MIỄN DỊCH CHỐNG GIUN sán CHƯƠNG 1 MIỄN dị CHƯƠNG 1 MIỄN DỊCH bẩm SINH ( INN CH bẩm SINH ( INNATE IMMUNITY ATE IMMUNITY)

      d MIỄN DỊCH CHỐNG GIUN SÁN  Nguyễn Đình Minh Khánh Khánh Trần Thị Phượng Lê Đăng Vin Phùng Thị Thanh Tuyền Dương Thanh Tùng   BỘ MÔN KÝ SINH TRÙNG  LỚP CKI DA LIỄU – 04.2022   MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: MIỄN DỊCH DỊCH BẨM SINH ( INNATE INNATE IMMUNITY) IMMUNITY) 2 1.1 Hàng rào da niêm mạc 1.2 Hàng rào tế bào .2 1.2.1 Tế bào biểu mô .3 1.2.2 Tế bào lymphoid bẩm sinh loại (ILC2s) 1.2.3 Tế bào thần kinh 1.2.4 Mast cell 6  1.2.5 Bạch cầu toan 6  1.2.6 Bạch cầu đa nhân trung tính 7  1.2.7 Bạch cầu kiềm 7  1.2.8 Đại thực bào 7  1.3 Hàng rào hóa học 1.4 Hàng rào thể chất CHƯƠNG 2: MIỄN DỊCH DỊCH ĐẶC HIỆU ( SPECIFIC SPECIFIC IMMUNITY) IMMUNITY) .99 2.1 Chức hệ thống miễn dịch đặc hiệu 2.2 Các bước đáp ứng miễn dịch 2.2.1 Bước nhận diện kháng nguyên .9 2.2.2 Bước hoạt hóa 10 2.2.3 Bước hiệu ứng 10 2.2.4 Sự điều hòa đáp ứng miễn dịch 11 2.3 Miễn dịch đồng thời .13 2.4 Cơ chế tồn giun sán 16 2.4.1 Tạo vỏ bọc 16  2.4.2 Ẩn nấp bên tế bào .17  2.4.3 Tiết chất có tác dụng lên tế bào miễn dịch 17  2.4.4 Tiết chất phá hủy kháng thể 18   2.4.5 Tiết chất phá hủy chất hóa ứng động bạch cầu toan 18 2.4.6 Ngụy trang 18 2.4.7 Thay đổi kháng nguyên bề mặt .18 2.4.8 Do ký chủ .19 2.5 Quá mẫn bệnh giun sán 19 2.5.1 Quá mẫn type 19 2.5.2 Quá mẫn type 20 2.5.3 Quá mẫn type 20 2.5.4 Quá mẫn type 21 KẾT LUẬN .23 TÀI LIỆU THAM KHẢO   ĐẶT VẤN ĐỀ Giun sán, nhóm kí sinh trùng đa dạng gồm sinh vật đa bào gây bệnh cho hàng tỷ người vật nuôi giới Phần lớn, giun sán gây bệnh thuộc ngành giun tròn sán (platy-helminthe) Chủng loại thuộc ngành chiếm số lượng lớn ở  vật chủ động vật có vú, cư trú theo thứ tự từ thành ruột đến nội mạc mạch máu nội bào Giun sán, sinh vật khác, xâm nhập vào ký chủ, gây đáp ứng miễn dịch bẩm sinh miễn dịch thích nghi để chống lại Đa phần giun sán có chu kỳ sinh học gồm nhiều giai đoạn phức tạp liên quan vật chủ Những vật chủ động vật có vú giun sán thường lây nhiễm rộng rãi trưởng thành với mục đích cuối sinh sản, nhân lên nhằm truyền qua vật chủ trung gian Thông thường, giai đoạn ký sinh trùng sống gây nhiễm cho vật chủ giai đoạn ấu trùng, ấu trùng phi di chuyển bên vật chủ đến ni thích hợp gần bề mặt để phát triển sinh sản Tuy nhiên, hầu hết trường hợp nhiễm giun sán đáp ứng miễn dịch vật chủ với giun sán nhau, cách đáp ứng Th2 sinh số lượng lớn interleukin (IL) cách ý nghĩa IL4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 kết qu hình thành globulin miễn dịch, với  bạch cầu ưa acide (E) đáp ứng dưỡng bào (mastocyte) Khả vốn có giun sán tạo đáp ứng Th2 khiến nhà khoa học quan tâm nghiên cứu đến chúng chế đường dẫn đến đáp ứng Th2 tìm hiểu đến chức đáp ứng miễn dịch Th2 Chuyên đề tổng hợp liệu từ nhiều nguồn sách, báo, nghiên cứu thực nghiệm nghiên cứu người… nhằm đem đến kiến thức, hiểu biết sâu sắc miễn dịch chống giun sán   CHƯƠNG 1: MIỄN DỊCH BẨM SINH ( INNATE IMMUNITY) 1.1 Hàng rào da niêm mạc Giun sán lây truyền cho người động vật ăn phải trứng ấu trùng có thức ăn nước bị ô nhiễm, vết cắn côn trùng xâm nhập trực tiếp ấu trùng chưa trưởng thành qua da Khi người bị nhiễm giun sán, chúng gây tổn thương mơ tạo sản phẩm tiết (Excretory-secretory products), di chuyển qua quan khác nhau, bao gồm phổi, ruột, gan da, để hồn thành vịng đời chúng 1.2 Hàng rào tế bào Khác với vi khuẩn virus, đại thực bào bắt ấu trùng giun sán kích thước lớn, vỏ dày ấu trùng giun sán di động Mặc dù da không ngăn ấu trùng giun sán xâm nhập vào người giun sán tiết chất tiêu mô colagenase, elastase, serine, vết thương giun sán gây sản phẩm tiết chúng tạo kích hoạt tế bào, dẫn đến việc bắt đầu phản ứng miễn dịch loại 2, cụ thể tăng