Xây dựng quy trình sản xuất Niclo samide

Luận Văn: Xây dựng quy trình sản xuất Niclo samide

Phần mở đầu

Sán là một loại kí sinh trùng phổ biến, đặc biệt ở những vùng nhiệt đối nóng ẩm nh nớc ta Hơn nữa do vệ sinh ăn uống cha tốt, nguồn nớc cha sạch nên đa số nhân dân ta rất dễ bị nhiễm sán Sán khi bị nhiễm vào cơ thể sẽ gây nhiều tác hại nh đau bụng, đi loãng, táo bón, thiếu máu, rối loạn thần kinh, dị ứng, viêm tắc ruột Ngoài ra, nó còn gây thiệt hại đáng kể cho nông nghiệp và chăn nuôi, trong…đó sên và sên trần đóng vai trò vật chủ cho rất nhiều kí sinh trùng nh sán lá (truyền bệnh kinh niên bilharzia).

Từ những thiệt hại trên với nông nghiệp và tác hại lớn với sức khỏe cộng đồng mà từ lâu con ngời đã tìm cách không chỉ điều trị bệnh mà còn tiêu diệt chúng Lúc đầu đồng sunfat đợc dùng để tiêu diệt sán; sên và sên trần nh vật trung gian truyền sán cho ngời và động vật nhng tác nhân này không có hiệu quả nhiều Sau đó ngời ta dùng 5,5’-dibrom-salixylic và pantaclophenol,tuy nhiên muốn phát huy hiệu quả phải dùng nồng độ cao.Vấn đề đa ra là phải nghiên cứu phát minh ra một loại thuốc để đẩy lùi bệnh sán, đặc biệt là các loại sán kí sinh trùng ở ngừơi và động vật.

Từ ngày 21-10-1959 một phát minh có ý nghĩa lớn về một loại hoạt chất có tác dụng hữu hiệu chống lại bệnh do kí sinh trùng sán đã đợc đa ra Đó là một loạt những dẫn chất của 2-hidroxi-benzoic-anilit Trong đó niclosamide (tên khoa học là 2’,5, dichloro-4’-nitrosalicylanilide) là một trong những dẫn chất có tác dụng hiệu quả.

Niclosamide đợc tổng hợp đầu tiên vào năm 1959 và hiện nay vẫn đợc sử

dụng nh một loại thuốc có tác dụng hữu hiệu và chọn lọc trên sán dây nh sán bò (tanenia saginata), sán lợn (T solium), sán cá(Diphyllobothrium lactum) và còn dùng điều trị sán lá do Hymenolepis nana mà trẻ em hay mắc Hiện nay ở nớc ta

niclosamide đợc sử dụng với biệt dợc Yomesan, Tremedin, Phenasal và đợc bào

chế dới dạng viên nén 500mg Thuốc có tác dụng ức chế quá trình trao đổi chất

Tuy niclosamide là một loại thuốc đợc sử dụng rộng rãi ở nớc ta và đã đợc tổng hợp từ lâu trên thế giới nhng hiện nay nớc ta vẫn cha tổng hợp đợc Chính vì vậy mà trong phạm vi đồ án môn họcem đã đợc giao nhiệm vụ xây dựng qui trình sản xuất niclosamide.

Với sự hớng dẫn và chỉ bảo tận tình của thầy giáo, PGS, TSKH Phan Đình Châu em đã nghiên cứu, tìm hiểu và mạnh dạn đa ra một phơng pháp phù hợp với điều kiện, trình độ công nghệ để xây dựng lên một qui trình sản xuất niclosamide phục vụ cho việc sản xuất thuốc điều trị bệnh sán nói riêng và ngành công nghiệp hóa dợc nói chung.

Đồ án của em gồm hai phần:Phần 1: Tổng quan.

Phần 2: Đề xuất qui trình sản xuất niclosamide.

+ 2’,5- dicloro-4’-nitrosalixylanilit.

+ 5- cloro-N (2’-cloro-4’- nitrophenyl ) salixyamit + 5- cloro salixyloyl-( o-cloro-p- nitroanilin) + N-(2’-cloro-4’- nitrophenyl)- 5 clorosalixylamit.

