Remimazolam là thuốc mới nhóm benzodiazepine. Bài viết Remimazolam – thuốc benzodiazepine mới dùng trong gây mê hồi sức trình bày thử nghiệm lâm sàng remimazolam trong gây mê hồi sức; Dược động học; Hiệu quả an thần và tính an toàn của RMZ.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số * 2020 Tổng Quan REMIMAZOLAM – THUỐC BENZODIAZEPINE MỚI DÙNG TRONG GÂY MÊ HỒI SỨC Trương Sáng Kiến1, Yoshiki Nakajima2 TÓM TẮT Remimazolam thuốc nhóm benzodiazepine Thuốc có vị trí gắn kết đặc hiệu benzodiazepine thụ thể GABAA, có độ thải hệ thống nhanh hơn, thể tích phân bố thuốc trạng thái cân thời gian bán hủy midazolam Do remimazolam bị thủy phân men esterase khơng đặc hiệu nên chuyển hóa đào thải không chịu ảnh hưởng chức gan thận, trừ trường hợp xơ gan Child C Chất chuyển hóa khơng hoạt tính CNS 7054 hạn chế kéo dài thời gian tác dụng an thần thuốc Context-sensitive half time remimazolam ngắn không phụ thuộc thời gian truyền Ngồi ra, dùng chất đối vận, flumazenil, lợi so với thuốc gây mê thường dùng Các đặc tính giúp remimazolam có thời gian khởi phát hồi phục nhanh sau tác dụng an thần Trong gây mê hồi sức, thử nghiệm lâm sàng gần chứng minh remimazolam cho hiệu an thần hẳn midazolam Thời gian khởi phát nhanh, thời gian tác dụng ngắn hồi phục sớm sau an thần remimazolam không thua propofol dùng gây mê phẫu thuật Các thử nghiệm không ghi nhận biến chứng nặng liên quan remimazolam Tuy nhiên, cần thiết tiến hành thêm nghiên cứu để sử dụng an toàn gây mê nhi bệnh nhân hồi sức Từ khóa: benzodiazepine; remimazolam; CNS 7056; CNS 7054; gây mê phẫu thuật; gây mê thủ thuật ABSTRACT REMIMAZOLAM – A NOVEL BENZODIAZEPINE USED IN ANESTHESIA Truong Sang Kien, Yoshiki Nakajima * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 24 - No - 2020: 32 - 38 Remimazolam is a novel benzodiazepine Remimazolam is reported to have the same benzodiazepine specific binding site on GABAA receptor, but present a faster systemic clearance, less steady state volume of distribution and terminal phase half life than midazolam Becasue remimazolam is hydrolyzed by unspecific esterases, the metabolisim and elimination are not affected by hepatic and renal dysfuntion excluding Child Pugh class C The inactive metabolite, CNS 7054, limits the duration of sedative effect Additionally, the context-sensitive half time of remimazolam is short and infusion time independence On the other hand, the possible use of its antagonist, flumazenil, is an advantage over the common anesthetics All of these characteristics contribute to the rapid onset and offset for sedative effect of remimazolam For anesthesia, recent clinical trials have demonstrated that remimazolam induces more effective sedation than midazolam The fast onset time, short duartion of action and rapid recovery from sedation of remimazolam are non-inferior to propofol for general anesthesia No severe adverse events regarding remimazolam have been reported However, further studies are necessary to achieve a secure use in pediatric