Đánh giá kết quả điều trị ung thư lưỡi giai đoạn t1 2n1m0 bằng phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị đồng thời

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢ NG I HỌC BỘ Y TẾ HNI ÁNH GIÁ KẾT QUẢ IỀU TRỊ UNG THƢ LƢỠI GIAI O N T1/T2N1M0 BẰNG PHẪU THUẬT KẾT HỢP HÓA X TRỊ ỒNG TH I LUẬN ÁN TIẾN SĨ HỌC H N I – 2022 B Ộ GI ÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢ NG I HỌC HNI =========== ÁNH GIÁ KẾT QUẢ IỀU TRỊ UNG THƢ LƢỠI GIAI O N T1/T2N1M0 BẰNG PHẪU THUẬT KẾT HỢP HÓA X TRỊ ỒNG TH I Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 9720108 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HỌC Người hướng dẫn khoa học H N I – 2022 L I CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Giáo sư, tiến sỹ, Thứ trưởng Bộ Y tế; Chủ nhiệm môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Phó giáo sư, tiến sỹ, Giám đốc Bệnh viện K, Phó chủ nhiệm Bộ mơn Ung thư – Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, đóng góp cho tơi nhiều kiến thức q báu để hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ, người thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện K, Ban Giám hiệu, Bộ mơn Ung thư, Phịng Quản lý sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho trình thực luận án Tơi xin chân thành cảm ơn Khoa Ngoại Đầu Cổ, Khoa Xạ Đầu cổ, Xạ tổng hợp Tân Triều, khoa Nội 1, khoa Nội phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện K giúp đỡ tơi q trình thực luận án Trân trọng biết ơn cha, mẹ, vợ, gia đình người ln bên tơi động viên, chia sẻ khó khăn dành cho tơi điều kiện thuận lợi Hà Nội, ngày 10 tháng năm 2022 L I CAM OAN Tôi là: nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS TS Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 10 tháng năm 2022 Ngƣời viết cam đoan DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BN Bệnh nhân CT Computed tomography (Cắt lớp vi tính) cT1-2N1M0 Giai đoạn lâm sàng T1-2N1M0 DFS Disease free survival (Sống thêm không bệnh) DOI Depth of invasion (độ xâm lấn sâu) EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Tổ chức nghiên cứu điều trị ung thư châu Âu) FDG 18-fluorine-2-deoxyglucose HPV Human papilomavirus (Virus gây u nhú người) HXT Hóa xạ trị HXTĐT Hóa xạ trị đồng thời MRI Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ) OS Overall survival (Sống thêm toàn bộ) PET Positron emission tomography (Chụp cắt lớp positron) PT Phẫu thuật RR Relative ratio (tỷ số tương đối) RTOG Radiation Therapy Oncology Group (Nhóm xạ trị ung thư) TNM Tumor, node, metastasis (khối u, hạch, di căn) UICC Union for International Cancer Control (Hiệp hội Quốc tế phòng chống ung thư) UT Ung thư UTL Ung thư lưỡi WHO World Health Organization (Tổ chức y tế giới) XT Xạ trị MỤC LỤC ẶT VẤN Ề CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1 Giải phẫu liên quan định khu 3 1 Hình thể ngồi 1 Cấu tạo lưỡi 1 Mạch máu thần kinh lưỡi 1 Đường vị giác 1 Giải phẫu hệ thống hạch vùng đầu mặt cổ Dịch tễ học, nguyên nhân yếu tố nguy Dịch tễ học 2 Nguyên nhân yếu tố nguy gây bệnh Đặc điểm bệnh học 10 Triệu chứng lâm sàng 10 Cận lâm sàng 12 Chẩn đoán 16 Chẩn đoán xác định 16 Chẩn đoán phân biệt 16 Chẩn đoán giai đoạn 16 Điều trị 18 Phẫu thuật 18 Xạ trị 20 Xạ trị kết hợp hóa chất phác đồ có nhóm platinium 21 Hoá chất 22 5 Điều trị tái phát 23 Điều trị ung thư lưỡi giai đoạn sớm 23 Thuốc sử dụng nghiên cứu 28 Một số yếu tố tiên lượng 30 Một số nghiên cứu ung thư lưỡi t1-2n1m0 31 CHƢƠNG 2: ỐI TƢỢNG V PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 Đối tượng nghiên cứu 33 2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 34 Phương pháp nghiên cứu 34 Thiết kế nghiên cứu 34 Các số/ biến số nghiên cứu 35 3 Các bước tiến hành nghiên cứu 39 Các tiêu chuẩn sử dụng nghiên cứu 48 Phân giai đoạn TNM ung thư lưỡi 48 Phân loại số toàn trạng 48 Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng không mong muốn 48 Phương pháp phân tích xử lý kết 49 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 49 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm nghiên cứu 52 1 Tuổi giới 52 Tiền sử thân 53 3 Tiền sử mắc bệnh nội khoa 54 Thời gian phát bệnh 54 Triệu