- C«ng thøc nguyªn: C13H8Cl2N2O4

- Khèi lîng mol ph©n tö M= 327,13

- Thµnh phÇn phÇn tr¨m c¸c nguyªn tè: C 47,73%; H 2,46%; Cl 21,68%; N 8,57%; O 19,56%

- C¸c biÖt dîc: [2]

Anti-tenia (Uranium,TR-izmit); Cestosda( Bayer); Davermin(Chinoin,Budapest); Defaten(dif-dogu,Istanbul); Lintex(Bayer); Niclocide(Miles Pharm, USA); Phenasal; Radeverm( §øc); Tamox(Hµn Quèc); Tepacide(Th¸i Lan); Vermitin; Teniarene( A.M.S.A); Tenisid( Liba, Istabul); Tredemine(Roger Bellon,Neuilly);Yomesan( Bayer).

I.1.2 TÝnh chÊt vËt lý cña niclosamide: [1]

- Niclosamide cã d¹ng tinh thÓ mµu vµng nh¹t.- §é ch¶y: 230oC

I.1.3 Tính chất hoá học: [3]

Hoá tính của niclosamide gây ra bởi nhóm chức phenol, chức amin, nhóm nitro và của nhân thơm

- Do nhóm chức OH của phenol mà niclosamide tan đợc trong các dung dịch kiềm, tác dụng đợc với dung dịch sắt (III) clorit cho muối phức có màu, dễ tham gia vào phản ứng thế vào vị trí số 3, dễ bị oxi hoá có màu (đặc biệt trong môi trờng kiềm hay có ánh sáng).

Những tính chất này đợc ứng dụng trong việc định tính , bảo quản

niclosamide và định lợng niclosamide bằng phơng pháp đo kiềm trong môi trờng

khan (dung môi: dimetylformamit, dung dịch chuẩn: tetrabutylamoni hidroxit, chỉ thị đo thế).

- Nhóm chức amit làm cho niclosamide dễ bị thuỷ phân giải phóng axit clorosalixylic và 2- cloro-4- nitroanilin (đây là hai nguyên liệu đầu dùng tổng hợp

Trong dợc điển quy định niclosamide không đợc chứa hai tạp chất trên Dựa vào hai chất này có thể định lợng hay định tính niclosamide Axit 5- clorosalixylic đợc xác định bằng thuốc thử sắt(III) clorit, còn 2- cloro-4- nitroanilin đợc xác định bằng phản ứng tạo phẩm màu azo.

I.1.5 Tác dụng dợc lí của niclosamide: [4]

- Niclosamide, là thuốc chống giun sán có hiệu quả cao trên sán bò (Taeniasagitata), sán lợn (T solium), sán cá (Diphyllobothrium lactum) và sán lùn (Hymenlepisnana).

- Cơ chế tác dụng của thuốc: niclosamide tác dụng tại chỗ do tiếp xúc trực tiếp trên đầu sán Thuốc can thiệp vào sự chuyển hoá năng lợng của sán có thể do ức chế sự sản sinh ra adrenosin triphotphat (ATP) ở ti lạp thể Thuốc cũng ứ chế sự thu nhận glucóe của kí sinh vật Kêt quả là đầu sán và các đoạn liền kề bị chết Toàn bộ sán không giữ lại đợc trong ruột và bị tống ra ngoài theo phân cả con hoặc thành các đoạn nhỏ.

- Dợc động học của niclosamide còn cha đợc biết rõ Nói chung thuốc đợc hấp thụ không đáng kể qua ruột và tác dụng diệt sán xảy ra ở ruột.

- Chỉ định:

Niclosamide đợc dùng khi bị nhiễm sán bò, sán cá, sán lợn, sán lùn.Thuốc

tống sán ra khỏi ruột Thuốc không có tác dụng trong trờng hợp bị ấu trùng sán dây hoặc ấu trùng sán Echinocccus do các Teaniasolium, Echinôcccus

multilocularis hoặc E.granulosis kí sinh ở các mô ngoài ruột Niclosamide cũng

có tác dụng lên sán lợn nhng không có tác dụng đối với trứng của các loại sán này do đó có thể có nguy cơ nhiễm bệnh ấu trùng sán lợn, vì vậy trong trờng hợp này nên dùng thuốc praziquantel.

