Đề tài Xây dựng mô hình dược động học quần thể của Ethambutol trên bệnh nhân lao phổi nghiên cứu nhằm xây dựng mô hình dược động học quần thể của Ethambutol ở bệnh nhân lao phổi; mô phỏng Dược động học/Dược lực học (PK/PD) của Ethambutol trên bệnh nhân lao phổi mới và lao tái trị.
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC - - TẠ VIỆT HÀ XÂY DỰNG MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ETHAMBUTOL TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC - - Người thực hiện: TẠ VIỆT HÀ XÂY DỰNG MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ETHAMBUTOL TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH 2017 Y Người hướng dẫn: PGS TS LÊ THỊ LUYẾN ThS BÙI SƠN NHẬT Hà Nội – 2022 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tơi muốn bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến người thầy, cô hướng dẫn tơi hồn thành khóa luận này: PGS.TS Lê Thị Luyến – Chủ nhiệm Bộ môn Liên chuyên khoa ThS Bùi Sơn Nhật - Nghiên cứu viên Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội Hai thầy tận tình hướng dẫn kiến thức phương pháp luận sát sao, động viên tơi suốt q trình thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin trân trọng cảm ơn nghiên cứu viên nước tham gia đề tài “Phân tích Dược động học – Dược lực học để lựa chọn liều điều trị tối ưu cho bệnh nhân lao phổi điều trị thất bại tái phát” thuộc Chương trình hợp tác nghiên cứu song phương đa phương khoa học công nghệ đến năm 2020 Bộ Khoa học Cơng nghệ, giúp đỡ tơi suốt q trình thu thập số liệu thực khóa luận Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, người thân, bạn bè, người ln bên chia sẻ, động viên suốt trình học tập sống Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2022 Sinh viên Tạ Việt Hà MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh lao 1.1.1 Đại cương bệnh lao 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.3 Điều trị lao 1.2 Tổng quan Ethambutol .6 1.2.1 Cấu trúc hóa học, tính chất vật lí hóa học .6 1.2.2 Cơ chế tác dụng 1.2.3 Dược động học .7 1.2.4 Phổ tác dụng Ethambutol 1.2.5 Cơ chế kháng thuốc Ethambutol 1.2.6 Đặc điểm dược động học / dược lực học (PK/PD) Ethambutol 10 1.2.7 Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học Ethambutol 10 1.3 Tổng quan dược động học quần thể 12 1.3.1 Nội dung phương pháp mơ hình hóa dược động học quần thể 12 1.3.2 Áp dụng dược động học quần thể vào thực hành lâm sàng .12 1.4 Các nghiên cứu dược động học quần thể Ethambutol bệnh nhân lao 14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Các liệu sử dụng để xây dựng mơ hình 17 2.1.1 Bệnh nhân nghiên cứu .17 2.1.2 Dữ liệu nồng độ Ethambutol .17 2.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.1 Quy trình nghiên cứu 17 2.2.2 Nội dung tiêu nghiên cứu .18 2.2.3 Xử lý số liệu xây dựng mơ hình dược động học quần thể 19 2.2.4 Mô khả đạt đích PK/PD 23 2.3 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 25 3.1.