TỔNG QUAN
Chẩn đoán
UTGNP giai đoạn đầu thường không có triệu chứng lâm sàng rõ ràng, nên thường được phát hiện trong các đợt khám sức khỏe định kỳ Khi bệnh tiến triển, các triệu chứng lâm sàng trở nên không đặc hiệu và dễ nhầm lẫn với các triệu chứng của bệnh gan mạn tính.
Phát hiện bệnh gan ở giai đoạn sớm là rất quan trọng để điều trị hiệu quả bằng các phương pháp triệt căn như phẫu thuật, ghép gan hoặc can thiệp tại chỗ Việc xác định các nốt nhỏ trong gan, đặc biệt là những khối u có kích thước dưới 2 cm, là một thách thức lớn trong chẩn đoán Trước năm 2000, chẩn đoán các tổn thương nhỏ chủ yếu dựa vào sinh thiết, nhưng phương pháp này có nhiều hạn chế, bao gồm rủi ro chảy máu và khả năng cấy tế bào ung thư Đặc biệt, việc phân biệt giữa nốt loạn sản độ cao và ung thư biểu mô tế bào gan sớm rất phức tạp do tiêu chí chính để đánh giá ung thư là sự xâm nhập mô đệm, điều này khó nhận biết ngay cả với chuyên gia Năm 2001, một nhóm chuyên gia từ Hội gan mật Châu Âu đã công bố các tiêu chí không xâm lấn cho ung thư biểu mô tế bào gan, dựa trên sự kết hợp giữa hình ảnh và nồng độ AFP.
Trên toàn cầu, hiện chưa có sự thống nhất trong các hướng dẫn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan, tuy nhiên, phần lớn cho phép chẩn đoán mà không cần sinh thiết mô bệnh học Các hướng dẫn nổi bật bao gồm của Hội Gan mật Hoa Kỳ, Hội Gan mật Châu Âu, Hội Gan mật Châu Á Thái Bình Dương và Hội Gan mật Nhật Bản Mặc dù có một số khác biệt, tất cả đều nhấn mạnh vai trò quan trọng của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh Đặc biệt, các hướng dẫn đồng thuận về việc sử dụng đặc điểm ngấm thuốc của khối u trên hình ảnh có tương phản để xác định chẩn đoán, với hình ảnh điển hình cho thấy sự ngấm thuốc ở động mạch, thải thuốc ở tĩnh mạch và giai đoạn muộn.
Hướng dẫn chẩn đoán UTGNP của Hội gan mật Hoa Kỳ 2010 và Hội gan mật Châu Âu 2012 tập trung vào kích thước khối u, trong khi các hướng dẫn của Hội gan mật Châu Á Thái Bình Dương và Nhật Bản lại dựa vào tính chất ngấm thuốc của khối u trong giai đoạn động mạch.
* Hướng dẫn chẩn đoán của Bộ Y Tế Việt Nam
Theo quyết định số 5250/QĐ-BYT ngày 28 tháng 12 năm 2012, việc chẩn đoán và điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát (UTGNP) được hướng dẫn dựa trên các tiêu chí của Barcelona Để xác định UTGNP, có thể dựa vào một trong ba tiêu chuẩn sau.
-Có bằng chứng giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô tế bào gan
-Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ + AFP >400 ng/ml
Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ cho thấy sự hiện diện của các dấu hiệu bất thường, kết hợp với mức AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đạt 400 ng/ml) và có nhiễm virus viêm gan B hoặc C Nếu cần thiết, bác sĩ có thể chỉ định sinh thiết gan để chẩn đoán xác định.
-Các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định
Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng với cản quang hoặc cộng hưởng từ gan có cản từ cho thấy khối u tăng quang ở thì động mạch gan và thoát thuốc ở thì tĩnh mạch cửa hoặc thì chậm Ngoài ra, khối u có thể giảm quang ở thì chưa tiêm cản quang và tăng quang ở thì động mạch gan.
