Loạn dưỡng não - thượng thận ở trẻ em: Báo cáo 2 ca bệnh

Bài viết Loạn dưỡng não - thượng thận ở trẻ em: Báo cáo 2 ca bệnh được nghiên cứu với mục tiêu mô tả đặc điểm lâm sàng, tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị. Đột biến trên gen ABCD1 được phát hiện bằng kỹ thuật giải trình tự gen. Phát hiện sớm, điều trị sớm giúp cho trẻ kéo dài được thời gian sống và tư vấn di truyền cho gia đình để tránh sinh ra trẻ bị bệnh.

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC LOẠN DƯỠNG NÃO - THƯỢNG THẬN Ở TRẺ EM: BÁO CÁO CA BỆNH Ngô Thị Thu Hương1,2,, Đinh Thị Ngọc Mai1, Lương Thị Thu Hương2 Nguyễn Thị Kim Dung2, Đinh Trung Thành2 Trường Đại học Y Hà Nội Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn Bệnh loạn dưỡng não - thượng thận bệnh gặp, bệnh di truyền đột biến gene ABCD1 nhiễm sắc thể Xq28.1, bệnh xuất chủ yếu trẻ trai Bệnh gây tổn thương nhiều quan với thể lâm sàng: thể não, thể adison thể thần kinh tủy thượng thận Bệnh có biểu hay gặp trẻ nhỏ với thể não: tổn thương não kèm theo suy thượng thận Nghiên cứu với mục tiêu mô tả đặc điểm lâm sàng, tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị Đột biến gen ABCD1 phát kỹ thuật giải trình tự gen Phát sớm, điều trị sớm giúp cho trẻ kéo dài thời gian sống tư vấn di truyền cho gia đình để tránh sinh trẻ bị bệnh Kết nghiên cứu sở di truyền để chẩn đoán sớm, chẩn đoán trước sinh, cho trẻ sinh gia đình Từ khóa: loạn dưỡng não - thượng thận, trẻ em I ĐẶT VẤN ĐỀ Loạn dưỡng não - thượng thận bệnh lý di truyền nhiễm sắc thể Đây bệnh gặp giới với tỷ lệ mắc bệnh 1/20.000 - 1/50.000 trẻ trai sinh sống, khơng có khác biệt chủng tộc Ca bệnh mô tả năm 1913 nhà khoa học Schilder bệnh "viêm não lan tỏa", đến năm 1923 tác giả Siemerling Creutzfeldt mô tả bệnh kết hợp với teo tuyến thượng thận Bệnh đột biến đơn gen, gen ABCD1 nằm nhiễm sắc thể Xq28 Gen bao gồm 10 exon mã hóa sản xuất protein adrenoleukodystrophy (ALDP) tham gia vào việc vận chuyển phân tử chất béo - acid béo chuỗi dài vào peroxisome.1,2 Ngày nay, có 2692 đột biến gen ABCD1 tìm thấy.3 Đột biến gen ABCD1 dẫn Tác giả liên hệ: Ngô Thị Thu Hương Trường Đại học Y Hà Nội Email: thuhuong@hmu.edu.vn Ngày nhận: 01/06/2022 Ngày chấp nhận: 02/07/2022 TCNCYH 157 (9) - 2022 đến tình trạng thiếu hụt ALDP, thiếu protein vận chuyển phân hủy acid béo chuỗi dài (VLCFA) bị gián đoạn, gây chất béo cao bất thường thể Sự tích tụ VLCFA gây tổn thương tuyến thượng thận myelin Nghiên cứu cho thấy tích tụ VLCFA gây nên tình trạng viêm não, phân hủy myelin, gây q trình thối hóa chất trắng não Việc tiêu hủy mô dẫn đến dấu hiệu triệu chứng adrenoleukodystrophy liên kết với nhiễm sắc thể X.4 Bệnh không đơn mà hội chứng với biểu đa dạng, tổn thương nhiều quan, triệu chứng lâm sàng xuất tùy thuộc vào tình trạng tổn thương phát sớm hay muộn Đặc điểm lâm sàng: sa sút trí tuệ, thay đổi tính tình, học kém, giảm vận động giác quan từ từ vòng vài năm, teo gai thị, liệt cứng, dáng loạng choạng, thị lực, thính giác kèm theo xạm da biểu suy thượng thận.5 Bệnh tiến triển từ triệu chứng khởi phát đến tổn thương não 247 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC hồn tồn thơng thường từ đến năm tỷ tuần hồn, hơ hấp, tiêu hóa bình thường Xét lệ tử vong cao Việc điều trị đòi hỏi kết hợp nghiệm: khí máu: bình