nhanh số lượng hoạt hoá tế bào miễn dịch bẩm sinh bao gồm tế bào đuôi gai (DC - dendritic cells), bạch cầu kiềm, bạch cầu toan, tế bào mast (MC – Mast cell), ILC2 tế bào gốc / tiền thân tạo máu chuyên biệt (HSPCHematopoietic stem/progenitor cells) Điều dẫn đến việc tiết cytokine interleukin (IL) -4, IL-5, IL-9 IL-13, thúc đẩy phân cực đại thực bào kích hoạt thay M2, hoạt hóa người trợ giúp T type (TH2) tế bào tế bào B sản xuất immunoglobulin E (IgE), góp phần vào phát triển chứng viêm Nói chung, đáp ứng tế bào phân tử bắt đầu phản ứng bảo vệ vật chủ sản xuất chất nhầy tế bào cốc, co trơn gia tăng tế bào  biểu mơ kích thích trục xuất giun sán thúc đẩy việc chữa lành mơ bị ảnh   hưởng Ngồi chế đề kháng này, miễn dịch loại thúc đẩy phản ứng dung nạp, chẳng hạn hình thành u hạt, có chứa ký sinh trùng nhiễm trùng 1.2.1 Tế bào biểu mơ  Ngồi chức tác động trực tiếp chúng, nghiên cứu nhấn mạnh vai trò quan trọng tế bào biểu mô, coi khởi đầu miễn dịch chống giun sán thông qua khả ảnh hưởng đến quần thể tế bào miễn dịch Khi nhiễm giun sán, tế bào biểu mô tiết nhiều chất báo động cytokine để đáp ứng với tình trạng viêm giun sán bao gồm IL-25, IL-33 lymphopoietin mô đệm (TSLP) Các cytokine gây phát triển, tăng sinh kích hoạt quần thể tế  bào bẩm sinh biệt hóa giai đoạn cuối (ILC2s, basophils, MCs, eosinophils DCs) HSPC giai đoạn đầu Hơn nữa, tế bào biểu mô tiết chemokine CXCL1, CXCL2 CXCL8, eotaxin biết đến để thu hút bạch cầu trung tính bạch cầu toan từ ngoại vi đến vị trí niêm mạc để phản ứng lại xâm phạm chứng viêm, nhiên, đóng góp xác chemokine có nguồn gốc từ biểu mô khả miễn dịch chống giun sán nghiên cứu - IL-33 IL-33 là một protei proteinn liên liên kết kết DN DNA A đư ợc giải giải phó phóng ng tí tích ch ccực ực bbởi ởi hhàng àng rào rào tế tế bà bàoo  biểu mô số tế bào tạo máu (mast cell đại thực bào) để đáp ứng với tổn thương giun sán gây - Ngoà Ngoàii cyt cytok okin ine, e, các tế bào bào biểu biểu mô cũng đư ợc chứn chứngg minhh có gi giải ải  phóng mẫu phân tử có yếu tố nguy (DAMP) ATP adenosine để điều chỉnh cảm ứng phản ứng loại Cụ thể, nghiên cứu gần chứng minh tế bào biểu mô hoại tử tiết ATP, chất kích hoạt MC thơng qua thụ thể P2X7 thúc đẩy q trình tiết IL-33 chúng sau nhiễm H polygyrus   1.2.2 Tế bào lymphoid bẩm sinh loại (ILC2s) - Tế bào phân bố bề mặt niêm mạc bao gồm phổi, ruột da, tế bào lympho bẩm sinh gần công nhận chất trung gian thiết yếu phản ứng miễn dịch bẩm sinh bệnh nhiễm trùng vi khuẩn, virus ký sinh trùng Các nghiên cứu gần báo cáo tiền thân ILC “gây viêm” IL-25 di chuyển từ đường tiêu hóa vào phổi biệt hóa thành ILC2 trưởng thành sau nhiễm N brasiliensis, brasiliensis, cho thấy tình trạng viêm giun sán thúc đẩy việc di chuyển tiền chất ILC, góp phần vào nhóm ILC2 thường trú mơ 1.2.3 Tế bào thần kinh Các nghiên cứu gần phát ngồi tế bào biểu mơ, tín hiệu xuất  phát từ tế bào thần kinh đóng vai trị quan trọng việc điều chỉnh tình trạng viêm giun sán Cụ thể, thụ thể cho peptide thần kinh neuromedin U (NMU) tìm thấy biểu độc quyền ILC2 so sánh với dòng tế bào lymphoid dòng tủy khác - Các Các tế bào bào nội tiế tiếtt ruột ruột cũn cũngg tha tham m gia liê liênn kết vvới ới bi biểu ểu mô niê niêm m mạ mạcc để kí kích ch hoạt tế bào miễn dịch Tế bào nội tiết ruột (EEC) tế bào biểu mô chun biệt hóa cao, phản ứng với kích thích khác lòng niêm mạc chất dinh dưỡn dư ỡngg ti tiết ết horm hormon onee pe pept ptid idee bao bao gồ gồm m chol cholec ecys ysto toki kini ninn (CCK (CCK), ), somatostatin ghrelin, amin hoạt tính sinh học serotonin, điều chỉnh phản ứng sinh lý riêng biệt phép hấp thụ hiệu chất dinh dưỡng Vai trò EECs lần đề cập báo cáo tình trạng ăn ở  cừu bị nhiễm Trichostrongylus colubriformis lợn bị nhiễm giun đũa cải thiện cách sử