anesthesia and ICU’s patients Keyword: benzodiazepine; remimazolam; CNS 7056; CNS 7054; general anesthesia; procedural anesthesia đưa vào sử dụng lâm sàng Nhờ có tác TỔNG QUAN dụng giảm lo âu, an thần gây ngủ, Kể từ năm 1954, Các thuốc nhóm benzodiazepine ngày sử dụng phổ benzodiazepine tổng hợp biến lĩnh vực gây mê hồi sức Trong số Bộ môn Gây Mê Hồi Sức - Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch, Việt Nam Bộ môn Gây Mê Hồi Sức - Trường Đại học Y khoa Hamamatsu, Nhật Bản Tác giả liên lạc: ThS.BS Trương Sáng Kiến ĐT: +81-70-4091-1604 Email: truongsangkien@pnt.edu.vn 32 Chuyên Đề Gây Mê Hồi Sức Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số * 2020 thuốc phải kể đến midazolam (MDZ) MDZ có tác dụng an thần ngắn, cho hiệu lâm sàng mong muốn sử dụng đơn độc hay phối hợp với thuốc mê thuốc giảm đau khác MDZ thường sử dụng gây mê phẫu thuật, gây mê thủ thuật hồi sức Tuy nhiên, MDZ tồn số hạn chế Chỉ định MDZ thường hạn chế sử dụng bệnh nhân có vấn đề gan thận trình chuyển hóa thuốc diễn gan, thơng qua cytochrome P450 3A4 3A5, tạo thành chất chuyển hóa gồm 1-hydroxymidazolam, 4-hydroxymidazolam 1,4-hydroxymidazolam Các chất sau thải qua thận Đáng ý 1hydroxymidazolam có hoạt tính tương tự midazolam nên kéo dài thời gian an thần thuốc(1) Ngoài ra, thời gian hồi phục hoàn toàn ý thức bệnh nhân sau ngưng truyền MDZ bị kéo dài hậu tích lũy thuốc(2) Từ thực tế đặt nhu cầu tìm kiếm dẫn suất benzodiapeine ưu việt REMIMAZOLAM Dược động học Remimazolam (RMZ), cịn có tên gọi khác CNS 7056, thuốc thuộc nhóm benzodiazepine Tương tự hệ trước, RMZ có vị trí gắn kết đặc hiệu thụ thể GABA loại A (GABAA) Các kết nghiên cứu ban đầu mô não đồng người, chuột heo cho thấy CNS 7056 có tính cao thụ thể GABAA Tương tự MDZ, CNS 7056 làm tăng dịng tín hiệu GABA vào tế bào Ltk chuyển nhiễm sắc thể Đồng thời, nghiên cứu không ghi nhận khác biệt tác dụng tối đa RMZ MDZ phân nhóm thụ thể GABAA có chứa tiểu đơn vị α1, α2 α3 vốn cho có tác dụng điều hòa hiệu an thần benzodiazepine(3) Ở máu, RMZ nhanh chóng bị thủy phân men esterase không đặc hiệu mô tạo hợp chất CNS 7054 khơng có hoạt tính (Hình 1) Theo nghiên cứu Kilpatrick, CNS 7054 có lực thấp GABAA (kém >300 lần so với tiền chất CNS 7056) CNS 7054 Chuyên Đề Gây Mê Hồi Sức không làm phản xạ lật ngửa chuột thí nghiệm sau tiêm tĩnh mạch với liều lượng khác nhau(3) Ngoài ra, tiêm tĩnh mạch liều phút, RMZ tích phân phối trạng thái cân lần, có độ thải nhanh gấp lần thời gian bán hủy 1/6 so với MDZ(4) Còn truyền tĩnh mạch liên tục, thời gian cần thiết để nồng độ thuốc máu giảm ½ sau ngưng truyền (context-sensitive half time) RMZ ngắn 0,075 mg/kg) có giá trị trung bình ảng Các thử nghiệm lâm sàng remimazolam gây mê hồi sức Nhóm tác giả, năm Lĩnh vực/ Đối tượng Thuốc so sánh Doi M, 2020 gây mê phẫu thuật/ ASA I-II remimazolam, propofol Doi M, 2020 gây mê phẫu thuật/ ASA III remimazolam Borkett KM, 2015 gây mê thủ thuật/ ASA I-II remimazolam, midazolam remimazolam, midazolam (có phối hợp fentanyl) remimazolam, placebo, midazolam