xay dựng quy trinh cong nghệ tổng hợp methadone

methadon

MỞ ĐẦU

Methadone là một opioid tổng hợp, được sử dụng y tế như là một thuốc giảm đau

và bảo dưỡng chống gây nghiện để sử dụng trong các bệnh nhân phụ thuộc

opioid Nó được phát triển ở Đức vào năm 1937.Mặc dù hóa học không giống như morphine hoặc heroin, methadone hoạt động trên các thụ thể opioid giống như các loại thuốc này, và do đó có nhiều tác dụng tương tự Methadone cũng được sử dụng trong quản lý đau mãn tính nghiêm trọng, do thời gian dài hoạt động của nó, các hiệu ứng cực kỳ mạnh mẽ, và chi phí rất thấp Methadone đã được giới thiệu vào Hoa Kỳ vào năm 1947 bởi Eli Lilly và Công ty

Methadone là hữu ích trong việc điều trị phụ thuộc opioid Nó có khoan dung với các opioid khác bao gồm cả heroin và morphine, cung cấp hiệu ứng rất giống nhau

và thời gian dài hiệu lực Liều uống methadone có thể ổn định bệnh nhân hội

chứng rút lui opioid giảm nhẹ Liều cao hơn của methadone có thể chặn các hiệu ứng phấn khích của heroin, morphine, và các loại thuốc tương tự Kết quả là, bệnh nhân điều trị bằng methadone đúng liều có thể giảm bớt hoặc ngừng hoàn toàn việc

sử dụng các chất này

Methadone được chấp thuận cho chỉ khác nhau ở các quốc gia khác nhau Phổ biến

là thông qua như là một thuốc giảm đau và phê duyệt để điều trị phụ thuộc

opioid Nó không phải là để giảm việc sử dụng các loại thuốc không gây nghiện như methamphetamine, hoặc rượu

Sau đây chúng ta sẽ tìm hiểu về việc “ xây dựng quy trình công nghệ tổng hợp methadone”

Công thức phân tử : C21H27NO

Khối lượng phân tử: 309.445gam/mol

1.1.2 Tính chất vật lý:

 Dạng tinh thể màu trắng,có nhiệt độ nóng chảy là 235oC

1.1.3 Tính chất hóa học

1.1.4 Tác dụng dược lý

Các tác dụng của Methadone bao gồm: giảm đau, êm dịu, ức chế hô hấp và phê sướng Mức độ phê sướng khi sử dụng Methadone bằng đường uống ít hơn so với tiêm chích Heroin

Các tác dụng khác bao gồm: hạ huyết áp, co đồng tử (thu hẹp đồng tử),

giảm ho và giải phóng Histamin gây ngứa da Các tác động lên hệ tiêu hóa bao gồm: giảm co bóp dạ dày, giảm nhu động ruột, tăng co thắt cơ tròn môn vị, tăng co thắt cơ Oddi, có thể gây co thắt đường mật Tác động trên hệ nội tiết bao gồm làm giảm Hormon kích thích nang trứng (FSH) và giảm hormone kích thích hoàng thể (LH), tăng Prolactin, giảm hormone kích thích thượng thận (ACTH), giảm testosterone, tăng Hormon chống lợi niệu (ADH) Các chức năng nội tiết có thể trở lại bình thường sau 2-10 tháng sử dụng Methadone

Các tác dụng ngoại ý của điều trị Methadone đường uống bao gồm: rối

loạn giấc ngủ, nôn và buồn nôn, táo bón, khô miệng, tăng tiết mồ hôi, giãn mạch và ngứa, rối loạn kinh nguyệt ở phụ nữ, chứng vú to ở nam giới, suy giảm tình dục bao cả gồm liệt dương, giữ nước và tăng cân

Hầu hết người đã sử dụng Heroin đều xuất hiện một số tác dụng ngoại ý khi

sử dụng methadone Khi điều trị ở liều ổn định, độ dung nạp tăng dần cho đến khi khi kỹ năng nhận thức và khả năng chú ý không còn bị ảnh hưởng Triệu chứng táo bón, suy giảm tình dục, và đôi khi tăng tiết mồ hôi có thể vẫn tiếp tục gây khó chịu cho bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị duy trì bằng Methadone

