Bào chế viên nén chứa hệ phân tán rắn tự nhũ nano dutasteride 0,5 MG

Dutasteride – dùng để điều trị tăng sản lành tính tuyến tiền liệt – đã được bào chế dưới dạng hệ tự nhũ rắn và sau đó dập thành viên nén với hàm lượng 0,5 mg trong nghiên cứu này. Bài viết bào chế viên nén chứa hệ phân tán rắn tự nhũ nano dutasteride 0,5 MG bước đầu đánh giá khả năng rắn hóa, độ hòa tan viên nén và bào chế viên nén từ SNEDDS dutasteride.

BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA HỆ PHÂN TÁN RẮN TỰ NHŨ NANO DUTASTERIDE 0,5 MG Ngô Nhân Phú, Dương Lê Hồng Trang, Nguyễn Tường Vy Khoa Dược, Trường Đại học Cơng nghệ TP Hồ Chí Minh GVHD: ThS.DS Huỳnh Nguyễn Anh Khoa ThS DS Bùi Nguyễn Như Quỳnh TÓM TẮT Dutasteride – dùng để điều trị tăng sản lành tính tuyến tiền liệt – bào chế dạng hệ tự nhũ rắn sau dập thành viên nén với hàm lượng 0,5 mg nghiên cứu Hệ tự nhũ nano lỏng (SNEDDS) có thành phần gồm Capmul MCM - Cremophor RH40 - Transcutol HP - Dutasteride (40:55:5:0,1 kl/kl/kl/kl) hấp phụ lên chất mang rắn Neusilin UFL2 với tỷ lệ khác để chọn tỷ lệ hấp phụ cao tạo hỗn hợp rắn (S-SNEDDS) khơng vón, có lưu tính tốt Kết khảo sát tỷ lệ hấp phụ 2,21 g SNEDDS/g Neusilin S-SNEDDS tiếp tục phối trộn với tá dược khác để dập thành viên nén khối lượng 300 – 400 mg Viên nén tiếp tục khảo sát khả phóng thích hoạt chất thơng qua thử nghiệm độ hòa tan kết cho thấy có khoảng 60% dutasteride phóng thích sau 90 phút thử nghiệm mơi trường nước Từ khố: dutasteride, độ hịa tan, viên nén, neusilin, snedds GIỚI THIỆU Dutasteride thuộc nhóm II hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), tức hoạt chất thấm tốt qua ruột hoạt chất tan nước thấm tốt qua ruột Độ tan dutasteride nước < 0,038 ng/mL, đồng thời hoạt chất có tỷ lệ hịa tan nước theo thử nghiệm hòa tan FDA làm giảm sinh khả dụng đường uống hoạt chất [1][2] Hệ phân tán nano tự nhũ (Self-nanoemulsifying drug delivery system – SNEDDS) pha loãng với nước khuấy trộn nhẹ tạo thành nhũ tương với kích thước 100 nm Nhờ đạt kích thước này, SNEDDS giúp cải thiện đáng kể độ tan hoạt chất dịch tiêu hóa, tăng khả kết dính với màng sinh học, khả phân tán sinh khả dụng thuốc [3] Trần Hoàng Thủy Tiên (2021) bào chế thành công SNEDDS dutasteride với thành phần gồm Capmul MCM - Cremophor RH40 - Transcutol HP - Dutasteride (40: 55:5:0,1 kl/kl/kl/kl) Khi phân tán hỗn hợp vào nước tạo nhũ tương với kích thước trung bình 51,6 nm [4] Gần đây, số cơng trình nghiên cứu hướng đến việc hóa rắn SNEDDS cách hấp phụ lên tá dược rắn, tạo thành S-SNEDDS [5] Từ đó, S-SNEDDS bào chế tiếp tục thành dạng bào chế rắn nên mở khả phát triển dạng bào chế cho dutasteride Với mục tiêu đó, nghiên cứu thực bước đầu đánh giá khả rắn hóa, độ hịa tan viên nén bào chế viên nén từ SNEDDS dutasteride 813 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1 Nguyên liệu Dutasteride (99,6 %, HPLC) đạt tiêu theo quy định USP 43 - chuyên luận Dutasteride, mua từ hãng Cipla (Ấn Độ) Các thành phần SNEDDS bao gồm: Capmul® MCM, Cremophor® RH 40; Transcutol® HP sử dụng với vai trò pha dầu, chất diện hoạt đồng diện hoạt có nguồn gốc từ Trung Quốc Chất hấp phụ Neusilin UFL2 (magnesium aluminometasilicate) (Nhật Bản) dùng để rắn hóa SNEDDS lỏng Tá dược dùng để bào chế công thức viên nén gồm lactose dập thẳng, avicel pH 102, polyvinylpyrolidone PVP K30, natri croscarmelose, magnesi stearate, calci hydrophosphate, có nguồn gốc từ Trung Quốc cung cấp từ phịng thí nghiệm Khoa Dược - Hutech Chuẩn phân tích dutasteride có nguồn gốc từ Mỹ đạt chuẩn USP (Số lô: R08870), dung dịch chuẩn gốc nồng độ 100 g/ml tặng mơn Hóa lý – Đại học Y Dược Tp HCM Các hóa chất dùng phân tích, kiểm nghiệm đạt chuẩn phân tích 1.2 Phương pháp nghiên cứu 1.2.1 Bào chế hệ tự nhũ lỏng nano dutasteride Công thức bào chế SNEDDS – dutasteride lỏng lấy theo kết nghiên cứu Trần Hoàng Thủy Tiên (2021) Hỗn hợp có khối lượng 100,1 g gồm Capmul MCM – Cremophor RH40 – Transcutol HP – Dutasteride (40:55:5:0,1 kl/kl/kl/kl) khuấy trộn đơn giản máy khuấy từ nhiệt độ thường Dutasteride cho vào sau hỗn hợp khuấy đến đồng nhất, suốt SNEDDS – dutasteride bào chế xong trữ nhiệt độ phịng, lọ kín 1.2.2 Hấp phụ SNEDDS lỏng lên Neusilin để tạo hệ phân tán rắn (S-SNEDDS-dutasteride) Khả hấp phụ tính tỉ lệ khối lượng SNEDDS – dutasteride (lỏng) tối đa hấp phụ lên g chất mang rắn mà không tạo hỗn hợp vón, tơi xốp, khơng bị kết dính Thí nghiệm tiến hành cách cân lấy g Neusilin cho vào cốc thủy tinh, cho từ từ lần 0,2 g SNEDDS – dutasteride (lỏng) vào, vừa cho vừa trộn liên tục đũa khuấy đến hỗn hợp vón lại, trộn có tượng bết dính ngừng lại Khả hấp phụ xác định tổng lượng SNEDDS – dutasteride (lỏng) trộn vào lần trước Thí nghiệm lặp lại lần để lấy kết trung bình Sau xác định tỷ lệ hấp phụ, S-SNEDDS-dutasteride bào chế lại để tiến hành thí nghiệm sau 1.2.2 Khảo sát công thức dập viên công thức khảo sát khả hình thành viên nén trình bày Bảng Hỗn hợp S-SNEDDSdutaseride trộn với tá dược khác cách lắc thủ công túi nhựa với tổng khối lượng đủ để dập 100 viên nén Dập viên theo quy trình dập thẳng với máy dập viên xoay tròn chày SHAKTI LABPRESS II, chày trịn đường kính mm, mặt viên phẳng Khối lượng viên điều chỉnh tùy theo công thức cho đảm bảo hàm lượng dutasteride viên 0,5 mg Độ cứng viên điều chỉnh tùy theo công thức cho viên tạo có khả định hình, khơng vỡ vụn thả rơi tự từ độ 814 cao 1,5 m xuống gạch Độ cứng sau xác định lại máy đo độ cứng Copley Độ dày viên biến đổi tùy theo công thức độ cứng điều chỉnh Độ rã thử theo Phụ lục 11.6 Dược điển Việt Nam thiết bị thử độ rã DTG 2000 COPLEY vị trí, thử viên lúc, dùng nước cất làm môi trường thử, nhiệt độ ổn định 37 C 1.2.3 Khảo sát khả giải phóng hoạt chất viên nén