KHÁI QUAT VỀ SỰ PHÂN TÍCH TỔNG HỢP LÙI ( RETROSYNTHETIC ANALYSIS)

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA HĨA HỌC Tiểu luận mơn Nguyễn Mạnh Linh Nghiên cứu sinh khóa Chuyên ngành : Hóa hữu Hà Nội - 2021 l ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN KHOA HĨA HỌC Tiểu luận mơn Nguyễn Mạnh Linh Nghiên cứu sinh khóa Chuyên ngành : Hóa hữu Hà Nội - 2021 I ) KHÁI QUAT VỀ SỰ PHÂN TÍCH TỔNG HỢP LÙI ( RETROSYNTHETIC ANALYSIS) 1.1 Cơ sở để phân tích tổng hợp lại Q trình tổng hợp hóa học phân tử chứa carbon hay gọi tổng hợp hóa học hữu lĩnh vực khoa học quan trọng kỷ qua Tuy nhiên chủ đề chưa phát triển đầy đủ Khả nhà hóa học việc tổng hợp hợp chất vượt tầm khoảng thời gian 10-20 năm trước ghi nhận cách đáng kể tài liệu hóa học kỷ trước Như hiển nhiên mặt trực quan tồn có số hợp chất hữu số lượng loại nguyên tử cấu thành, kích thước, cấu trúc liên kết xếp ba chiều (lập thể) việc xây dựng phân tử cụ thể bước hóa học từ nguyên tử mảnh cấu thành không xảy cấu trúc đơn giản Do đó, q trình tổng hợp hiệu địi hỏi quy trình xây dựng nhiều bước sử dụng phản ứng hóa học giai đoạn dẫn đến cấu trúc riêng biệt Sự phát triển hóa học tổng hợp bị ảnh hưởng mạnh mẽ nhu cầu thực tổng hợp nhiều bước thành công, đồng thời, kích thích trì tiến lĩnh vực tổng hợp Tổng hợp hóa học hữu lĩnh vực giàu thông tin có vơ số loại phản ứng biết số lượng đa dạng hợp chất có Việc tổng hợp hợp chất hữu bao gồm việc sử dụng phản ứng thuốc thử liên quan đến 60 nguyên tố hóa học nhiều năm qua 1.2 Sự phức tạp phân tử Từ quan điểm tổng hợp hóa học, yếu tố làm cho q trình tổng hợp khó lập kế hoạch thực yếu tố phát sinh từ phức tạp cấu trúc Kích thước phân tử, thành phần nguyên tố nhóm chức, liên kết tuần hồn, trung tâm lập thể, phản ứng hóa học khơng ổn định cấu trúc góp phần vào phức tạp phân tử theo nghĩa tổng hợp Việc tổng hợp thành công phân tử phức tạp phụ thuộc vào việc phân tích vấn đề để phát triển sơ đồ tổng hợp khả thi, thường bao gồm đường chất trung gian tổng hợp kết nối phản ứng xảy cho chuyển đổi cần thiết Khi độ phức tạp phân tử tăng lên, cần phải kiểm tra nhiều trình tự tổng hợp có để tìm quy trình khả thi thực được, khơng ngạc nhiên trình tự kết thường dài Bị vào phấn khích việc tìm kiếm kế hoạch tổng hợp lạ trang nhã, điều tự nhiên nhà hóa học bị lôi mạnh mẽ để bắt đầu trình giảm sơ đồ để thực hành Tuy nhiên, thận trọng nhiều phương án thay phải kiểm tra xem có xứng đáng tương đối hay khơng, kiên trì kiên nhẫn phân tích thêm điều cần thiết Sau lựa chọn phương án tổng hợp, nhà hóa học phải chọn thuốc thử hóa học phản ứng cho bước riêng lẻ, sau thực hiện, phân tích tối ưu hóa thí nghiệm thích hợp Một khía cạnh khác phức tạp phân tử trở nên rõ ràng giai đoạn thực nghiên cứu tổng hợp Đối với phân tử phức tạp, phản ứng thuốc thử chuẩn sử dụng nhiều thất bại, phải tìm quy trình phương án Ngồi ra, thường nhiều thời gian cơng sức để tìm điều kiện phản ứng thích hợp Thời gian, nỗ lực chi phí cần thiết để giảm bớt kế hoạch tổng hợp để thực hành thường lớn mức cần thiết cho việc hình thành kế hoạch Mặc dù việc phân tích nghiêm ngặt vấn đề tổng hợp phức tạp đòi hỏi cao thời gian công sức phức tạp mặt hóa học, ngày rõ ràng phân tích tạo lợi nhuận cao Sự phức tạp phân tử sử dụng số giới hạn tổng hợp, thường gây lỗi làm lộ lỗ hổng