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu .25 3.1.2 Liều dùng Ethambutol .26 3.2 Dữ liệu nồng độ - thời gian thực tế lấy mẫu 28 3.3 Kết xây dựng mơ hình dược động học quần thể 29 3.3.1 Kết mơ hình dược động học cấu trúc có sai số 29 3.3.2 Kết mơ hình dược động học có yếu tố dự đốn 33 3.3.3 Phiên giải thẩm định mơ hình dược động học kết 35 3.4 Kết mô dược động học/dược lực học .39 3.4.1 Kết mô quần thể bệnh nhân lao 39 3.4.2 Kết mô liều giả định 41 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 42 4.1 Bàn luận đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 42 4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 42 4.1.2 Đặc điểm mẫu dược động học chế độ liều Ethambutol 42 4.2 Phương pháp xây dựng mơ hình dược động học quần thể Ethambutol 43 4.3 Mơ hình dược động học quần thể Ethambutol 44 4.3.1 Mơ hình dược động học quần thể cấu trúc 44 4.3.2 Mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đốn .45 4.3.3 Mơ hình dược động học cuối Ethambutol 46 4.3.4 Các yếu tố dự đốn cho mơ hình cuối .48 4.3.5 Bàn luận thơng số q trình hấp thu 49 4.3.6 Bàn luận tính tin cậy dự đốn mơ hình 50 4.4 Kết mô dược động học/dược lực học .51 4.4.1 Kết mô quần thể bệnh nhân lao phổi .51 4.4.2 Kết mô liều giả định 52 4.5 Hạn chế nghiên cứu .53 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Chú giải R; RIF Rifampicin H; INH Isoniazid Z; PZA Pyrazinamid E(EMB) Ethambutol S Streptomycin -2LL -2Log likelihood AIC Điểm Akaike information criterion AUC; AUC0-24 MIC AUC/MIC Area under the curve (Diện tích đường cong từ t = đến 24h) Minimum inhibitory concentration (nồng độ ức chế tối thiểu) Tỷ lệ diện tích đường cong nồng độ ức chế tối thiểu BIC Điểm Bayesian information criterion BICc Điểm correct Bayesian information criterion BMI Chỉ số thể Body mass index CL Thanh thải thuốc CLCR Độ thải creatinine Cmax/MIC Tỉ lệ nồng độ đỉnh nồng độ ức chế tối thiểu eGFR estimated Glomerular Filtration Rate (tốc độ lọc cầu thận ước tính) EUCAST Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) FFM Fat- free mass (cân nặng trừ mỡ) IWRES Sai số dự đốn thơng số cá thể có trọng số NLMEM Non-linear mixed effect modeling – mơ hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính PK/PD Dược động học/Dược lực học (Pharmacokinetics/Pharmacodynamics) PTA Khả đạt đích (Proportion of target attainment) PWRES Sai số dự đốn thơng số quần thể có trọng số SCR Nồng độ creatinin máu TB Tuberculosis (Bệnh lao) VPC Visual predictive checks DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Liều lượng thuốc chống lao theo cân nặng Bảng 1.2 Một số nghiên cứu dược động học quần thể Ethambutol 15 Bảng 2.1 Ý nghĩa thông kê test likelihood ratio 22 Bảng 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 25 Bảng 3.2 Đặc điểm liều dùng Ethambutol mẫu nghiên cứu 26 Bảng 3.3 Liều Ethambutol theo nhóm cân nặng 26 Bảng 3.4 Kết khảo sát số ngăn đặc điểm hấp thu mơ hình 30 Bảng 3.5 Độ khớp mơ hình sai số dự đốn 31 Bảng 3.6 Khả cải thiện mơ hình giả thiết cặp thơng số có tương quan 32 Bảng 3.7 Mơ hình dược động học cấu trúc có sai số .33 Bảng 3.8 Mô hình có cặp yếu tố dự đốn .34 Bảng 3.9 Mơ hình có cặp yếu tố dự đốn .34 Bảng 3.10 Mơ hình dược động học quần thể có yếu tố dự đốn Ethambutol 35 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học Ethambutol .6 Hình 1.2 Cơ chế tác dụng Ethambutol Hình 2.