thường; Glucose: 5,85 nhiều chuyên khoa như: thần kinh, nội tiết, mmol/l; Cortisol 8h thấp: 1,2 ug/ml; Điện giải đồ chuyển hóa, dinh dưỡng, phục hồi chức máu: giới hạn hình thường; Triglycerid: Điều trị chưa có thuốc đặc hiệu, ghép 1,03 mmol/l; Cholesterol: 4,8 mmol/l; ACTH: tế bào gốc máu tự thân biện pháp hiệu > 2000 pg/ml, 17-OHP: 0,27 ng/ml Khơng tìm nhất, cần phải chẩn đốn sớm từ thấy nồng độ Chì máu tăng cao chưa có triệu chứng có triệu Xét nghiệm dịch não tủy: bình thường chứng thối hóa myelin Điện não đồ: chủ yếu hoạt động sóng Loạn dưỡng não thượng thận xuất từ thời kỳ trẻ nhỏ, tuổi thiếu niên với diễn biến nhanh, chẩn đoán dựa vào lâm sàng xét nghiệm Bệnh viện Đa khoa Xanh pơn alpha sóng chậm theta Khơng thấy kịch phát dạng động kinh Điện tim: tần số 94; trục trung gian, phức QRS: bình thường nơi đầu ngành chăm sóc sức khỏe trẻ em Chẩn đốn hình ảnh: Hà Nội, từ trước đến nay, quản lý điều trị + Siêu âm ổ bụng: tuyến thượng thận bình bệnh lý di truyền cịn chưa đầy đủ Nghiên cứu thường thực nhằm mô tả bệnh nhân bị + Chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ não: Tổn loạn dưỡng não thượng thận Bệnh viện Đa thương toàn não chất trắng tập trung vùng khoa Xanh pôn đặc điểm lâm sàng, kiểu gen đỉnh - chẩm, đối xứng hai bên bán cầu và tư vấn di truyền bệnh phần thể chai biểu hình giảm tín hiệu T1W, tăng tín hiệu T2W, khơng có hạn chế II GIỚI THIỆU CA BỆNH khuếch tán DW Các rãnh cuộn não tương Bệnh nhân số Bệnh nhân đối bình thường, hệ thống não thất khơng giãn, nam tuổi (sinh ngày 29/01/2016) Dân tộc Kinh Tiền sử khỏe mạnh tín hiệu não thất đồng Cấu trúc đường khơng di lệch (hình 1) Trẻ nhập viện co giật Từ năm nay, gia Bệnh nhân định xét nghiệm tìm đột đình giáo phát trẻ có rối loạn nhận biến gen Kết phát đột biến điểm thức hành vi Trẻ nói hơn, hỏi trả lời khơng NST X gen ABCD1 vị trí c.1978C>T, làm xác lặp lặp lại câu nói nhiều lần thay đổi acid amin p.Arg 660 Trp (hình 2) Đây Đôi không nhận bố, mẹ, không sốt, không đột biến kiểu gen bán hợp tử di truyền liên nơn, trước vào viện trẻ có co giật tồn thể kết NST giới tính X, đột biến phân loại Trẻ nhập viện tình trạng: Trẻ tỉnh, phát gây bệnh theo Clinvar Hiệp hội di truyền Hoa triển thể chất bình thường với BMI: 13,4 Khơng Kỳ có nhiễm khuẩn thần kinh hội chứng màng Gia đình tư vấn vấn đề di não Trẻ lại bình thường, phản xạ nhận thức truyền bệnh nhân Tư vấn khả chậm, trả lời câu hỏi khơng xác Trẻ có mang gen bố, mẹ bệnh nhân thành sạm da niêm mạc: môi thâm, núm vú sạm, viên gia đình, khả di truyền gen phận sinh dục sạm, kích thước dương vật bệnh cho thành viên gia đình 3cm, tinh hồn thể tích bên 2ml Các dấu hiệu tiếp tục sinh thêm 248 TCNCYH 157 (9) - 2022 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Hình A Hình B Hình C Hình D Hình Hình ảnh tổn thương não phim chụp cộng hưởng từ (MRI sọ não - Hình A, Hình B) Hình ảnh bệnh nhân trước sau xuất triệu chứng co giật (Hình C: ảnh bệnh nhân tuổi trước bị bệnh Hình D: bệnh nhân tuổi) Gen ABCD1 với kĩ thuật giải trình tự gen Sanger Ghi chú: Mũi tên đen vị trí biến thể khảo sát Hình Hình ảnh giải trình tự gen ABCD1 với đột biến c 1978 C>T (p.Arg 660Trp) bệnh nhân TCNCYH 157 (9) - 2022 249 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bệnh nhân số Bệnh nhân nam 11 tuổi (sinh ngày 30/09/2009), thứ gia