Methadone có thể tan trong mỡ và gắn vào các mô trong cơ thể bao gồm phổi, gan, thận, lách, do đó, nồng độ Methadone tại các mô này cao hơn hẳn nồng độ Methadone trong máu Vì vậy, Methadone sau đó được vận chuyển chậm từ các cơ quan này vào trong máu Vì Methadone sử dụng đường uống

có sinh khả dụng cao và thời gian bán hủy dài, có thể sử dụng liều uống hàng ngày để điều trị

Methadone được chuyển hóa chủ yếu tại gan qua hệ thống men Cytochrome P450 Khoảng 10% liều Methadone uống được đào thải ra khỏi cơ thể dưới dạng không đổi Phần còn lại được chuyển hóa và các sản phẩm chuyển hóa (hầu hết không có tác động) được thải trừ qua nước tiểu và phân Methadone cũng được bài tiết qua mồ hôi và nước bọt

1.1.5 Tiêu chuẩn dược điển:

Theo dược điển Anh_ BP

 Tổng quát công thức cấu tạo và công thức phân tử :

o

 Tác dụng : giảm đau trên opioid

 Tên quốc tế (IUPAC) :

o (6R)-6-(Dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one hydrochloride

o Có thể tinh chế đến 90-100% trọng luợng khô

 Đặc tính

o Bề ngoài : là dạng tinh thể trắng hoặc gần như trắng

o Tính tan : tan trong nước và dễ tan trong cồn

o Pha loãng 1 ml dung dịch S ( xem phần kiểm tra ) đến 5 ml với nước

R và thêm 1 ml dung dịch amoniac loãng

o R1 Trộn đều , cho phép đứng trong 5 phút và lọc Lọc cho phản ứng ( a) của clorua (2.3.1)

 Kiểm tra

o Dung dịch S

 Hoà tan 2,50g trong nuớc carbon dioxide –R ( carbon free water R) và pha loãng tới 50,0 ml với cùng một loại dung môi

dioxide-o Hiện tượng xuất hiện

 Hoà tan hết (2.2.1) và dung dịch không mầu.(2.2.2,Method II)

o Tính axit hoặc kiềm

 Pha loãng 10ml dung dịch S tới 25ml với nuớc carbon

dioxide-R ( carbon dioxide-free water dioxide-R ) Mỗi 10ml dung dịch trên cho thêm 0.2 ml chất chỉ thị metyl đỏ và 0.2 ml NaOH 0.01M Dung dịch chuyển sang mầu vàng Thêm 0.4 ml HCl 0,01M , dung dịch chuyển sang mầu đỏ

o Tính chất xoay quang ( 2.2.7)

 -125 đến -135 ( chất khô ), xác định dung dịch S

o Liên quan tới vật chất ( Related substances )

 Sắc ký lỏng (2.2.29)

pha động và pha loãng tới 100 ml

nghiệm tới 50 ml với pha động Pha loãng 1.0 ml dung dịch tới 10 ml với pha động

hyđrochloride CRS vào pha động và pha loãng đến 10 ml.với 1 ml dung dịch cho thêm 5 ml dung dịch thử nghiệm và pha loãng tới 10 ml với pha động

thể tích của axit photphoric R ( có nồng độ dung dịch 11.5 g/l ), điều chỉnh pH đến 3,6 với dung dịch

tetraethylammonium hydroxide R

 Đo phổ tử ngoại tại 210nm

levomethadone

imipramine và levomethadone

tích đỉnh cao chính trong sắc ký thu được với dung dịch chuẩn (a) (0.1%)

chính trong sắc ký thu được với dung dịch chuẩn (a) (0.5%)

trong sắc ký thu được với dung dịch chuẩn (a) ( 0.05%)

 Dextromethadone

pha động và pha loãng tới 100 ml

tới 10 ml với pha động pha loãng 1.0 ml dung dịch tới

20 ml với pha động

R (5 µm);

 Pha động : trộn 1% thể tích của triethylamine R điều chỉnh pH 4.0 với axit photphoric R, 15% thể tích của acetonitrieR và 85% thể tích của dung dịch potassium đihdrogen photphat R ( nồng độ 13.6 g/l)

 Đo phổ tử ngoại tại 210nm

khoảng 1:4

cao chính của levomethadone

trong sắc ký thu đuợc với dung dịch chuẩn ( 0.5 %)

và kéo dài

Tác dụng không mong muốn của thuốc:

Thuốc có các tác dụng không mong muốn như : hạ huyết áp, co đồng tử, gây ngứa các tác dụng lên đuờng tiêu hoá như : giảm co bóp dạ dày, giảm nhu động ruột, tăng co thắt cơ trơn môn vị… Bên cạnh đó có các tác dụng phụ khác

như : rối loạn giấc ngủ, buồn nôn và nôn, táo bón, khô miệng, tăng tiết mồ

hôi,giãn mạch, ngứa, rối loạn kinh nguyệt ở phụ nữ, chứng vú to ở nam giới,

suy giảm tình dục ( bao gồm cả liệt duơng ), giữ nuớc và tăng cân

Chống chỉ định : không dung cho những bệnh nhân có tổn thương chức năng

gan, suy gan,các bệnh nhân suy hô hấp nặng, hen cấp tính, ngộ độc rượu cấp

tính, tổn thương đầu, viên loét đại tràng, co thắt đường mật… các bệnh nhân

mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc

1.1.7 Các loại phổ:

 Phổ IR:

 Phổ 1 H-NRM - phổ 13 C-NRM

1.1.8 Giá thành:

Methadose 10mg tablet 0.14 Tablet

Phản ứng trộn lẫn 2 dung dịch trên được tiến hành ở nhiệt độ phòng trong 30 phút

và sau đó nhiệt độ phản ứng được tăng lên nhờ nước nóng tuần hoàn.Những chất

tinh ở nhiệt độ sôi của dung dịch Sản phẩm phản ứng được làm lạnh, dung môi

amino-2-chloropanehydrochloride có khối lượng là 5,5g sau đó tiếp tục cho kết tinh lại thì

amino-2-chloropanehydrochloride tinh khiết không tan trong NaOH được tách ra Ta đem sản phẩm tách ra đi lọc và chiết bằng ether, sau đó sấy khô loại ether ta thu được 0,8 g 1-dimethyl amino-2-chloropanehydrochloride

phenylacetonitrile được hòa tan trong 8ml DMF Sau khi khuấy trộn 15 phút

amino-2-chloropanehydrochloride Tiến hành phản ứng ở 50oC trong vòng 1,5h sau

đó hỗn hợp được làm lạnh, tiêp theo là được pha loãng bằng nước Hỗn hợp

diphenyl-3-methyl-4-dimethyl aminobutylroniytole đã được hình hình thành ở phản ứng trên Đem chiết 350ml hỗn hợp trên bằng ether sau đó loại bỏ dung môi ta thu được 7,83g hỗn hợp sản phẩm Cho chạy sắc ký ta xác định được hỗn

hợp gồm có 58,4% là 2,2 diphenyl-4- dimethyl aminovaleronitrile và 29,3%

là của 2,2 diphenyl-3-methyl-4-dimethyl aminobutylroniytole, 10,8% là của diphenyl acetonitrile

Tỷ lệ methadone và iso methadone được trình bày theo phương pháp trên là 66,5 : 33,5

axit

1.3.2 Thực nghiệm 2:

1.3.3 Thực nghiệm 3:

Phần 2: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ 2.1 Sơ đồ phản ứng:

2.2 Sơ đồ khối :

NaOHr+(C

2.4 Sơ đồ quy trình công nghệ:

HCl

thu sp Methadone

Tên thi?t b? S?.lg

6 2 2 3 2 Chung don gi?n

9 8 7 6

Thi?t b? s?y L?c ly tâm

Thi?t b? axit hóa Thi?t b? làm l?nh Thi?t b? ph?n ?ng 2 v? 2

1 1 1 1

Tên thi?t b? S?.lg

Quy trình tổng hợp Methadone

QUY TRÌNH T?NG H?P METHADONE SVTH

GVHD Nhóm 3

Th.s Nguy?n Th? Thùy M?

B? môn Công ngh? h?u co Hóa du?c và Hóa ch?t b?o v? th?c v?t

B?N V? SO Ð? DÂY CHUY?N T?NG H?P METHADONE

T? l?

Hoàn thành

lo?i

Nu?c ngung

(C 6 H 5 ) 2 CHCN DMF

lo?i

NaOH r

Nu?c ngung

hoi nóng

ete

ete

nu?c l?nh nu?c nóng

nu?c l?nh

nu?c nóng

hoi nóng nu?c ngung

hoi nóng

hoi nóng nu?c ngung

nu?c l?nh nu?c nóng

ete ete

HCl

hoi nóng Nu?c ngung

nu?c r?a

khí vào khí ra hoi

1 1

4 Thi?t b? chi?t

Thi?t b? k?t tinh Thi?t b? ph?n ?ng 1 v?

Thùng ch?a