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu 18 Hình 3.1 Phân bố liều theo cân nặng cân nặng trừ mỡ (hai đầu mút thể bách phân vị 5% 95%) 27 Hình 3.2 Phân bố liều (mg/kg) theo nhóm cân nặng .28 Hình 3.3 Dữ liệu nồng độ - thời gian thực tế theo chế độ lấy mẫu (A) chế độ lấy mẫu (B) 29 Hình 3.4 Nồng độ thực tế - nồng độ dự đốn Ethambutol theo thơng số quần thể (A) theo thông số cá thể (B) 36 Hình 3.5 Biểu đồ IWRES theo thời gian (A) theo nồng độ dự đoán (B) Ethambutol 37 Hình 3.6 Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) 38 Hình 3.7 Biểu đồ PTA khả đạt đích fAUC/MIC (A) fCmax/MIC (B) nhóm cân nặng nghiên cứu 39 Hình 3.8 Biểu đồ PTA khả đạt đích fAUC/MIC (A) fCmax/MIC (B) bệnh nhân nam nữ 40 Hình 3.9 Biểu đồ PTA khả đạt đích fAUC/MIC (A) fCmax/MIC (B) liều mô 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao bệnh truyền nhiễm phát người hàng nghìn năm trước [1] Bệnh lao nguyên nhân gây tử vong hàng đầu toàn giới tác nhân truyền nhiễm gây [2] Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tồn giới, ước tính có khoảng 9,9 triệu người mắc bệnh lao vào năm 2020, tương đương 127 trường hợp 100.000 dân [3] Lao nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 13 toàn giới nguyên nhân hàng đầu tác nhân truyền nhiễm [3, 4] Việt Nam nước có tỷ lệ mắc lao cao, đứng thứ 11/30 nước có tỷ lệ mắc lao cao toàn cầu, đồng thời đứng thứ 11/30 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng thuốc cao giới WHO xây dựng chiến lược chấm dứt bệnh lao dựa mục tiêu giai đoạn 2020-2035: giảm 90% tỷ lệ mắc bệnh lao giảm 95% số ca tử vong lao vào năm 2035 so với năm 2015 [5, 6] Tuy nhiên việc điều trị lao cịn nhiều khó khăn như: phác đồ thuốc điều trị lao ứng dụng từ lâu hiệu điều trị chưa cao mong đợi, thời gian phác đồ điều trị dài, độc tính lớn, chi phí cao đặc biệt với lao kháng thuốc [7] Điều yêu cầu quốc gia cần tăng cường nghiên cứu, đổi phác đồ tối ưu liều điều trị thuốc chống lao đối tượng khác [8, 9] Ethambutol thuốc chống lao tổng hợp dùng để điều trị bệnh lao từ năm 1960 nhiên gây độc tính viêm dây thần kinh thị giác Vì cần có thêm nhiều nghiên cứu liên quan đến liều lượng thời gian hồi phục ngừng điều trị [10] Ethambutol phần phác đồ bốn loại thuốc: rifampicin (R), isoniazid (H), pyrazinamide (PZA), ethambutol (E) sử dụng để điều trị bệnh lao nhạy cảm với thuốc giai đoạn điều trị chuyên sâu kéo dài tháng [1113] Hiện tình trạng lao đa kháng thuốc ngày gia tăng toàn cầu Việt Nam [14, 15] Điều đòi hỏi cần phải tối ưu phác đồ điều trị thuốc chống lao nay, bao gồm thuốc lao hàng dành cho bệnh nhân lao nhạy Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu dược động học quần thể khảo sát, phân tích dược động học – dược lực học Ethambutol bệnh nhân lao phổi Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Xây dựng mơ hình dược động học quần thể Ethambutol bệnh nhân lao phổi” với mục tiêu: ... Ethambutol bệnh nhân lao phổi? ?? với mục tiêu: 1 Xây dựng mơ hình dược động học quần thể Ethambutol bệnh nhân lao phổi Mô Dược động học /Dược lực học (PK/PD) Ethambutol bệnh nhân lao phổi lao tái trị... dược động học quần thể khảo sát, phân tích dược động học – dược lực học Ethambutol bệnh nhân lao phổi Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: ? ?Xây dựng mơ hình dược động học quần thể Ethambutol bệnh. ..ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC - - Người thực hiện: TẠ VIỆT HÀ XÂY DỰNG MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA ETHAMBUTOL TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC