấy 1 mẫu [24], chỉ để đánh giá hoạt động của gen NAT2 Ngoài ra, các nghiên cứu [19; 20; 42] không nói rõ số mẫu được lấy Cả 4 nghiên cứu đều không xác định được đầy đủ các thông số của mô hình dược động học Các nghiên cứu còn lại áp dụng lấy mẫu đầy đủ với số mẫu nhiều hơn để phản ánh các pha của quá trình dược động học Thiết kế chương trình lấy mẫu đầy đủ sẽ giúp ước tính các thông số dược động học và giải thích được sự dao động về dược động học trong quần thể nghiên cứu khi sử dụng phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính [5]
Về các yếu tố biến đổi dự đoán:
Các yếu tố phổ biến thường được phân tích là tuổi, giới, cân nặng, kiểu hình acetyl hóa (nhanh - trung gian - chậm), tình trạng HIV
Cân nặng cơ thể có mối tương quan với thể tích dịch ngoại bào, vì vậy các chỉ số khối lượng cơ thể như cân nặng, WAZ, BMI sẽ có liên quan đến dao động Vd Ở nhóm đối tượng điều trị INH, bệnh nhân thường được phân loại theo kiểu hình NAT2 hơn là theo thời gian bán thải [44] Những bệnh nhân chuyển hóa acetyl chậm khi dùng INH, nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn ở gan cao hơn những người chuyển hóa nhanh So sánh giữa kiểu hình chuyển hóa chậm và nhanh, độ thanh thải thấp hơn, thời gian bán thải cao hơn, hằng số chuyển hóa cao hơn đáng kể [12; 26; 38] Do yếu tố này liên quan đến một loạt các thông số dược động học nên nó có ý nghĩa với hầu hết các nghiên cứu
Tỉ lệ chuyển hóa chậm/trung gian/nhanh ở các chủng tộc có sự khác biệt rõ rệt: 48/48/2 (nghiên cứu của Denti trên quần thể người Tanzania - châu Phi) [12], 16/0/8 (nghiên cứu của Peloquin trên quần thể người da trắng – châu Âu), 23/0/129 (nghiên cứu của Ishizu trên quần thể người Nhật - châu Á) [24], 23/0/99 (nghiên cứu của Mukherjee trên quần thể người Ấn Độ - châu Á), 48/67/36 (nghiên cứu của Kiser trên quần thể người Nam Mỹ) [26]
Có thể quan sát thấy kiểu hình acetyl hóa nhanh chiếm tỉ lệ cao ở người châu Á (129/152 và 99/122), rất thấp ở người châu Phi (2/100), và có tỷ lệ trung gian ở người châu Âu hoặc châu Mỹ
Các dân tộc khác nhau sẽ có các bản đồ khác nhau của kiểu hình acetyl hóa nhanh và chậm [33], và như vậy sau khi bệnh nhân nhận được liều isoniazid như nhau (ví dụ, 300 mg một ngày), thì nồng độ INH đạt được sẽ khác nhau cho mỗi dân tộc, đặc biệt là AUC0-24
Vì vậy, hiệu quả tổng thể từ liều khuyến cáo hiện tại của isoniazid có thể khác nhau giữa các nhóm dân tộc khác nhau Và như vậy, liều chuẩn hướng dẫn trong quần thể bệnh nhân khác nhau cần phải được xem xét lại.Tuy nhiên theo nghiên cứu của Rey và cộng sự, tình trạng acetyl hóa không xác thực ở trẻ em 4 năm đầu đời [44]
3.2.2 Bàn luận về kết quả nghiên cứu 3.2.2.1 Bàn luận về mô hình dược động học cơ bản
Mô hình 2 ngăn là mô hình khớp dữ liệu tốt nhất trong các nghiên cứu
Bên cạnh đó mô hình 1 ngăn và 3 ngăn cũng được sử dụng trong 1 và 2 nghiên cứu Mô hình 1 ngăn được khớp với mục đích tối thiểu hóa các thời điểm lấy mẫu, mô hình 3 ngăn được thiết lập thường là mô hình 2 ngăn có tích hợp thêm một ngăn ngoại vi là dịch cơ thể khác mẫu máu Do vậy trong các nghiên cứu không lấy thêm các mẫu dịch cơ thể khác ngoài máu, mô hình dược động học 2 ngăn là phù hợp để mô tả diễn biến nồng độ INH
3.2.2.2 Bàn luận về các thông số trong mô hình
Về thông số thể tích phân bố
Thể tích phân bố ở người khỏe mạnh khoảng 1,6 – 3,89L/kg [2] Ở đối tượng đồng nhiễm lao/HIV, Vd tăng cao gấp nhiều lần [27; 30]
Độ thanh thải Độ thanh thải INH ở người khỏe mạnh chuyển hóa nhanh là 65, 35 và 8 (L/h) ở người chuyển hóa nhanh, trung gian và chậm [48] Trong các nghiên cứu ở các đối tượng đặc biệt (trẻ em, bệnh nhân lao phổi, HIV), độ thanh thải INH ở 3 nhóm đối tượng đều giảm đáng kể [12; 57; 59] Độ thanh thải creatinin được xem là yếu tố biến đổi dự đoán có ý nghĩa cho độ thanh thải INH [47] Tuy nhiên đại lượng này chỉ xuất hiện ở nghiên cứu của Seng [47] và nghiên cứu của Lalande [28] không xuất hiện nhiều trong các nghiên cứu
INH là thuốc thải trừ qua thận do đó chức năng thận liên quan đến tuổi có khả năng là yếu tố làm thay đối độ thanh thải của INH
Theo các nghiên cứu trên đối tượng nhiễm HIV, tình trạng suy giảm miễn dịch cũng có khả năng ảnh hưởng đến độ thanh thải của INH [53]
Trên cơ sở tiến hành nghiên cứu đề tài, chúng tôi có một số kết luận như sau: Đề tài đã đạt được mục tiêu nghiên cứu, đó là tổng quan hệ thống được các nghiên cứu về dược động học quần thể của isoniazid trong điều trị bệnh lao phổi và cung cấp bằng chứng tổng quát về sự biến đổi các chỉ số dược động học giữa các cá thể là người khỏe mạnh hoặc đối tượng đích điều trị:
- Tìm hiểu, thu thập tài liệu về tổng quan hệ thống, dược động học quần thể và isoniazid