1.2.2 Chẩn đoán giai đoạn Đối với bệnh nhân UTGNP, không như các khối u đặc khác, có 2 yếu tố ảnh hưởng kết quả điều trị là bản thân bệnh và tình trạng xơ gan Do vậy, hệ thống phân loại giai đoạn bệnh cần phải tính đến cả hai yếu tố này Các hệ thống phân loại hiện nay được sử dụng như: giai đoạn TNM theo AJCC 2017, hệ thống phân chia giai đoạn của Okuda, hệ thống phân loại theo Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cancer - BCLC), hệ thống cho điểm của Italia, CUPI của Trung Quốc, hệ thống phân chia giai đoạn của Nhật Bản, hệ thống cho điểm Tokyo Cho đến nay, chưa có một hệ thống phân chia giai đoạn nào được cho là toàn diện, và cũng chưa có đồng thuận quốc tế về sử dụng theo phân loại giai đoạn trong thực hành lâm sàng và trong nghiên cứu Tuy nhiên, hội nghị ung thư gan tụy Mỹ khuyến cáo nên sử dụng hệ thống phân loại TNM để tiên lượng những bệnh nhân UTGNP sau mổ hoặc ghép gan và hệ thống phân loại BCLC cho đối tượng UTGNP giai đoạn tiến triển không có chỉ định phẫu thuật
Phân loại BCLC xác định phương án điều trị cụ thể cho từng giai đoạn bệnh, trong đó giai đoạn B và C không có chỉ định phẫu thuật nhưng có thể áp dụng các phương pháp điều trị toàn thân để giảm triệu chứng hoặc thử nghiệm thuốc mới Giai đoạn D có tiên lượng xấu, do đó chỉ cần chăm sóc triệu chứng BCLC là hệ thống phân loại duy nhất phân tầng các yếu tố tiên lượng liên quan đến tình trạng u, chức năng gan và sức khỏe tổng quát của bệnh nhân, nên được áp dụng rộng rãi trong nghiên cứu này.
Bảng 1.1 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC [22]
ECOG Hình thái khối u Chức năng gan
Sớm A1 0 1u5 cm Áp lực TMC và
A2 0 1u5 cm Tăng áp lực TMC;
A3 0 1u5 cm Áp lực TMC và
Tiến triển C 1-2 Xâm lấn mạch, di căn
Cuối D 3-4 Xâm lấn mạch, di căn Child-Pugh : C
Tỷ lệ chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm chỉ đạt 30%-40% tại các nước phát triển, trong khi giai đoạn trung gian chiếm khoảng 27%, dẫn đến phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn Tỷ lệ sống 5 năm tương ứng cho các giai đoạn này lần lượt là 32,6%, 10,8% và 2,4% (SEER) Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển cao hơn 40%.
1.2.3 Những tiến bộ trong chẩn đoán
Ngoài các phương tiện chẩn đoán truyền thống như siêu âm ổ bụng, CLVT ổ bụng và CHT gan, sự phát triển của các phương pháp chẩn đoán mới đã nâng cao độ nhạy và độ đặc hiệu trong việc phát hiện bệnh.
Siêu âm cản âm sử dụng vi bóng khí tiêm vào tĩnh mạch để đánh giá đặc điểm tưới máu của u gan Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này lần lượt đạt 89-96% và 60-67%, trong khi giá trị dự báo dương tính đạt 96%.
Chụp CLVT kết hợp tưới máu thể tích, chụp cộng hưởng từ động và chụp cộng hưởng từ khuếch tán cung cấp thông tin chi tiết về đặc điểm tăng sinh mạch, giúp phân biệt rõ ràng giữa các nốt tổn thương lành tính và ác tính trên nền gan xơ.
PET-CT kết hợp với các hợp chất phóng xạ như C-acetat, C-11 và F-18 FCH đang được nghiên cứu nhằm nâng cao khả năng phát hiện các tổn thương ung thư gan nguyên phát, bên cạnh F18-FDG.
Ngoài AFP, nhiều dấu ấn sinh học khác đang được nghiên cứu bao gồm AFP-L3, PIVKA II, cấu hình lectin phản ứng, cùng với các chỉ điểm như isoenzyme, yếu tố tăng trưởng chuyển hoá beta-1, glypican-3, dickkopf-1, carboxylesterase, acetylcarnitine và nồng độ phân tử bám dính giữa các tế bào trong huyết tương.