S-SNEDDS-dutasteride Thử nghiệm tiến hành viên, quy trình tiến hành theo mô tả Dược điển Ấn Độ (IP 2015) – Chun luận “Dutasteride capsule” [6].Trong đó, mơi trường hịa tan thay nước cất để đánh giá khả tự nhũ hệ phân tán Các thông số khác gồm: kiểu thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 50 vòng/phút, nhiệt độ 37 ± 0,5 oC Lấy dịch thời điểm tương ứng 15, 30, 45, 60 90 phút; lần lấy ml bổ sung ml nước cất vào cốc thử Dịch mẫu lọc qua màng lọc 0,45 m tiếp tục pha loãng để tiến hành định lượng dutasteride 1.2.3.2 Định lượng dutasteride Dutasteride định lượng phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao với thông số sau: hệ thống sắc ký Shimadzu LC-2030C 3D Plus (Nhật); cột pha đảo C18 4,6 mm x 25 cm trì nhiệt độ 50 °C, tốc độ dòng pha động 1,5 mL/phút, pha động hỗn hợp acetonitril-nước-acid trifluoroacetic (52:48:0,025 tt/tt/tt) Trong phép kiểm định lượng hàm lượng dutasteride viên nén: mẫu chuẩn pha loãng từ dung dịch chuẩn gốc để có nồng độ 50 g/ml Mẫu thử chuẩn bị cách cân xác khoảng lượng bột 1,0 mg dutasteride (bột nghiền từ 20 viên nén) cho vào bình định mức 100 ml Cho khoảng 15 ml pha động vào bình định mức, lắc để dutasteride tan hoàn toàn Bổ sung pha động vạch lắc đều, sau tiến hành lọc qua màng lọc 0,45 µm trước tiêm mẫu Trong thử nghiệm độ hịa tan: mẫu chuẩn pha lỗng từ dung dịch chuẩn gốc để có nồng độ 0,48 g/ml Mẫu thử chuẩn bị cách lấy 4,8 ml dịch lọc vào bình định mức 10 ml, pha loãng acetonitril đến vạch mức lắc đều, sau lọc qua màng lọc 0,45 µm trước tiêm mẫu Lượng dutasteride định lượng tính theo % so với hàm lượng lý thuyết có viên (0,5 mg) Quy trình thẩm định với tiêu độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ xác độ theo hướng dẫn Thông tư 32/2018/TT-BYT KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 2.1 Hấp phụ SNEDDS lỏng lên Neusilin Hình ghi nhận lại tính chất cảm quan bột Neusilin hấp phụ SNEDD-dutasteride tỷ lệ khác Tỷ lệ hấp phụ Neusilin UFL2 2,2:1 (kl/kl), bột hấp phụ khơng bết dính, xốp dập viên nên chọn để tiếp hành khảo sát công thức viên nén 815 A 2.2 Khảo sát công thức dập viên Thành phần bào chế viên nén bao gồm : S-SNEDDS-dutasteride 50mg ,Neusilin 20mg với hàm lượng 0,5 mg dutasteride phối hợp tá dược dập viên Avicel, PVP, Mg Stearate, CaHPO4, Natri croscamellose khảo sát bảng Kết đo độ cứng, thời gian rã trình bày Bảng Có tất cơng thức ký hiệu từ CT1 đến CT6 Qua kết cho thấy viên nén thu có độ cứng chấp nhận bổ sung thêm PVP với vai trò tá dược dính Việc tăng tỷ lệ Na-crosscamellose giúp cải thiện đáng kể thời gian rã viên Bảng Công thức dập viên nén chứa SNEDDS-dutasteride Thành phần công thức TT S-SNEEDS- Avice PVP Mg CaHPO4 Natr Tổng Độ Thời dutasteride l (mg) (mg) Stearate (mg) icros khối cứng gian rã - lượg viên (phút) cam (mg) (N) (mg) ellos e (mg) 816 CT 70 105 30 93 300