Gây mê thủ thuật/ ASA I-III (có phối hợp fentanyl) Pambianco DJ, 2016 gây mê thủ thuật/ ASA I-III Rex DK, 2018 Chuyên Đề Gây Mê Hồi Sức Mục tiêu nghiên cứu Tình trạng thức tỉnh mổ Nhu cầu sử dụng liều an thần khẩn cấp Cử động tự ý bệnh nhân Tình trạng thức tỉnh mổ Nhu cầu sử dụng liều an thần khẩn cấp Cử động tự ý bệnh nhân Tỉ lệ thành công thủ thuật với liều Tỉ lệ thành công thủ thuật Tỉ lệ thành công thủ thuật 35 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số * 2020 Đối với gây mê phẫu thuật Remimazolam chứng minh có tính hiệu an tồn dùng khởi mê trì mê lâm sàng Doi M tiến hành thử nghiệm RMZ pha IIb/III tổng số 319 bệnh nhân có ASA I II với thiết kế mù đơn, ngẫu nhiên, nhóm song song nhằm so sánh với propofol(8) Các liều RMZ mg/kg/giờ (RMZ-6) 12 mg/kg/giờ (RMZ-12) sử dụng lúc khởi mê trì liều 1mg/kg/giờ cuối mổ Mục tiêu nghiên cứu đạt 100% bệnh nhân khơng có tình trạng thức tỉnh mổ, không cần thiết phải sử dụng thêm liều an thần khẩn cấp không ghi nhận cử động tự ý bệnh nhân suốt trình thử nghiệm Trong giai đoạn khởi mê, thời gian chờ đến ý thức tính từ lúc bắt đầu truyền thuốc nhóm RMZ6 RMZ-12 (lần lượt 102,0 giây 88,7 giây) dài so với propofol (78,7 giây)(p 82% so với 46%) Đồng thời, thời gian khởi phát tác dụng an thần nhóm RMZ ngắn, dao động từ 2,2 - 3,0 phút MDZ cần đến 4,8 phút Tác giả cho liều nạp đầu cao ảnh hưởng đến thời gian khởi phát RMZ độ sâu an thần sau tiêm thuốc, hiệu an thần sau Chuyên Đề Gây Mê Hồi Sức không khác biệt nhóm RMZ phụ thuộc liều nhắc Tổng liều RMZ nhóm RMZ khơng khác biệt chứng tỏ sử dụng liều nhắc thấp số lần cần nhắc lại thuốc tăng Tuy độ sâu an thần tối đa (khi MOAA/S đạt từ đến 1) nhóm RMZ chiếm tỉ lệ cao (lần lượt 43%; 48% 60%, tương ứng liều nạp RMZ tăng dần) so với MDZ (20%) thời gian hồi phục ý thức tính từ thời điểm tiêm nhắc liều cuối nhóm khơng khác biệt Tác giả ghi nhận trường hợp xảy tác dụng ý muốn giảm SpO2, giảm nhịp thở tụt huyết áp, hầu hết xuất sau truyền fentanyl nên cần thiết theo dõi kỹ bệnh nhân có sử dụng Các trường hợp kể tự hồi phục mà khơng cần thơng khí hỗ trợ hay máy thở Nghiên cứu không ghi nhận tác dụng ngồi ý muốn nhóm remimazolam 5,0/3,0 nên tác giả cho liều nạp đầu liều nhắc hiệu an toàn cho thủ thuật, phục vụ thử nghiệm pha III Rex DK tiến hành thử nghiệm lâm sàng pha III, tiến cứu đa trung tâm, thiết kế ngẫu nhiên , mù đơi, nhóm song song so sánh hiệu RMZ với placebo MDZ dùng gây mê thủ thuật để nội soi đại tràng(12) Tổng số 461 bệnh nhân só ASA I-III tham gia vào nghiên cứu nhận ngẫu nhiên liều nạp đầu/liều nhắc RMZ (5,0/2,5 mg) placebo với thể tích, MDZ (1,75/1,0 mg, giảm liều 1,0/0,5 mg bệnh nhân 60 tuổi, yếu sức) Khác với nghiên cứu trước đó, tất bệnh nhân tiêm liều đầu fentanyl (75 µg, có giảm liều bệnh nhân lớn tuổi yếu sức; liều nhắc 25 µg lặp lại cách 5-10 phút, tối đa 200 µg) trước sử dụng thuốc nghiên cứu Với mục tiêu nghiên cứu tỉ lệ thành cơng thủ thuật định nghĩa hoàn thành thủ thuật mà không cần liều an thần khẩn cấp, số lần nhắc nhóm RMZ placebo