phương pháp luận có Việc nhận hạn chế kích thích khám phá hóa học cách tư tổng hợp 1.3 Tổng hợp lùi ( Retro-Synthetic Analysis) Trong kỷ hóa học "hữu cơ", người ta ý nhiều đến cấu trúc hợp chất biến đổi chúng Các phản ứng phân loại theo loại chất trải qua thay đổi hóa học Trọng tâm tự nhiên thay đổi hóa học theo hướng phản ứng hóa học, tức chất phản ứng > sản phẩm Hầu hết tổng hợp phát triển cách chọn nguyên liệu ban đầu phù hợp tìm kiếm tập hợp phản ứng mà cuối biến đổi nguyên liệu thành sản phẩm mong muốn Vào năm 1960, cách tiếp cận khác có hệ thống phát triển, phụ thuộc vào nhận thức đặc điểm cấu trúc sản phẩm phản ứng (tương phản với nguyên liệu ban đầu) việc vận dụng cấu trúc theo nghĩa tổng hợp ngược lại Phương pháp ngày gọi phân tích tái tổng hợp tổng hợp lùi Phân tích tổng hợp lùi kỹ thuật giải vấn đề để chuyển đổi cấu trúc phân tử mục tiêu tổng hợp (TGT) thành chuỗi cấu trúc đơn giản dần theo đường cuối dẫn đến nguyên liệu ban đầu đơn giản có sẵn thị trường cho q trình tổng hợp hóa học Việc chuyển đổi phân tử thành tiền chất tổng hợp thực cách áp dụng phép biến đổi, ngược lại xác phản ứng tổng hợp, cấu trúc đích Sự lặp lại trình cuối tạo chất trung gian có cấu trúc hóa học nút đường dẫn từ lên tương ứng với tuyến tổng hợp có đến TGT Những vậy, gọi EXTGT chúng mọc từ TGT, phức tạp mức độ phân nhánh cao xảy nút đường thẳng đứng bao gồm nhiều bước Thực tế ngụ ý cần thiết việc kiểm soát hướng dẫn việc tạo EXTGT để tránh phân nhánh bùng nổ gia tăng đường vô dụng Mỗi bước tổng hợp lại yêu cầu diện cấu trúc đích tiểu đơn vị cấu trúc khóa retron cho phép áp dụng phép biến đổi cụ thể Ví dụ: retron cho phép biến đổi aldol bao gồm đơn vị HO-C-C-C = O diện đơn vị cho phép hàm biến đổi, ví dụ: sau: Các biến đổi khác khả chúng để đơn giản hóa cấu trúc mục tiêu Tác dụng mạnh việc đơn giản hóa phép biến đổi, làm giảm độ phức tạp phân tử theo hướng tổng hợp lùi, chiếm vị trí đặc biệt hệ thống phân cấp tất phép biến đổi Phương thức phân tích tổng hợp lùi hiệu không nằm việc áp dụng riêng rẽ chiến lược riêng lẻ, mà việc áp dụng đồng thời nhiều chiến lược độc lập khác tốt Các loại chiến lược có giá trị phân tích tổng hợp lùi tóm tắt ngắn gọn sau : Chuyển đổi dựa chiến lược - tìm kiếm tìm kiếm tầm xa để áp dụng chuyển đổi đơn giản hóa mạnh mẽ (hoặc kết hợp chiến thuật việc đơn giản hóa chuyển đổi) cho TGT với số tính khóa thích hợp định Retron cần thiết để áp dụng phép biến đổi mạnh khơng có TGT phức tạp cần số bước phản cảm (mục tiêu con) để thiết lập Các chiến lược cấu trúc-mục tiêu hướng vào cấu trúc nguyên liệu ban đầu trung gian tiềm Mục tiêu thu hẹp đáng kể tìm kiếm tổng hợp lại cho phép áp dụng kỹ thuật tìm kiếm hai chiều Chiến lược Topological- việc xác định nhiều ngắt kết nối liên kết riêng lẻ ngắt kết nối liên kết tương quan chiến lược Các chiến lược cấu trúc liên kết dẫn đến việc cơng nhận cấu trúc để tháo rời sử dụng phép biến đổi xếp lại Chiến lược lập thể-các chiến lược chung rõ ràng, tức loại bỏ, trung tâm quan hệ lập thể việc kiểm soát trung tâm lập thể Việc điều khiển trung tâm lập thể phát sinh từ điều khiển chế biến đổi điều khiển cấu trúc Trong trường hợp trước đây, retron cho phép biến đổi cụ thể chứa thông tin lập thể quan trọng (tuyệt đối tương đối) nhiều trung tâm lập thể Các chiến lược lập thể định việc