dụng chất đối kháng CCK Tương tự, chuột bị nhiễm T spiralis T muris có biểu giảm tỷ lệ thức ăn ăn vào tương quan với tăng cao CCK 5-HT Hơn nữa, EEC tìm thấy để biểu IL-4Rα, cho thấy EEC đáp ứng với phản ứng cytokine loại điều chỉnh lượng calo nhiễm giun sán Đáng ý, chuột bị nhiễm trùng xoắn   khuẩn T có biểu giảm mức độ hormone leptin, chứng minh gây chứng đau bụng, thúc đẩy phản ứng loại ngăn chặn tình trạng viêm loại Hình.1 Điều hồ thần kinh đáp ứng tuýp - Vai Vai trò ccủa các tín tín hiệu hiệu hoạt hoạt hố hố hệ miễn miễn dịc dịchh ngà ngàyy cà ng đư ợc llàm àm rrõ, õ, ví dụ dụ IL-25 chứng minh cần thiết đủ để thúc đẩy tống xuất giun hiệu phản ứng mạnh cytokine loại sau nhiễm N brasiliensis, T muris T.spiralis Ví dụ, IL-25 chứng minh gây tích tụ tế bào tiền thân đa loại (MPPtype2), giúp thúc đẩy miễn dịch chống giun sán cách biệt hóa thành đại thực bào, MC basophils Tương tự, nhiễm N brasiliensis, IL-25 kích thích biệt hóa tiền chất ILC ruột tạo “ ILC2 gây viêm, góp phần vào việc chữa lành vết thương mô phổi Các tế bào búi biểu mô ruột nơi sản xuất chủ yếu IL-25 Bên cạnh đó, IL-25 có nguồn gốc từ tế bào chùm kích thích ILC2 tiết IL-13, đóng vai trị ln chuyển tế bào biểu mơ vịng phản hồi tích cực dẫn đến việc loại bỏ giun sửa chữa mô vị trí nhiễm trùng Hơn nữa, chuột thiếu   tế bào búi có biểu chậm tống giun suy giảm sản xuất chất nhầy, chứng tỏ quần thể tế bào biểu mô chuyên biệt phối hợp bảo vệ chống giun sán thơng qua việc sản xuất chất dẫn truyền tín hiệu 1.2.4 Mast cell  Mast cell tế bào hạt cư trú mơ, tương tự basophils, có khả góp  phần vào khả miễn dịch chống giun sán thông qua việc tiết cytokine loại phân tử hiệu ứng khác Hơn nữa, quần thể MC mở rộng đáng kể mô ngoại vi sau nhiều lần nhiễm giun sán [88], cho thấy MCs chất trung gian quan trọng phản ứng chống giun sán 1.2.5 Bạch cầu toan Số lượng bạch cầu toan mở rộng tích tụ mô ngoại vi thể  bị nhiễm giun sán Bạch cầu toan giải phóng hạt chúng thông qua ba chế tiết chính, xuất bào cổ điển, phân giải tế bào với giải phóng hạt phân hủy phần Sự xuất  bào cổ điển xảy bạch cầu toan bám vào lớp biểu bì ký sinh trùng, gây hợp hạt để tạo kênh tiết giải phóng thành phần hạt trực tiếp vào giun sán Tuy nhiên, chế quan sát ống nghiệm vai trị thể sống cần nghiên cứu thêm Sự đóng góp bạch cầu toan phản ứng bảo vệ giun sán gây đặc hiệu lồi kí sinh trùng Ví dụ, đáp ứng bạch cầu toan tăng cao có liên quan đến việc loại bỏ Ascaris suum lợn bị nhiễm bệnh, hay trường hợp nhiễm A lumbricoides người Hơn nữa, nghiên cứu cho thấy có số lượng giun tăng lên chuột suy giảm bạch cầu toan bị nhiễm lần đầu H  polygyrus, B malayi tái nhiễm N brasiliensis brasiliensis T spiralis, điều điều chứng minh bạch cầu toan góp phần vào khả miễn dịch chống giun sán khác ở  loài   1.2.6 Bạch cầu đa nhân trung tính tính Một số thí nghiệm cho thấy bạch cầu trung tính hạn chế di chuyển ấu trùng giai đoạn đầu nhiễm giun sán, nhiên nghiên cứu nhiều hạn chế 1.2.7 Bạch cầu kiềm Bạch cầu kiềm tế bào hạt sản xuất cytokine mạnh mẽ góp phần vào đáp ứng loại thơng qua việc tiết cytokine IL-4, IL-6 IL-13, chất trung gian lipid gây viêm bao gồm leukotrienes prostaglandin kích hoạt thành phần chống giun sán khác Mặc dù bạch cầu kiềm chiếm 1% bạch cầu máu điều kiện nội môi, bạch cầu kiềm ngoại vi dấu hiệu nhiễm giun sán, cho thấy chúng góp phần vào phản ứng bảo vệ vật chủ Hơn nữa, bạch cầu kiềm thâm nhập dường cần thiết cho hình thành u hạt sau nhiễm S mansoni, cho thấy chúng góp phần vào việc tái tạo mơ giun sán gây 1.2.8 Đại thực bào Đại thực bào M2 tạo nhiều chế bối cảnh nhiễm giun sán Các cytokine loại 2, sản xuất ILC2s, basophils, tế bào mast, bạch cầu toan bạch cầu trung tính góp phần vào đáp ứng đại thực bào M2 Ngoài ra, tế bào  biểu mô tiết