- Chống chỉ định: Ngời quá mẫn cảm với thuốc niclosamide Trong thời gian dùng thuốc không đợc uống rợu.

- Dạng thuốc: viên nén 500mg.- Liều lợng và cách dùng:

Viên thuốc nên nhai rồi nuốt với một ít nớc sau bữa ăn sáng Đối với trẻ nhỏ nên nghiền ra, trộn với một ít nớc rồi cho uống.

+Trờng hợp sán bò, sán cá, sán lợn: Ngời lớn : 2g vào buổi sáng Trẻ em 11- 34 kg: 1g vào buổi sáng Trẻ em > 34 kg : 1.5 kg vào buổi sáng + Trờng hợp nhiễm H.nana:

Ngời lớn : 2g/lần trong 7 ngày liên tiếp.

Trẻ em 11- 34 kg: Ngày đầu dùng 1 lần 1g Sau đó mỗi ngày một lần 0.5g trong 6 ngày liên tiếp.

Trẻ em > 34 kg: Ngày đầu dùng 1 lần 1.5 kg Sau đó mỗi ngày 1 lần 1g trong 6 ngày.

Khi bị nhiễm sán thờng có rất nhiều niêm dịch ruột nên lúc dùng thuốc cần uống nhiều dịch quả chua để hoà loãng và loại bỏ niêm dịch, tạo điều kiện cho thuốc tiếp xúc nhiều hơn với sán

Khi bị táo bón, cần làm sạch ruột trớc khi điều trị Không cần phải có chế độ ăn uống gì đặc biệt Nếu sau khi dùng thuốc, muốn tống sán ra nhanh hơn và nguyên con cần dùng thuốc tẩy muối có tác dụng mạnh nh natrisunfat hoặc magiesunfat, 2 giờ sau khi dùng (hoặc sau khi dùng liều cuối cùng trong trờng hợp nhiễm H.nana) Dùng thuốc tẩy sẽ làm cho phân lỏng và sán xổ dễ hơn Nếu không tẩy, sán sẽ bị tống ra ngoài thành mảnh hoặc đoạn vào những ngày sau.

Nhờ sự tiêu một phần do enzim nên chẳng bao lâu sẽ không nhận ra đợc đầu sán ở phân thậm chí có dùng thuốc tẩy Rồi sau đó sẽ không thấy các đoạn sán hoặc trứng sán ở phân nữa Chỉ khi bị tái nhiễm với T.saginata hoặc T.solium, những đoạn sán mới hoặc trứng sán sẽ có thể thấy trong phân sau 3 tháng.

Trong nhiễm sán lùn chỉ 14 ngày sau đầu sán còn sống sót sẽ phát triển rất nhanh thành sán trởng thành, rồi chỉ sau khoảng 10 ngày sẽ thấy trứng sán trong phân.

- Tơng tác thuốc:

Niclosamide có thể tơng tác với rợu làm cho sự hấp thu thuốc tăng lên Vì

vậy không đợc dùng rợu trong khi điều trị.- Độ ổn định của thuốc và bảo quản: Để ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng.

- Những chú ý khi dùng thuốc:

+ Khi mang thai, việc dùng thuốc phải hết sức thận trọng, đặc biệt trong 3 tháng đầu Nói chung thuốc dùng đợc cho ngời mang thai, nhng không dùng khi bị nhiễm sán lợn vì có nguy cơ bị nhiễm ấu trùng sán lợn.

+ Tác dụng không mong muốn (ADR): Niclosamide nói chung không gây tác hại đáng kể: chỉ gây nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy Có thể gặp trờng hợp ban đỏ và ngứa nhng rất hiếm.

Cách xử trí tác dụng không mong muốn: Không dùng phối hợp với các thuốc gây nôn để tránh trứng trào ngợc từ ruột lên, gây bội nhiễm.

+ Việc dùng niclosamide khi bị nhiễm sán lợn có nguy cơ nhiễm bệnh ấu trùng sán lợn Để tránh nguy cơ này, sau khi dùng niclosamide 2 giờ phải dùng thuốc tẩy muối Việc tống các đoạn sán ở phía dới chứa đầy trứng sán trởng thành ra ngoài phải làm càng nhanh càng tốt Khi tẩy trứng sán ra ngoài phải hết sức tránh trứng dính vào tay, vào miệng ngời bệnh vì sẽ dẫn đến bệnh ấu trùng sán lợn rất nguy hiểm.