Điều trị
UTGNP thường xuất hiện trên nền bệnh gan mạn tính và xơ gan, với phần lớn trường hợp được chẩn đoán muộn Thời gian sống trung vị của bệnh nhân chỉ đạt khoảng 6 đến 20 tháng.
Phẫu thuật là phương pháp điều trị triệt căn nhưng không phải lúc nào cũng được chỉ định cho bệnh nhân do sự lan rộng của khối u hoặc chức năng gan không đủ khả năng Việc lựa chọn phương pháp điều trị cần dựa vào mức độ lan rộng của bệnh, chức năng gan và yêu cầu hội chẩn đa mô thức với sự tham gia của các chuyên gia như phẫu thuật viên, bác sĩ xạ trị, bác sĩ nội khoa ung thư và chuyên gia gan học Hầu hết bệnh nhân đều có bệnh lý nền về gan, do đó mọi phương pháp điều trị đều tiềm ẩn nguy cơ suy giảm chức năng gan và cần được theo dõi, đánh giá cẩn thận.
1.3.1 Các phương pháp điều trị
Phẫu thuật cắt gan được chỉ định cho bệnh nhân có u đơn ổ, chức năng gan tốt và không có xơ gan Đối với bệnh nhân xơ gan, phẫu thuật chỉ thực hiện trên những người thuộc nhóm Child-Pugh A và không có tăng áp lực tĩnh mạch cửa, vì phẫu thuật có thể làm tăng nguy cơ suy gan mất bù Trước khi phẫu thuật, cần đánh giá kỹ chức năng và thể tích gan còn lại, vì sự kết hợp của hai yếu tố này xác định nguy cơ suy gan sau phẫu thuật So với phẫu thuật mở, phẫu thuật nội soi cắt gan giảm thiểu mất máu và thời gian hồi phục, đồng thời không làm giảm kết quả điều trị Tuy nhiên, ở bệnh nhân xơ gan, phẫu thuật nội soi được khuyến nghị để giảm nguy cơ suy gan Sau phẫu thuật, khoảng 50% bệnh nhân tái phát, với 70% trong số đó xảy ra trong vòng 5 năm, thường do vi di căn hoặc sự chuyển đổi ác tính của tế bào lân cận Phương pháp cắt gan theo giải phẫu được coi là hiệu quả hơn trong việc loại bỏ các tổn thương vi di căn ngay từ đầu, nhưng cắt gan không theo giải phẫu vẫn được lựa chọn cho bệnh nhân xơ gan để giảm nguy cơ suy gan sau mổ.
Đến nay, chưa có bằng chứng mạnh mẽ khẳng định phẫu thuật cắt gan theo giải phẫu là phương pháp điều trị tối ưu nhất Vai trò của điều trị bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn vẫn chưa được xác minh Đối với bệnh nhân ung thư gan nguyên phát (UTGNP) có viêm gan B (VGB), việc sử dụng thuốc kháng virus sau phẫu thuật được khuyến cáo.
Tại Việt Nam, phẫu thuật cắt gan kết hợp với phương pháp Tôn Thất Tùng và Lortat-Jacob đạt tỷ lệ sống 50% sau 45 tháng, với thời gian sống trung bình là 33,1 tháng Ngoài ra, kết quả sống còn sau 3 năm khi áp dụng phương pháp tiêm cồn vào diện cắt là 66,7%.
Ghép gan là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân xơ gan, với tiêu chuẩn Milan yêu cầu tổn thương đơn ổ không lớn hơn 5 cm hoặc không quá 3 tổn thương, mỗi tổn thương không quá 3 cm Tỷ lệ sống sót sau 5 năm đạt 75%, trong khi tỷ lệ tái phát u dưới 15% Do tiêu chuẩn Milan quá chặt chẽ, nhiều tiêu chuẩn khác như tiêu chuẩn Toronto mở rộng và tiêu chuẩn UCSF đã được nghiên cứu để mở rộng chỉ định ghép gan Trong đó, tiêu chuẩn UCSF cho phép 1 khối u ≤ 6,5 cm hoặc 2-3 khối u ≤ 4,5 cm với tổng đường kính ≤ 8 cm, cho kết quả tương tự như tiêu chuẩn Milan.