adenosine để phản ứng với tổn thương giun sán gây ra, điều tiếp tục khuếch đại hoạt hóa đại thực bào M2 1.3 Hàng rào hóa học - Acid dày, da Khi ấu trùng giun sán xâm nhập, bổ thể kích hoạt đường tắt tạo phức hợp công màng gây tổn thương lớp vỏ giun sán Giun sán tránh tác động phức hợp tấ tấnn cô công ng màng màng bằ ng cá cách ch lộ lộtt xá xácc hayy tiết tiết anti antico comp mple leme ment ntar aryy fa fact ctor orss chất chất   12  bệnh nhân có ấu trùng giun làm gim sinh KN KN giun in vitro đáp ứng phưng thức đặc hiệu KN thông qua sinh cytokin Ngược lại,  bệnh nhân bị hạch lympho mạn tính xét nghiệm phát ấu trùng giun máu, nói chung họ biểu đáp ứng tăng sinh tế bào đặc hiệu cho giun mạnh nghĩa có miễn dịch Những chế rõ đằng sau chế điều hoà xuống đáp ứng tăng sinh tế bào nhiễm chưa biết rõ, nghiên cứu gần cho thấy đại thực bào vật chủ hoạt hố theo đường khác kí sinh trùng tác động ức chế nhờ chế phụ thuộc mẫn cảm, thông qua sinh NO đáp ứng với glucose liên hợp kí sinh trùng, thơng qua sinh IL-10 Ngồi ra, IL-10 đóng vai trị chủ yếu điều hồ cường độ đáp ứng miễn dịch bệnh lý kiềm chế biểu triệu chứng tưng tự dị ứng mà ta thường nghĩ bệnh nhân bị nhiễm giun sán sinh lượng lớn IgE Thêm vào đó, vai trị quan trọng điều hồ đáp ứng miễn dịch idiotype liên quan đến độ trầm trọng bệnh sán máng Hình 2: Tác động tế bào đáp ứng miễn dịch giun sán   13 2.3 Miễn dịch đồng thời Miễn dịch đồng thời tình mà vật chủ bảo vệ tránh nhiễm thêm chủng khác loại vi sinh vật Hiện có hai cách giải thích tình trạng Thứ nhất, kí sinh trùng gây nhiễm trùng tiên phát cảm ứng sinh đáp ứng miễn dịch mà khơng có khả tiêu diệt chúng, song diệt kí sinh trùng vừa nhiễm sau Điều địi hỏi kí sinh trùng trưởng thành (chứ ấu trùng xâm nhập) thực chế né tránh đáp ứng miễn dịch kháng nguyên thông thường xuất giai đoạn khác Lý thứ hai nhiễm trùng tiên phát làm thay đổi cấu trúc giải phẫu sinh lý vật chủ nên gây khó khăn ấu trùng nhiễm để hình thành ổ nhiễm trùng vị trí thích hợp khác Trong vài trường hợp, đáp ứng miễn dịch tồn đáp ứng đầy đủ theo mức đề kháng với nhiễm trùng tiên phát Những vấn đề minh hoạ rõ ràng thực tế xác định phần nhờ vào nghiên cứu dịch tễ học cho quần thể sống vùng lưu hành bệnh sán máng Trong vùng thế, cá nhân lớn tuổi 14-15 tái nhiễm trùng có mật độ kí sinh trùng thấp so với trẻ em nhóm tuổi nhỏ (có ý nghĩa thống kê), dù hai nhóm nhiễm với kí sinh trùng nhau, điều cho thấy miễn dịch đồng thời hình thành theo tuổi có điều trị, người lớn đề kháng với tái nhiễm tốt hơn, ngược lại trẻ em nhỏ tuổi tái nhiễm trở thành bệnh nặng  Nền tảng miễn dịch học đề kháng với tình trạng tái nhiễm sán máng kiểm định cách so sánh đáp ứng đặc hiệu người trưởng thành với kí sinh trùng (đề kháng) với trẻ em (nhạy cảm) Nghiên cứu cho thấy lượng IgE có liên quan mật thiết với đề kháng lại bệnh giun sán Dữ liệu từ đồ gen cho thấy liên kết với vùng nhiễm sắc thể 5q31-q33, mà nhiễm sắc thể chứa số gen đáp ứng Th2, điều cho thấy chế hiệu ứng qua trung gian Th2 đóng vai trị then chốt đề kháng bệnh sán máng Những phân tích thực nghiệm vai trò đáp ứng Th2 miễn dịch đồng thời chuột làm sáng tỏ   14 thêm hình thức đáp ứng Đây nhân tố quan trọng cho tính đề kháng thu tự nhiên nhiễm S mansoni Khác với động vật hoang dại bị nhiễm, có đề kháng phần bị bội nhiễm vật chủ bị nhiễm, IL-4 khơng có khả làm tăng đáp ứng Th2 mạnh khơng có đặc điểm đề kháng  Những vật chủ nhiễm giun biểu miễn dịch đồng thời chống lại thể ấu trùng giai đoạn gây nhiễm (ấu trùng giai đoạn 3) nhiễm trùng thứ  phát ngăn ngừa giai đoạn lan truyền ký sinh trùng Một số cư dân vùng lưu hành dịch gọi miễn dịch, hay "cá nhân có miễn dịch" khơng bị nhiễm họ tái nhiễm lặp lặp lại với lồi kí sinh trùng Những chế đưa giải thích mơ hình người chưa thấu đáo khơng chi tiết số liệu mơ hình nghiên cứu thực nghiệm giới hạn Những khám phá gần chuột cho biết ký sinh trùng giun Litosomoides sigmodontis có mặt, kí sinh trùng sống phục vụ cho nghiên cứu mở hướng nghiên cứu lĩnh vực Hơn 10 năm qua, khả vật chủ loại trừ giun trịn có liên quan mật thiết với hình thành đáp ứng Th2 chống lại ký sinh trùng rõ ràng Trường hợp chuột nhiễm giun tóc Trichuris muris-đây nhiễm trùng tự nhiên chuột có liên quan chặt chẽ đến nhiễm giun tóc Trichuris trichura người Một điều tra dòng chuột giao  phối nội dòng khác (inbred mouse strains) cho thấy phần lớn dòng (tương tự cá thể quần thể giao phối ngoại dòng) nhạy với nhiễm trùng ban đầu có động lực để tống xuất kí sinh trùng khác Ngược lại, vài dịng khơng có khả tống xuất kí sinh trùng So sánh đáp ứng miễn dịch dòng chuột khác sau nhiễm giun sán cho thấy tính nhạy cm liên quan với sinh đáp ứng Th1 loại trừ kí sinh trùng có liên quan đến khả đáp ứng Th2 Quá trình hoạt động hệ thống miễn dịch để ngăn đáp ứng Th2 đầy đủ chuột tống xuất giun sán đáp ứng Th1 khiến chuột đề kháng chuyển thành chuột chạy cảm Vai trò quan trọng tương tự với đáp ứng Th2 đề kháng đáp ứng Th1 nhạy cảm báo cáo trường hợp vật chủ nhiễm   15 giun tròn Heligmosomoides polygyrus Nippostrongylus brasiliensis, dường cơ  chế đáp ứng giống với sán ruột Những nghiên cứu gần nhằm tìm hiểu thành phần hệ thống miễn dịch mà chúng chịu trách nhiệm cho đáp ứng miễn dịch nhiễm loại kí sinh trùng xác định chức hiệu ứng để loại trừ giun khỏi vật chủ Thật thú vị, nghiên cứu chế đáp ứng bảo vệ để tống xuất giun sán không đến đâu nhà nghiên cứu cho biết thẳng thắn hầu hết trường hợp có đáp ứng miễn dịch tự nhiên để loại trừ kí sinh trùng khỏi vật chủ hoàn toàn chưa biết đầy đủ Hơn nữa, dù có điều tương tự liên quan đến kí sinh trùng ngành, giun tròn khác bị loại trừ chế hiệu ứng khác Chẳng hạn, tống xuất Trichinella spiralis N.brasiliensis phụ thuộc vào liên kết IL-4 IL13 thụ thể chứa IL-4 hoạt hố STAT-6 thơng qua thụ thể tống xuất T spiralis không xảy vắng mặt tế bào mast; ngược lại, tống xuất N.brasiliensis khơng cần thiết phải có loại tế bào Ngồi ra, thử nghiệm tiêm IL-4 đơn vào chuột (chuột bị thiếu tế bào T, tế bào B hay tế bào mast) đủ khả tống xuất N.brasiliensis Ngược lại, tế bào T tế  bào mast cần thiết thiết để loại bỏ T spiralis nhờ IL-4 ngoại sinh Sự gợi ý từ thử nnghiệm ghiệm cho thấy đào thải phụ thuộc cytokin Th2 (IL-4 IL-13), mà vật chủ động vật có vú xem chế cảm ứng tung nhờ tế bào bảo vệ chống lại loạt tác nhân gây bệnh Nghiên cứu nhằm biết chế hiệu ứng lĩnh vực đáng quan tâm Tiêu diệt giun sán nhờ bạch cầu toan (BCAT) chế gây độc phụ thuộc kháng thể (ADCC - antibody dependent cellular cytotoxicity) chế hấp dẫn đề kháng chống lại giun sán Mặc dù chế dựa in vitro, BCAT cho thấy có khả diệt nhiều loại giun sán phụ thuộc kháng thể nhờ vào tượng C-opsonin Theo số liệu miễn dịch dịch tễ học thật khó nói đầy đủ vai trò BCAT việc bảo vệ vật chủ khỏi nhiễm giun sán Tuy nhiên, nhiều báo cáo quan trọng gần cho thấy vai trò cytokin Th2 IL-5 - yếu tố điều hoà   16 trung tâm BCAT đề kháng với giun tròn Strongyloides stercoralis L sigmdontis, từ gợi ý BCAT có vai trò tế bào diệt ấu trùng giai đoạn chu du mô (tissue-traversing larval stages) để cảm ứng sinh kháng thể bảo vệ Một mặt, nghiên cứu khác có chứng rõ ràng có tính định cho BCAT tiêu diệt giun sán, điểm quan trọng chúng đề kháng chống lại giun sán vấn đề cần phải làm sáng tỏ Hình 3: Tác động tế bào đáp ứng miễn dịch giun sán 2.4 Cơ chế tồn giun sán Để tránh né đáp ứng miễn dịch ký chủ, giun sán tồn nhờ: 2.4.1 Tạo vỏ bọc Một số ấu trùng giun sán tạo vỏ bọc, kháng thể tác động đến ấu trùng nên không giết ấu trùng ấu trùng giun xoắn Trichinella spiralis   17 kí sinh cơ, ấu