đình, vào viện rối loạn nhận thức nhìn Bệnh diễn biến năm nay, gia đình nhận thấy trẻ học kém, khơng tập trung kèm theo giảm thị lực, trẻ có khám bệnh viện tỉnh, khám chuyên khoa mắt không phát tổn thương Trước vào viện tháng trẻ xuất sốt cao co giật chẩn đoán viêm não, sau viện trẻ chẩn đoán trầm cảm sau viêm não Trẻ vào Bệnh viện Xanh Pôn tình trạng: trẻ tỉnh, khơng sốt, thể trạng bình thường, BMI: 19,2 Rối loạn nhận thức, trả lời không câu hỏi Thường xuyên thở dài, dễ cáu giận có hành vi cấu người chăm sóc Mở mắt tự nhiên, khơng nhìn rõ người Đi lại hay ngã phải có người dắt Hội chứng suy thượng thận: sạm da tồn thân niêm mạc, có dấu hiệu nước mạn tính Khơng có dấu hiệu nhiễm trùng thần kinh Nhịp tim rõ 90 l/phút, Mạch rõ, huyết áp: 110/70 mmHg Các quan khác bình thường Trẻ chưa có dấu hiệu dậy Triệu chứng cận lâm sàng: Xét nghiệm Glucose máu: 5,01 mmol/L; Triglycerid: 3,16 mmol/l; Cholesterol: 4,76 mmol/l; Điện giải đồ: Natri máu thấp: 129 - 132 mmol/l, Kali máu: bình thường; ACTH tăng cao: > 2000 pg/mL; 17OHP: 0,65 ng/ml; Cortisol thấp: 3,2 nmol/l Chức tuyến giáp, tuyến thượng thận: giới hạn hình thường Xét nghiệm: sinh hóa tế bào học ni cấy dịch não tủy: bình thường Xét nghiệm PCR dịch não tủy tìm vi khuẩn vi rút gồm: EV, HSV, JE: âm tính Khám mắt: khơng có tăng áp lực nội sọ, gai thị bình thường Xét nghiệm acid amin máu phát tăng acid béo chuỗi dài: tăng C22:0 C24:0 Kết chụp MRI sọ não: hình ảnh thối hóa não chất trắng trung tâm bán bầu dục, chất 250 trắng vỏ thùy đỉnh thái dương chẩm hai bên điển hình viêm não chất trắng (hình 3) Gia đình tư vấn điều trị theo phác đồ tái khám định kỳ, chẩn đoán muộn nên biện pháp điều trị không đạt hiệu cao Nhận thức vận động trẻ ngày dần không lại sau năm từ phát bệnh II BÀN LUẬN Bệnh lý loạn dưỡng não thượng thận bệnh gặp bệnh lý chuyển hóa, đặc biệt tổn thương thần kinh trẻ em, bệnh gây nên rối loạn chuyển hóa acid béo chuỗi dài, đột biến gen ABCD1 NST X Bệnh biểu với kiểu hình đa dạng, bắt đầu với suy tuyến thượng thận hay với thối hóa não hay tủy sống Bệnh có nhiều thể khác nhau, thể não đơn thuần, thể Adison phối hợp hai 40% trẻ có biểu tổn thương thối hóa não suy thượng thận tiến triển nhanh tử vong vòng năm sau khởi phát bệnh.6 Hai bệnh nhân chúng tôi, bệnh nhân số khởi phát bệnh tuổi tháng, bệnh nhân số 2, khởi phát bệnh 11 tuổi tháng Theo nghiên cứu tác giả Bjorn cs năm 1997, trẻ em hội chứng bất thường não thất thường xuất từ tuổi đến 10 tuổi.5 Theo nghiên cứu Nguyễn Thu Hà (2017), Bệnh viện Nhi Trung ương, tuổi khởi phát trung bình bệnh nhân thể não - 9,5 tuổi.7 Biểu bệnh thường từ từ, tiến triển chậm, khởi phát suy giảm nhận thức, giảm trí nhớ Cả hai bệnh nhân chúng tơi có dấu hiệu trước đó, khơng chẩn đoán sớm Lý vào viện trẻ co giật có giảm thị lực Nghiên cứu Nguyễn Thu Hà nhận thấy bệnh nhân nhập viện sạm da (75%), có rối loạn nhận thức hành vi (100%).7 Hai bệnh nhân chúng tơi thể não gồm: có tổn thương thần kinh, suy giảm TCNCYH 157 (9) - 2022 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Hình A Hình B Hình C Hình D Hình Hình ảnh tổn thương não phim chụp cộng hưởng từ (MRI sọ não - Hình A, Hình B, Hình C: bệnh nhân tuổi, học lớp Hình D: bệnh nhân 11 tuổi) nhận thức, giảm thị lực, kèm theo sạm da, giảm Cortisol tăng ACTH cao Đây thể hay gặp giới