I.2 Các phơng pháp tổng hợp:

Phơng pháp duy nhất để sản xuất niclosamide là thực hiện phản ứng ngng tụ giữa 5- cloro-salixylic axit với 2- cloro-4- nitroanilin với sự có mặt của PCl3 hoặc POCl3 trong các dung môi khác nhau:

I.2.1 Phơng pháp 1: [5]

HNOH

* 2- cloro-4- nitroanilin đợc điều chế từ 2- cloro- 4- nitroaxetanilit:

I.3.2 Công nghệ 2: [ 5 ], [ 6 ]

Hỗn hợp gồm 346 gam axit 5-clorosalixylic và 346 gam 2-cloro-4- nitroanilin dới dạng huyền phù trong clorobenzen đợc đun nóng tới 1400C, sau đó

nhỏ từ từ cho đến hết 64 ml photpho triclorit vào hỗn hợp huyền phù trên Đun hỗn hợp này tới 1600C trong thời gian ngắn Clorobenzen đợc loại bỏ bằng cách cất hơi, chất còn lại đợc lọc hút Sản phẩm thu đợc là niclosamid tơng đối tinh khiết đủ để gây ra tác dụng diệt sán Sau đó niclosamid đợc tinh chế lại bằng etanol.I.3.3 Công nghệ 3: [ 7, 71 – 72 ].

Hòa tan 75,9g (0,44 mol) 2-cloro-4-nitroanilin ở 1000C trong 30ml clorobenzen.

Hỗn hợp vừa hòa tan đợc khuấy trộn với than hoạt tính (3,5g) trong 15 phút và lọc.

Thêm vào phần dịch lọc 69g ( 0,4 mol) 5-cloro-salixylic axit trong 20 phút ở 60- 800C, cho tiếp 40,2g ( 0,26 mol) POCl3 vào.

Tăng nhiệt độ lên đến 102- 1040C và giữ nhiệt độ này trong vòng 1 giờ

Tiếp theo làm lạnh xuống 15- 170C, bổ xung 250ml nớc, kết tủa đợc lọc và rửa bằng 500ml nớc sôi.

Rửa lại một lần nữa bằng 50ml dung dịch Na2CO3 5%.

Dùng nớc rửa kết tủa đến pH =7 và rửa bằng clorobenzen nóng đến khi tách loại hết 2-cloro-4-nitroanilin (kiểm tra định tính xem đã hết kết tủa cha bằng cách thử phản ứng diazo) Thu đợc 92g ( 70%) niclosamid

I.4 Qui trình công nghệ lựa chọn:

Kết thúc phản ứng để nguội Hỗn hợp tạo thành đợc lọc, sau đó cho nớc lọc vào cốc và giải phóng 2-cloro-4-nitroanilin bằng cách trung hòa bởi NaOH 10% đến khi có phản ứng kiềm Kết tủa tạo thành là 2- cloro –4- nitroanilin đợc lọc và kết tinh lại trong nớc sôi Sau đó kết tủa đợc làm khô dới 600C

I.4.1.2 Điều chế 5-cloro-salixylic axit: [9]

Hòa tan 100g (0,72 mol) axit salixylic trong 850 ml clorobenzen và đun nóng ở 115- 1170C.

Sục khí clo qua hỗn hợp trong khoảng 2,5-3,5 giờ cho tới khi khối lợng hỗn hợp tăng lên 24- 27g (0,67- 0,76 mol).

Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 15- 170C.

Sản phẩm axit 5-cloro salixylic tạo ra đợc lọc và rửa bằng 200 ml clorobenzen, sấy khô thu đợc 109g sản phẩm.

Nhiệt độ nóng chảy 167-1720C.

I.4.1.3 Phản ứng ngng tụ tạo niclosamid: [7]

Hòa tan 75,9g (0,44 mol) 2-cloro-4-nitroanilin ở 1000C trong 30ml clorobenzen.

HNOH

Hỗn hợp vừa hòa tan đợc khuấy trộn với than hoạt tính (3,5g) trong 15 phút và lọc.