trùng sán dải heo Cysticercus cellulosae da, cơ, não Lớp vỏ làm hiệu lực bổ thể với Schistosoma, sau ký sinh trùng hoạt hóa bổ thể cách trực tiếp, chúng liền đẩy C3b gắn màng cách lột bỏ lớp vỏ Một cách tương tự Trypanosom brucei rủ bỏ kháng nguyên bề mặt tự gắn kháng thể sau lại tự tạo lớp vỏ 2.4.2 Ẩn nấp bên tế bào Plasmodium, Toxoplasma Toxoplasma gondii ức chế kết hợp nhân phagosom lyzosom,  bằng cách chúng lẩn tránh tác động kháng thể Trường hợp tế bào mà chúng kí sinh lại tế bào thực bào ( đại thực bào), chúng phải phong tỏa đư ợc cá cácc chế diệt diệt khu khuẩn ẩn Ví dụ Tox oxooplas plasm ma bằng cách ách thành hành hàng hàng motochondrie tế bào vật chủ dọc theo màng phagosom; Trypanosom cruzi khỏi vịng giam hãm túi phagosom enzym phagolysosom  bằng cách ly giải màng phagosom xâm nhập vào bào tương trước xảy hòa nhập nh ập củ củaa phag phagos osom om ly lyso soso som, m, Còn Còn Leis Leishm hman ania ia được bao bao quan quanhh bởi một lypophosphoglycan có tác dụng giúp chúng khỏi q trình oxy hóa cách thu hút giam giữ gốc tự 2.4.3 Tiết chất có tác dụng lên tế bào miễn dịch Trong trình xâm nhập ký sinh ký chủ, giun sán tiết số chất, chất làm vơ hiệu hóa tác dụng hệ thống miễn dịch cách: - Can Can thiệp thiệp vào vào trì trình nh xử lý lý trìn trìnhh diện diện kháng kháng nguy nguyên ên của tế bà bàoo trì trình nh diện diện kháng nguyên: số giun sán tiết chất ấu trùng giun tiết serpin, giun móc tiết cystatin, Fassiola hepatica tiết thioredoxin peroxydase có tác dụng ức chế hoạt hóa tế bào trình diện kháng ngun cách ngăn chặn trình xử lý trình diện kháng nguyên   18 - Ức chế chế ttăn ăngg sinh sinh tế tế bào bào lymp lympho ho:: mộ mộtt số giu giunn sá sánn nh nhưư giun giun cchỉ hỉ tiết tiết L Leu eucy cyll aminopeptidase, sáng máng tiết lacto N neotetraose, Fassiola hepatica tiết cathepsin L  protease ức chế chế tăng sinh tế bào lympho T,B - Phá hủy tế bào lympho: số giun sán ấu trùng giun xoắn tiết lymphotoxic factor, ấu trùng sán máng tiết apotoxic factor phá hủy tế bào lympho 2.4.4 Tiết chất phá hủy kháng thể  Fassiola hepatica tiết cathepsin L protease superoxide dismutase, sán máng tiết cathepsin B endopeptidase cắt kháng thể thành mảnh Fc, Fab 2.4.5 Tiết chất phá hủy chất hóa ứng động bạch cầu toan Ở vị trí có ấu trùng giun sán ruột non, phổi, biểu mô nơi tiết eotaxin chất hóa hóa ứng động bạch cầu toan, thu hút bạch cầu toan đến vị trí giun sán kí sinh Một số giun sán tiết chất để vơ hiệu hóa chất giun móc tiết metalloprotease phá hủy eotaxin nên khơng thu hút bạch cầu toan đến vị trí kí sinh giun sán; ngăn chặn hiệu tác dụng ADCC (Hiện tượng gây độc tế bào tế bào phụ thuộc kháng thể) 2.4.6 Ngụy trang  Giun sán lấy kháng nguyên ký chủ đắp lên bề mặt trường hợp Schistosoma spp né tránh hệ thống miễn dịch cách thâu nhập kháng nguyên ký chủ kháng nguyên nhóm máu ABO, Fc kháng thể đắp lên bề mặt làm hệ thống miễn dịch không nhận diện kháng nguyên giun sán 2.4.7 Thay đổi kháng nguyên bề mặt  Suốt chu trình sống thể ký chủ, ký sinh trùng ln thay đổi kháng ngun  bề mặt Có hai hình thức thức thay đổi:   19 - Thay đổi kháng nguyên qua giai đoạn: ví dụ kí sinh trùng sốt rét, với giai đoạn khác giai đoạn thể thoa trùng sporozoite hay giai đoạn thể hoa thị merozoite… chúng có kháng nguyên khác Nên thể vừa tạo kháng thể đặc hiệu với giai đoạn kí sinh trùng chuyển sang giai đoạn khác tránh đe dọa đáp ứng miễn dịch - Thay đổi kháng nguyên bề mặt liên tục: ví dụ Trypanosom, đợt kí sinh trùng tràn vào máu lần chúng thay đổi tính kháng nguyên Làm có glycoprotein bề mặt thay đổi (VSG) Kí sinh trùng có 1000 gen VSG khác nhau, lần gen biểu lộ thay gen cũ bị loại Sự thay đổi tính kháng ngun kí sinh trùng gây khó khăn lớn cho việc tạo vaccin hữu hiệu kí sinh trùng 2.4.8 Do ký chủ Một số trường hợp giun sán làm ký chủ suy dinh dưỡng hay ký chủ bị mắc bệnh mạn tính làm suy giảm hệ thống miễn dịch Sự suy giảm hệ thống miễn dịch nhiễm ký sinh trùng xảy theo số chế: chúng tạo tế bào trơ miễn dịch (kháng nguyên giun chỉ) gây rối loạn sản xuất cystokin , ức chế đại thực bào, giảm hoạt hóa lympho T, khởi động tế bào Ts (trong nhiễm Leishmania) Chính lọt vào máu, tổ chức (mô) chúng có khả sống tăng sinh 2.5 Quá mẫn bệnh giun sán Khi xuất kháng nguyên lần hai, đáp ứng miễn dịch xảy mức gây tổn thương mô ký chủ gọi mẫn  Phản ứng mẫn chia thành bốn typ: Typ I, Typ II, Typ III Typ IV, dựa chế liên quan thời gian thực phản ứng   20 2.5.1 Quá mẫn type Quá mẫn Typ I gọi mẫn tức khắc phản vệ Phản ứng liên quan đến da (mày đay chàm), mắt (viêm kết mạc), mũi họng (chảy nước mũi, viêm mũi), mô phế quản phổi (hen) đường tiêu hóa (viêm dày ruột) Ở lần đầu nhiễm giun sán, đáp ứng miễn dịch tạo kháng thể IgE, IgE gắn lên tế bào mast Ở lần nhiễm sau, kháng nguyên gắn vào IgE, kích hoạt tế bào mast phóng thích histamin, protaglandin Các chất tác động lên mạch máu gây giãn mạch, tác động lên đầu dây thần kinh gây ngứa, làm co thắt trơn Khi nhiễm giun sán gây ngứa, mề đay ( gọi dị ứng) với mức độ khác tùy mức độ đặc hiệu giun sán với ký chủ, đặc biệt nhiễm số loại giun sán lạc chủ giun đũa chó, mo mức độ dị ứng nặng nề Quá mẫn tức khắc qua trung gian IgE Thành phần tế bào loại mẫn tế bào mast (dưỡng bào) bạch cầu kiềm Phản ứng khuếch đại /  biến đổi tiểu cầu, cầu, bạch cầu trung tính và bạch cầu toan toan 2.5.2 Quá mẫn type Quá mẫn Typ II gọi mẫn độc tế bào ảnh hưởng đến nhiều quan mơ Thiếu máu tan máu thuốc, giảm bạch cầu hạt giảm tiểu cầu ví dụ Thời gian phản ứng vài phút đến hàng Quá mẫn Typ II chủ yếu qua trung gian kháng thể lớp IgM IgG bổ thể (Hình 2) Thực bào tế bào K đóng vai trị Mơ tổn thương chứa kháng thể, bổ thể bạch cầu trung tính Các xét nghiệm chẩn đoán bao gồm phát kháng thể lưu hành chống lại mô liên quan diện kháng thể bổ thể tổn thương (sinh thiết) phương pháp miễn dịch huỳnh quang   21 2.5.3 Quá mẫn type Quá mẫn loại III gọi mẫn cảm phức hợp miễn dịch Phản ứng tồn thân liên quan đến quan riêng lẻ bao gồm da, thận , phổi, mạch máu, khớp, quan khác Phản ứng - 10 sau tiếp xúc với kháng nguyên Bệnh gây  bởi phức hợp miễn dịch hòa tan Kháng thể thuộc loại IgG, IgM liên quan Kháng nguyên hịa tan khơng gắn vào quan liên quan Thành phần  phức hợp miễn dịch hịa tan bổ thể (C3a, 4a 5a) Tổn thương tiểu cầu bạch cầu trung tính gây Mơ tổn thương chủ yếu chứa bạch cầu trung tính lắng đọng phức hợp miễn dịch bổ thể Các đại thực bào xâm nhập giai đoạn sau tham gia vào q trình lành vết thương Ái lực kháng thể kích thước phức hợp miễn dịch quan trọng việc tạo bệnh xác định mô liên quan 2.5.4 Quá mẫn type Quá mẫn Typ IV gọi mẫn qua trung gian tế bào mẫn muộn Trứng sán máng theo tĩnh mạch đến quan gan,lách Các chất tiết từ trứng sán máng kích thích hệ thống miễn dịch gây đáp ứng Th2, sản xuất interleukin (IL) gồm : - IL4 IL4 có tác tác dụng dụng thu thu hút hút lymp lympho ho T, T, đại đại thực thực bbào ào,, bạ bạch ch cầu cầu ááii to toan an đđến ến nơi nơi có có trứng sán - IL4, IL4, IL13 IL13 kích kích thí thích ch đại đại thực thực bào bào tiết tiết TGF TGF β của nguy nguyên ên bà bàoo sợi sợi để tổng tổng hợ hợpp collagen IL 13 kích thích sợi collagen gian bào lắng đọng để thành lập bao xơ    22 tạo u hạt cô lập trứng với mô chung quanh, giúp mô chung quanh không bị tổn hại độc tố từ trứng sán - Theo Theo thời thời gian gian,, nhữ ng tr trứn ứngg cchế hếtt nhữn nhữngg u hạt bị pphâ hânn giả giải, i, xơ hóa hóa,, gây gián đoạn đoạn máu từ tĩnh mạch đến gan, dẫn đến gia gia tăng áp lực tĩnh mạch cửa ccóó thể đưa đến xơ gan, lách to Cơ chế