lưu giữ (các) trung tâm lập thể định trình xử lý tổng hợp lại liên kết nguyên tử khoảng cách ba chiều Một chức chiến lược lập thể đạt loại bỏ hợp lệ mặt thực nghiệm trung tâm lập thể, bao gồm việc loại bỏ trung tâm lập thể Các chiến lược dựa nhóm chức Sự giảm tổng hợp lùi phức tạp phân tử liên quan đến nhóm chức (FG’s) có nhiều dạng khác Các FG đơn lẻ cặp FG (và đường dẫn nguyên tử liên kết với nhau) trực tiếp dẫn đến ngắt kết nối khung TGT để tạo thành phân tử đơn giản báo hiệu ứng dụng phép biến đổi thay nhóm chức hydro Trao đổi nhóm chức (FGI) chiến thuật thường sử dụng để tạo sửa đổi việc đơn giản hóa biểu mẫu từ TGT FG’s phép biến đổi giúp loại bỏ cách lập thể tâm lập thể, phá vỡ liên kết chiến lược mặt cấu trúc liên kết liên kết nguyên tử gần để tạo thành vòng Các loại chiến lược "khác" Việc công nhận đơn vị cấu trúc TGT thể tổng hợp chướng ngại vật thường cung cấp đầu vào chiến lược Một số chiến lược khác kết yêu cầu vấn đề cụ thể, ví dụ yêu cầu mà số cấu trúc mục tiêu liên quan tổng hợp từ trung gian chung TGT chống lại đơn giản hóa tái tổng hợp yêu cầu phát minh phương pháp luận hóa học Việc nhận trở ngại tổng hợp cung cấp kích thích cho việc khám phá trình lạ Việc áp dụng chuỗi giả thuyết để hướng dẫn tìm kiếm dịng phân tích tái tổng hợp hiệu quan trọng Các chiến lược khác giải việc tối ưu hóa thiết kế tổng hợp sau tập hợp đường dẫn tạo cách không logic, cụ thể để xếp bước tổng hợp, sử dụng bước bảo vệ kích hoạt xác định đường dẫn thay để hồn thành chuỗi bước tổng hợp lùi hồn chỉnh Phân tích tổng hợp lại có hệ thống chặt chẽ nguyên tắc chung việc giải vấn đề tổng hợp, theo chiến lược riêng lẻ thực Một ý tưởng bao quát khác sử dụng đồng thời nhiều chiến lược độc lập để hướng dẫn tìm kiếm đường tái tổng hợp Càng gia tăng số lượng chiến lược sử dụng song song để phát triển dịng phân tích, việc phân tích dễ dàng kế hoạch tổng hợp xuất đơn giản Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng hợp lùi longifolene Một dạng viết tắt kế hoạch tái tổng hợp năm 1957 để tổng hợp longifolene trình bày Sơ đồ Một dạng viết tắt kế hoạch tái tổng hợp năm 1957 để tổng hợp longifolene (1) trình bày Sơ đồ Những thay đổi hướng tái tổng hợp biểu thị mũi tên kép (=>) để phân biệt với hướng tổng hợp phản ứng hóa học (->) số bên cho biết số lượng phép biến đổi cần thiết cho thay đổi theo thích lại lớn Các phép biến đổi selectionof ban đầu hướng dẫn chiến lược Topological Biến đổi Michael, đơn giản hóa cấu trúc thành tiền chất 3, tìm thấy quy trình lựa chọn biến đổi chung , Các nguyên liệu ban đầu cho trình tổng hợp xuất từ phân tích tái tổng hợp, 5, giống với cấu trúc đích II) TỔNG HỢP RESERPINE 2.1 Tổng quan reserpine - Tên thông thường : Reserpine - Tên hóa học :  11, 17 α-Dimethoxy-18 β-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl) oxyl-3 β, 20 α- yohimban-16 β-carboxylic acid methyl ester  Yohimban-16-carboxylic acid, 11, 17-dimethoxy-18-[(3,4,5trimethoxybenzoyl) oxy]-,methylester, (3β,16β,17α,18β,20α)  Methyl 18 α-hydroxy-11 ,l7 α-dimethoxy-3β, 20α-yohimban-16 β-carboxylate 3,4,5-trimethoxybenzoate (ester)  3,4 ,5-trimethoxybenzoyl methyl reserpate  Methyl 18-0-( 3, 4, 5-trimethoxybenzoyl) reserpate - Công thức phân tử : C33H40N2O9 - Cấu trúc : - Reserpine loại thuốc sử dụng để điều trị huyết áp cao, thường kết hợp với thuốc lợi tiểu thiazide thuốc giãn mạch - Reserpine phân lập vào năm 1952 từ rễ khô Rauvolfia serpentina (rễ rắn Ấn Độ), biết đến với tên Sarpagandha sử dụng nhiều kỷ Ấn Độ để điều trị chứng trí, sốt rắn cắn - Mahatma Gandhi sử dụng loại thuốc an thần Nó Robert Wallace Wilkins sử dụng lần Hoa Kỳ vào năm 1950 Cấu trúc phân tử làm sáng tỏ vào năm 1953 cấu hình tự nhiên cơng bố vào năm 1955.Nó giới thiệu vào năm 1954, hai năm sau chlorpromazine Tổng hợp tổng thể thực R B Woodward vào năm 1958 2.2 Tổng hợp Reserpine Hiện có nhiều phương pháp, đường tổng hợp nên Reserpine, số cách tiếp cận Rajapaksa thông qua phản ứng Aza-Diels – Alder thức có chọn lọc lập thể Rajapaksa cộng nghĩ lộ trình tổng hợp (+)-reserpine cách rõ ràng Con đường tổng hợp bao gồm phản ứng aza Diels – Alder thức kiểm soát chất xúc tác bất đối xứng có tính chọn lọc cao hình thành chất trung gian tetracyclic enone 6-methoxytryptamine-derived dihydro-βcarboline Chu kỳ kiểm soát động học sử dụng cho cấu hình C-3 ưu tiên dẫn xuất 2,3-seco-derivative of aminonitrile Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp lùi (+)-reserpine Bằng phản ứng aza-Diels – Alder (FADA) thức hai đoạn có kích thước tương tự, họ xác định mục tiêu xác trung tâm carbon bất đối C-3 (sơ đồ 2.2) Sơ đồ 2.2 Tổng hợp chọn lọc lập thể enone Sơ đồ 2.3 Phản ứng aza-Diels – Alder với xúc tác thiourea chọn lọc Sự tổng hợp chọn lọc lập thể hỗn hợp enone đạt cách phân giải động học rượu có chọn lọc racemic epoxide đầu cuối Sử dụng chất xúc tác salen cobalt 12, thu 4-carbon triol 8, lấy rượu benzyl làm xúc tác Sơ đồ 2.4 Tổng quát phản ứng tổng hợp reserpine Quá trình chuyển đổi rượu 10 thành aldehyde 11 theo trình tự ba bước thực Q trình phân giải khơng bị gián đoạn có kiểm sốt khử chọn lọc sử dụng cho nhóm α- α-methoxy aldehyde 11 Bằng cách trao đổi lithium–halogen sau bổ sung N-methoxy-N-methyl acetamide , enone thông qua bảo vệ rượu C-18 hồn thành Ketone tứ vịng 14 tạo kết hợp 6-methoxytryptamine từ gốc dihydro-β-carboline enone tạo Cuối cùng, phản ứng nội phân tử keto aldehyde 18 ảnh hưởng đến đóng vịng E khung carbon hồn chỉnh tổng hợp nên Reserpine TÀI LIỆU THAM KHẢO E j Corey, Xue-min cheng, 1991, “the logic ofchemical synthesis”, Wiley Online Library, Volume 30, 5, p455-465 E j Corey, 1991, “The Logic of Chemical Synthesis:Multistep Synthesis of Complex Carbogenic Molecules (Nobel Lecture)”, Volume 30, 6, p455-612 Farid J Muhtadi, 1984, “Reserpine”, American Pharmaceutical Association, volume 30, p738-740 Zulfiqar Ali Khan, Sohail Anjum Shahzad, Arooj Anjum, Adebayo Tajudeen, Bale & Syed Ali Raza Naqvi, 2018, “Synthetic approaches toward the reserpine”, Synthetic Communications, p121 ... Nội - 2021 I ) KHÁI QUAT VỀ SỰ PHÂN TÍCH TỔNG HỢP LÙI ( RETROSYNTHETIC ANALYSIS) 1.1 Cơ sở để phân tích tổng hợp lại Q trình tổng hợp hóa học phân tử chứa carbon hay gọi tổng hợp hóa học hữu... phẩm phản ứng (tương phản với nguyên liệu ban đầu) việc vận dụng cấu trúc theo nghĩa tổng hợp ngược lại Phương pháp ngày gọi phân tích tái tổng hợp tổng hợp lùi Phân tích tổng hợp lùi kỹ thuật... tạp phân tử theo nghĩa tổng hợp Việc tổng hợp thành công phân tử phức tạp phụ thuộc vào việc phân tích vấn đề để phát triển sơ đồ tổng hợp khả thi, thường bao gồm đường chất trung gian tổng hợp