Ghép gan giải quyết được cả ung thư gan và bệnh lý nền là xơ gan
Mặc dù ghép gan giúp giảm nguy cơ tái phát bệnh nhờ loại bỏ gan xơ, nhưng vẫn tồn tại những hạn chế như nguy cơ thải trừ gan ghép, sự tiến triển của tế bào ác tính trong thời gian chờ ghép, và tác động của liệu pháp ức chế miễn dịch lâu dài, làm tăng nguy cơ bệnh tật và tử vong Thêm vào đó, sự sẵn có của tạng ghép là một thách thức lớn, khiến bệnh nhân thường phải chờ đợi lâu, dẫn đến khả năng u tiến triển vượt quá tiêu chuẩn ghép.
>3 tháng, người bệnh có thể được chỉ định phẫu thuật hoặc loại bỏ u bằng nhiệt hoặc nút mạch hoá chất để làm giảm tối đa nguy cơ u tiến triển [24]
Tại Việt Nam, việc ghép gan cho bệnh nhân ung thư gan nguyên phát (UTGNP) gặp nhiều khó khăn do nguồn tạng ghép khan hiếm và chi phí điều trị cao, dẫn đến việc chưa có báo cáo kết quả điều trị hiệu quả trong lĩnh vực này.
1.3.1.3 Các phương pháp phá huỷ u tại chỗ
Tiêm ethanol qua da (Percutaneous ethanol injection - PEI) là phương pháp điều trị ung thư gan giai đoạn sớm, sử dụng ethanol 95% để gây hoại tử tế bào gan thông qua hai cơ chế chính: gây mất nước cấp và ngưng kết tiểu cầu PEI được chỉ định cho những bệnh nhân có một hoặc tối đa ba khối u kích thước không quá 3 cm, không phù hợp với ghép gan Mặc dù PEI có tỷ lệ đáp ứng cao, khoảng 37% bệnh nhân có thể tái phát tại chỗ Nghiên cứu của Mai Hồng Bàng trên 502 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ sống tại 1 năm, 3 năm, và 5 năm lần lượt là 81%, 60%, và 37% Tuy nhiên, hiện nay PEI ít được chỉ định do các phương pháp điều trị khác như sóng cao tần hoặc vi sóng cho kết quả tốt hơn về tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát.
Tiêm acid acetic qua da (Percutaneous acetic acid injection) có khả năng gây hoại tử tế bào gan hiệu quả hơn so với cồn nhờ vào khả năng phân hủy lipid và chiết tách các thành phần collagen Phương pháp này đặc biệt mang lại hiệu quả cao hơn trong điều trị u gan có vách Tuy nhiên, giống như PEI, tiêm acid acetic qua da hiện nay vẫn ít được áp dụng trong thực tiễn.
Đốt u bằng sóng cao tần (Radio Frequency ablation - RFA) là phương pháp hiệu quả nhất để tiêu diệt khối u tại chỗ RFA khắc phục nhược điểm của kim đơn cực, vốn chỉ phù hợp với các khối u nhỏ dưới kích thước nhất định.
Kỹ thuật RFA đã có những cải tiến đáng kể, bao gồm việc sử dụng kim chùm nhiều đầu đốt giúp tạo ra diện hoại tử theo kích thước và hình dạng của khối u Kim có kênh làm mát bên trong và bơm dung dịch NaCl vào khối u trong quá trình đốt nhiệt Một lần đốt có thể tạo ra vùng hoại tử với đường kính lên tới 3 cm, đảm bảo loại bỏ hoàn toàn khối u kích cỡ 2 cm cùng với vùng hoại tử xung quanh từ 0,5 đến 1 cm, đạt được diện cắt âm tính tương tự như phẫu thuật.
RFA được chỉ định cho bệnh nhân giai đoạn rất sớm BCLC 0-A không phù hợp phẫu thuật, với tỷ lệ sống sót 5 năm đạt 40-70% cho khối u 90% và tái phát tại chỗ 2cm và