gây tổ thương mẫn muộn bao gồm tế bào lympho T bạch cầu đơn nhân / đại thực bào Tế bào T gây độc tế bào (Tc) gây tổn thương trực tiếp tế bào T trợ giúp (TH1) tiết cytokin hoạt hóa tế bào T gây độc tế bào, lơi kéo hoạt hóa tế bào đơn nhân đại thực bào, gây phần lớn tổn thương Các tổn thương mẫn muộn chủ yếu chứa bạch cầu đơn nhân số tế bào T Hình 4: Quá mẫn miễn dịch giun sá   23 KẾT LUẬN Khi giun sán nhập vào người, miễn dịch bẩm sinh loại giun khỏi cơ  thể Trong thành phần tham gia miễn dịch bẩm sinh chống giun sán niêm mạc ruột tương đối hiệu Khi giun sán nhập vào người, kết đáp ứng miễn dịch thích nghi tăng tế bào mast, IgE, bạch cầu toan thực chế ADCC để làm tổn thương giun sán Tuy nhiên, giun sán có có nhiều chế chống lại lại hệ thống miễn dịch nên hiệu chống giun sán hệ thống miễn dịch thấp Kháng thể sinh khơng có khả tiêu diệt giun sán để bảo vệ ký chủ ngăn chặn tái nhiễm có giá trị sử dụng chẩn đoán học (serodiagnosis) Khi hệ thống miễn miễn dịch có phản ứng m mức ức gây thiệt hại cho ký chủ Giun sán nguyên nhân gây bệnh gánh nặng bệnh tật cho xã hội, đặc biệt quốc gia phát triển Mặc dù có thuốc điều trị đặc hiệu cho giun sán, giá thành cịn cao khó quản lý thuốc cách hệ thống ni mà có nhiều người bệnh cần thuốc Sự thiếu vắng vaccine mơ hình gây nhiễm giun sán thực nghiệm ở  chuột phù hợp với nghiên cứu sinh học miễn dịch nhiễm trùng mãn tính hình thành đáp ứng Th2; khía cạnh phân tử giun sán hệ thống miễn dịch vật chủ nhận diện nhiễm giun ảnh hưởng lên khả đáp ứng miễn dịch cá thể chống lại kháng nguyên, đồng thời tăng đáp ứng miễn dịch thử thách quan trọng cho nhà nghiên cứu lĩnh vực miễn dịch học   24 Song nhờ vào lĩnh vực miễn dịch học giun sán, nhà khoa học chế chẩn đoán dựa nguyên lý phức hợp kháng nguyên kháng thể nhằm phục vụ phát hiện, chẩn đoán, sàng lọc theo dõi điều trị số bệnh giun sán fasciola hepatica, fasciola gigantica, schistosomiasis, toxocara canis, strongyloides stercoralis, cysticercose, gnathostoma có độ nhạy, độ đặc hiệu độ xác gần tuyệt đối   TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo: 1/ Huỳnh Hồng Quang (2015) Chuyên đề miễn dịch bệnh lý giun sán Viện sốt rét ký sinh trùng côn trùng Quy Nhơn 2/ Bộ môn Miễn dịch – Sinh lý bệnh (2014), (2014), Miễn  Miễn dịch học, học, Trường Đại học Y hà Nội ,  Nhà xuất Y học, học, tr 172-173 3/ Cao Minh Nga, Trần Thị Huệ Vân (2020), Miễn (2020),  Miễn dịch Đề kháng kháng Ký chủ, chủ, Nxb Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh, tr.327-328 4/ Robert M Anthony, Laura I Rutitzky, [ ], and William C Gause (2007) Protective immune mechanisms in helminth infection NIH Public Access, Access, Tr 8-15 5/ William C Gause, Davis Artis Editor (2016) The Th2 Type immune response in Health and Disease Springer New York, pp 53-72 articles/PMC127669/ C127669/ 6/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PM 7/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PM articles/PMC6168350/ C6168350/ 8/ https://www.nature.com/articles/mi201423 9/ https://www https://www.sciencedirect sciencedirect.com/science com/science/article/abs/p /article/abs/pii/S1471492208000950 ii/S1471492208000950 ... .1 CH? ?ƠNG 1: MIỄN D? ?CH D? ?CH BẨM SINH ( INNATE INNATE IMMUNITY) IMMUNITY) 2 1. 1 Hàng rào da niêm mạc 1. 2 Hàng rào tế bào .2 1. 2 .1 Tế bào biểu mô .3 1. 2.2... tham khảo: 1/ Huỳnh Hồng Quang (2 015 ) Chuyên đề miễn d? ?ch bệnh lý giun sán Viện sốt rét ký sinh trùng côn trùng Quy Nhơn 2/ Bộ môn Miễn d? ?ch – Sinh lý bệnh (2 014 ), (2 014 ),? ?Miễn ? ?Miễn d? ?ch học,... sán Tuy nhiên, giun sán có có nhiều ch? ?? ch? ??ng lại lại hệ thống miễn d? ?ch nên hiệu ch? ??ng giun sán hệ thống miễn d? ?ch thấp Kháng thể sinh khơng có khả tiêu diệt giun sán để bảo vệ ký ch? ?? ngăn ch? ??n