Thêm vào phần dịch lọc 69g ( 0,4 mol) 5-cloro-salixylic axit trong 20 phút ở 60- 800C, cho tiếp 40,2g ( 0,26 mol) POCl3 vào.

Tăng nhiệt độ lên đến 102- 1040C và giữ nhiệt độ này trong vòng 1 giờ

Tiếp theo làm lạnh xuống 15- 170C, bổ xung 250ml nớc, kết tủa đợc lọc và rửa bằng 500ml nớc sôi.

Rửa lại một lần nữa bằng 50ml dung dịch Na2CO3 5%.

Dùng nớc rửa kết tủa đến pH =7 và rửa bằng clorobenzen nóng đến khi tách loại hết 2-cloro-4-nitroanilin (kiểm tra định tính xem đã hết kết tủa cha bằng cách thử phản ứng diazo) Thu đợc 92g ( 70%) niclosamid

I.4.2 Nguyên liệu:

I.4.2.1 Axit Salixylic:

Tồn tại dạng este trong nhiều loại lá cây mùa đông và đợc tổng hợp ra theo phơng pháp Kolbe – Schmitt

A Tính chất vật lý: [9, 477]

- Axit Salixylic kết tinh dạng tinh thể hình kim không màu ( trong nớc).- Nhiệt độ nóng chảy: 159oC.

- Nhiệt độ thăng hoa: 76oC.- Nhiệt độ bốc cháy:157oC.- Nhiệt hoá hơi: 81,8 KJ/mol.- Khối lợng riêng: d420=1,443.

- áp suất hơi: 1,66 mbar (ở 110oC) và 19,3 mbar (ở 150oC).

- Khả năng hoà tan: Trong metanol là 38,46g (ở 20oC), trong etanol là 34,87g (ở 200C), trong cloroform là 1,55g (ở 30 oC), trong benzen là 1,00g (ở 30 oC), trong dietylete là 23,4g (ở 17 oC), trong axeton là 31,3g (ở 23 oC), trong amoniac thì tan vô hạn, không tan trong SO2 lỏng.

b Tính chất hoá học: [9, 477- 478]

- Khi đốt nóng nhanh dới điều kiện áp suất axit salixylic sẽ bị phân huỷ tạo thanh CO2 và phênol.

- Nhóm cacboxyl bị trung hoà bởi kiềm tạo muối và nhóm hyđroxi phản ứng với kiềm cũng tạo ra mối:

- Sự tạo vòng càng cua (chelat) xảy ra khi cho axit này phản ứng với Fe(III) và hợp chất này có màu tím.

- Phản ứng este hoá ở nhóm –COOH trong sự có mặt của axit mạnh.

- Nhóm –OH bị ete hoá bởi dung dịch nớc kiềm của diankyl sunfat và đợc este hoá bằng axyl halogen hoặc anhidrit axit.

- Phản ứng với natri và aminancol tạo ra tetrahidrosalixylic axit, sản phẩm oxi hoá của nó là axit pimelic.

c Sản xuất axit salixylic: [10]

Axit salixylic đợc điều chế trên qui mô công nghiệp bằng phơng pháp tổng hợp Kolbe- Schmitt

Hòa tan nóng NaOH (172kg) trong nớc thành dung dịch 40%; cho phenol lỏng (khoảng 400kg) vào, đun nóng thành dung dịch phenolat natri trong thiết bị chng cất; khuấy liên tục và cất loại nớc ra, lúc đầu ở áp suất thờng (6 giờ), sau đó ở áp suất giảm 160mmHg (12 giờ), vừa khuấy liên tục cho đến khi đợc phenolat natri ở dạng bột khô và chia nhỏ Thiết bị chng cất có máy khuấy gồm nhiều kiểu (ví dụ nồi kiểu nằm ngang) Khuấy liên tục và làm lạnh đến nhiệt độ 40- 500C ở áp suất thờng trong khoảmg 5 giờ nữa Khi đó bắt đầu phóng dòng khí CO2 vào nồi đồng thời khuấy liên tục; áp suất nâng dần lên tới 5atm sau 8giờ; khi đó cho hơi n-ớc vào vỏ nồi để nâng nhiệt độ khối phản ứng lên 130- 1400C Khuấy liên tục, nâng áp suất lên 6-6,5 atm trong 2- 2,5 giờ Ngừng cấp CO2 và để 6 giờ cho nguội dần, giai đoạn tạo thành salixylat natri đã xong.