Việt Nam.7 Chẩn đoán, trước làm xét nghiệm đặc hiệu chụp MRI sọ não, phần lớn bệnh nhân chẩn đoán nhầm với hội chứng thiếu hụt emzym chuyển hóa tăng tích tụ acid béo dễ bị chẩn đốn nhầm với hội chứng Krabbe's, viêm não xơ cứng rải rác Ở Phần Lan, phần lớn bệnh nhân thể tổn thương não suy thượng thận kèm theo, chiếm tỷ lệ 75% trường hợp với triệu chứng ban đầu biểu thần kinh Biểu bệnh đa dạng với nhiều kiểu hình khác nhau, bệnh nhân biểu tổn thương teo vùng tiểu não thối hóa dây sống tiểu não Nghiên cứu Powers TCNCYH 157 (9) - 2022 Schaumburg báo cáo rằng, triệu chứng ban đầu hội chứng X-ALD suy giảm chức vùng đồi gây nên suy giảm sinh dục chậm dậy thì.8 Nghiên cứu tổng hợp 26 trường hợp trẻ lớn bị bệnh, nghiên cứu nhận có trẻ có xuất suy giảm chức vùng đồi gây thiểu sinh dục Trong nghiên cứu tổng hợp 178 báo cáo Moser cs nhận thấy biểu đơn thần kinh 30%, AMN (adrenomyeloneuropathy) 20%, CCALD (childhood cerebral form of X-ALD) AMN 50%.1 Nghiên cứu tổng hợp khác 15 báo cáo Dutch, nhận thấy 20% CCALD, 40% AMN hai AMN CCALD 40% Tùy thuộc vào gia đình, có gia đình với AMN, số người phát 251 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC triển thành CCALD ngược lại Bệnh nhân thứ chúng tôi, chẩn đốn xác định lâm sàng, hình ảnh tổn thương não phim chụp cộng hưởng từ kết tăng acid béo chuỗi dài C24:0 C22:0 Biểu xét nghiệm bệnh, từ năm 1976, báo cáo tích tụ acid béo chuỗi dài khơng phân nhánh (VLCFAs), tích tụ suy giảm thiếu hụt Acetyl CoA làm giảm khả oxy hóa, khơng phá hủy acid béo chuỗi dài, q trình oxy hóa xảy peroxisome nên tích tụ chuỗi acid béo dài tất mô Tổn thương hình ảnh MRI sọ não bệnh nhân bị X-ALD, 80% nghiên cứu cho thấy tổn thương não lan tỏa thường gặp vùng chẩm.5 Cả hai bệnh nhân chúng tơi có tổn thương rõ T2W tăng mạnh chất trắng quanh não thất bên, vỏ thùy đỉnh, thái dương, chẩm, vùng bao bị tổn thương Có loạn dưỡng tồn phần não đặc biệt vùng đỉnh chẩm Điều trị, bệnh chưa có thuốc điều trị đặc hiệu, thể có suy thượng thận cần bổ sung thêm thuốc Hydrocortisol theo phác đồ điều chỉnh chế độ ăn tránh tích đọng thêm acid béo chuỗi dài mô, đặc biệt thận não thất Trong năm gần đây, số nước phát sớm nhờ sàng lọc acid béo máu từ nhỏ theo dõi để phát sớm can thiệp ghép tế bào gốc tạo máu tự thân, tổn thương não chưa nặng nề để ngăn chặn tiến triển hủy myelin hóa tổ chức não.6 Hai bệnh nhân thể não (CALD), thể nặng thường tử vong nhanh sớm, vòng đến năm sau chẩn đốn ban đầu Do bệnh cấp tính, bệnh nhân chẩn đoán muộn nên bệnh nhân số tử vong sau 23 tháng chẩn đoán Kết nghiên cứu 252 Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy, thể não tử vong trung bình 2,1 ± 1,4 năm Hiện nay, số nước tiến hành điều trị phương pháp ghép tế bào gốc cho bệnh nhân giai đoạn sớm Việc điều trị đạt hiệu trẻ chẩn đốn sớm, Việt Nam chương trình sàng lọc bệnh chuyển hóa trẻ sơ sinh thực hiện, năm gần đây, giúp phát sớm tăng acid béo C22, C24, C26 giúp cho bác sĩ có kế hoạch theo dõi điều trị nội khoa can thiệp ghép tế bào gốc trước có biểu thối hóa thần kinh V KẾT LUẬN Bệnh loạn dưỡng não thượng thận, với biểu đa dạng, thể não (CALD) thường gây tử vong sớm cho bệnh nhân Cần phải phát sớm, tư vấn di truyền phát sớm để can thiệp điều trị thuốc chế độ ăn có kế hoạch ghép tế bào gốc tạo máu chưa có biến chứng TÀI LIỆU THAM KHẢO Moser HW, Mahmood A, Raymond GV X-linked adrenoleukodystrophy Nat Clin Pract Neurol 2007;3(3):140-51 Christoph W, Florian SE, et al The genetic landscape of X-linked adrenoleukodystrophy: Inheritance, mutations, modifier genes, and diagnosis National Library of Medicine 2015; 8:109-121 Alex RK, Jeffrey B, et al Newborn screening for X-linked sdrenoleukodystrophy: Evidence summary and advisory committee recommendation Genetics in medicine 2016; 9(1):121-129 Dubey P, Raymond GV, Moser AB, Kharkar S, Bezman L, Moser HW Adrenal insufficiency in asymptomatic adrenoleukodystrophy patients identified by very long-chain fatty acid screening. J Pediatr. 2005;146(4):528-532 TCNCYH 157 (9) - 2022 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Björn MVG, Johanna A, Ronald JAW, Peter GB X-link adrenoleukodystrophy: Clinical, presentation, diagnosis, and therapy Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1997;63:4-14 Koray Y, Suna SC, Hayriye D, et al Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with childhood cerebral adrenoleukodystrophy: A single - center experience "Better prognosis" in earlier stage Pediatric Transplantation 2021;25:e14015,1-8 Nguyễn Thu Hà, Nguyễn Ngọc Khánh, Vũ Chí Dũng, cs Kiểu gen kiểu hình bệnh nhân X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) Tạp chí Nghiên cứu Thực hành Nhi khoa 2017;1(8):97-103 Schaumburg HH, Powers JM, et al Adrenomyeloneuropathy: A probable variant ofadrenoleukodystrophy II General pathologic, neuropathologic,and biochemical aspects Neurology 1997;27(12):1114-9 Summary X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY: CASES REPORT X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is rare, a monogenic disease caused by mutations in the ABCD1 gene on chromosome Xq28.1, established in the male proband with suggestive clinical findings The disease causes damage to many organs with clinical forms: Cerebral form,Adrenomyeloneuropathy (AMN) and Adison disease only X-ALD has a common manifestation in young children with cerebral form: brain damage with adrenal insufficiency Our method included the investigation of medical history, clinical examination and treatment ABCD1 mutations were tested by next generation sequencing Phenotypes of X-ALD patients were extremely variable Early diagnosis and treatment help children prolong life and genetic counseling for families to avoid having sick children Study results are the genetic basis for early diagnosis, prenatal diagnosis for the newborn children of each of these families Keywords: adrenoleucodystrophy, children TCNCYH 157 (9) - 2022 253 ... hiệu cao Nhận thức vận động trẻ ngày dần không lại sau năm từ phát bệnh II BÀN LUẬN Bệnh lý loạn dưỡng não thượng thận bệnh gặp bệnh lý chuyển hóa, đặc biệt tổn thương thần kinh trẻ em, bệnh. .. (p.Arg 660Trp) bệnh nhân TCNCYH 157 (9) - 20 22 249 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bệnh nhân số Bệnh nhân nam 11 tuổi (sinh ngày 30/09 /20 09), thứ gia đình, vào viện rối loạn nhận thức nhìn Bệnh diễn biến... long-chain fatty acid screening. J Pediatr.? ?20 05;146(4): 52 8-5 32 TCNCYH 157 (9) - 20 22 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bjưrn MVG, Johanna A, Ronald JAW, Peter GB X-link adrenoleukodystrophy: Clinical,