Thêm nớc vào nồi để dễ hòa tan salixylat natri, rồi cất ở áp suất khí quyển để loại phenol và nớc (thu đợc dung dich phenol 10%) Dung dịch salixylat natri đợc đa sang nồi kết tinh; điều chỉnh pH=7 bằng H2SO4, thêm chất chống oxi hóa và than hoạt (5%) Đun nóng và lọc Dịch lọc đợc kết tủa bằng axit sunfuric rồi đem

li tâm lấy tinh thể axit salixylic kĩ thuật Tinh thể đợc sấy khô trên máy sấy có băng truyền, ở khoảng 800C Thu đợc axit salixylic (độ ẩm 2%), độ chảy khoảng 1380C, hàm lợng 98%.

Axit salixylic kĩ thuật đợc đa vào thiết bị thăng hoa Thiết bị thăng hoa có thể dùng kiểu đốt nóng bằng hơi nớc thăng hoa trong chân không, hoặc quạt gió có lu lợng khí khoảng 100m3/giờ ở nhiệt độ 145- 1500C.

Axit salixylic dợc dụng là những tinh thể, vị ngọt rồi cay, có độ chảy 157- 159,50C, hàm lợng 99,5%.

Trong sản xuất axit salxylic phải hết sức thận trọng ở những giai đoạn dùng áp suất, phải kiểm tra thờng xuyên độ vững bền của thết bị giữ đung áp suất qui định.

Phải tuyệt đối cấm lửa trong xởng sản xuất axit salixylic vì bụi axit salixylic có thể bắt lửa rất nhanh gây cháy và nổ.

Nó gây kích ứng đờng thở và hại da nên phải đảm bảo đày đủ dụng cụ bảo hộ lao động Nơi sản xuất phải sạch sẽ.

I.4.2.2 Axetanilit (N- phenylaxetamit, N- axetylanilin, Antifebrin) [11]

- Công thức:

NHCOCH3- Khối lợng phân tử: M=135,16.

- Thành phần: C 71,09% ; H 6,71% ; N 10,36% ; O 11,81%

a/ Tính chất vật lý:

- Dạng tinh thể không màu nhng cũng có thể thu đợc ở dạng bột màu trắng - Là hợp chất bền vững và có thể bị đun nóng mà không phân li Một ít ở dạng đơn tà không bền vững và chuyển thành dạng hình thoi bề vững.

- Nhiệt độ nóng chảy: 114,20C.- Nhiệt độ sôi:303,80C

- Nhiệt hoá hơi ở 1540C: 136 cal/g- Nhiệt cháy: 1010,4 kcal/g

- Khả năng hoà tan [1]: 1g hoà tan trong 158ml nớc, 20ml nớc nóng, 3- 4ml cồn, 3ml metanol, 0,6ml cồn nóng, 37ml cloroform, 4ml axeton, 5ml glyxerol, 8ml dioxan, 18ml ete, 47ml benzen

- Khi nhiệt phân axetanilit thu đợc các sản phẩm là N,N- diphenylure, anilin, benzen và hidroxyanic axit Cho luồng HCl khô vào axetanilit nấu chảy sẽ tạo ra N,N’ -diphenylaxetamidin Thêm Na vào dung dịch axetanilit nóng trong xylen sẽ tạo ra sản phẩm dẫn xuất N- natri

- Clo thay thế oxi cho hợp chất C6H5NHCCl2CH3,sau đó loại HCl thu đợc C6H5N=CClCH3.

- Khi đun nóng với P2S5 axetanilit chuyển thành tioaxetanilit C6H5NCSCH3.- Khi xử lý với HCl axetanilit trong dung dịch axit axetic sẽ cho muối C6H5NHCOCH3.HCl.

- Khi xử lý với Br2, axetanilit trong axit axetic sẽ chuyển thành p- bromaxetanilit; trong dung dịch nớc chứa KHCO3, nó tạo thành N- brom-axetanilt.Các phản ứng với clo cũng tơng tự.