chứng 55 Chỉ số toàn trạng trước điều trị 55 Đặc điểm gày sút cân trước điều trị 56 Đặc điểm tổn thương lâm sàng 56 Đặc điểm mô bệnh học 57 10 Đặc điểm hạch trước điều trị 58 Kết điều trị 59 Đặc điểm điều trị 59 2 Đặc điểm tái phát di 62 3 Thời gian sống thêm 67 3 Sống thêm không bệnh 67 3 Sống thêm toàn 74 3 Một số tác dụng không mong muốn phác đồ 81 CHƢƠNG 4:BÀN LUẬN 83 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 83 1 Tuổi giới 83 Tiền sử thân 84 Lý vào viện thời gian phát bệnh 85 4 Triệu chứng 86 Chỉ số toàn trạng triệu chứng toàn thân 87 Đặc điểm tổn thương ung thư lưỡi 88 Mô bệnh học tổn thương 89 Đặc điểm di hạch cổ 91 Phương pháp điều trị 95 Kết điều trị 96 Tái phát sau điều trị 96 2 Thời gian sống thêm toàn sống thêm khơng bệnh 100 Độc tính biến chứng phác đồ điều trị 106 KẾT LUẬN 118 KIẾN NGHỊ 120 DANH MỤC CÁC C NG TR NH NGHIÊN CỨU QUAN ẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC C NG BỐ LIÊN DANH MỤC BẢNG Bảng Phân bố tuổi 52 Bảng Đặc điểm tiền sử thân 53 Bảng 3 Tiền sử bệnh nội khoa 54 Bảng Thời gian phát bệnh 54 Bảng Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị 55 Bảng Đặc điểm gày sút cân trước điều trị 56 Bả ng Đặc điể m t ổ n thương lâm sàng 56 Bảng Đặc điểm độ xâm lấn sâu khối u 57 Bảng Đặc điểm hạch phá vỡ vỏ mô bệnh học 58 Bảng 10 Đặc điểm hạch trước điều trị 58 Bảng 11 Đặc điểm di theo nhóm hạch 59 Bảng 12 Đặc điểm số lượng hạch phẫu tích 59 Bảng 13 Kết sớm sau phẫu thuật 60 Bảng 14 Các yếu tố nguy tái phát sau phẫu thuật 60 Bảng 15 Liều hóa chất sử dụng hố xạ đồng thời 61 Bảng 16 Liều xạ trị hoá xạ đồng thời 62 Bảng 17 Đặc điểm tái phát di sau điều trị 62 Bảng 18 Mối liên quan tỷ lệ tái phát nhóm tuổi 63 Bảng 19 Mối liên quan tỷ lệ tái phát nhóm giới tính 63 Bảng 20 Mối liên quan tỷ lệ tái phát phân loại độ mô học 64 Bảng 21 Mối liên quan tỷ lệ tái phát độ xâm lấn sâu 64 Bảng 22 Mối liên quan tỷ lệ tái phát phân loại giai đoạn u 65 Bảng 23 Mối liên quan tỷ lệ tái phát tình trạng phá vỡ vỏ hạch 65 Bảng 24 Phân tích đa biến tái phát số yếu tố 66 Bảng 25 Thời gian sống thêm theo năm 67 Bảng 26 Mối liên quan thời gian sống thêm theo tuổi 68 Bảng 27 Mối liên quan thời gian sống thêm giới tính 69 Bảng 28 Mối liên quan thời gian sống thêm giai đoạn u 70 Bảng 29 Mối liên quan sống thêm độ mô học 71 Bảng 30 Mối liên quan sống thêm độ xâm lấn sâu 72 Bảng 31 Mối liên quan sống thêm tình trạng hạch phá vỡ vỏ 73 Bảng 32 Thời gian sống thêm theo năm 74 Bảng 33 Mối liên quan thời gian sống thêm theo tuổi 75 Bảng 34 Mối liên quan thời gian sống thêm giới tính 76 Bảng 35 Mối liên quan thời gian sống thêm giai đoạn u 77 Bảng 36 Mối liên quan sống thêm độ mô học 78 Bảng 37 Mối liên quan sống thêm độ xâm lấn sâu 79 Bảng 38 Mối liên quan sống thêm tình trạng hạch phá vỡ vỏ 80 Bả ng 39 Tác d ụng không mong mu ố n hệ huyế t h ọc 81 Bả ng 40 Tác d ụng không mong mu ố n gan, th ận 81 Bả ng 41 Tác d ụng khơng mong mu ố n ngồi h ệ huyế t họ c khác Bả ng 42 Tác d ụng không mong mu ố n mu ộn 82 82 109 Iacovelli NA, Torrente Y, Ciuffreda A, et al Topical treatment of radiation-induced dermatitis: current issues and potential solutions Drugs Context 2020;9:2020-4-7 doi:10 7573/dic 2020-4-7 110 Bray FN, Simmons BJ, Wolfson AH, Nouri K Acute and Chronic Cutaneous Reactions to Ionizing Radiation Therapy Dermatol Ther 2016;6(2):185-206 doi:10 1007/s13555-016-0120-y 111 Spałek M Chronic radiation-induced dermatitis: Challenges and solutions Clin Cosmet Investig Dermatol 2016;Volume 9:473-482 doi:10 2147/CCID S94320 112 Bachaud JM, Cohen-Jonathan E, Alzieu C, David JM, Serrano E, DalySchveitzer N Combined postoperative radiotherapy and Weekly Cisplatin infusion for locally advanced head and neck carcinoma: Final report of a randomized trial Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36(5):999-1004 doi:10 1016/S0360-3016(96)00430-0 113 Pareek P, Sharma A, Thipparampalli JR, et al Pentoxifylline and vitamin E alone or in combination for preventing and treating side effects of radiation therapy and concomitant chemoradiotherapy Cochrane Gynaecological N oncology and OCG, ed Cochrane Database Syst Rev 2016;2016(3):CD012117 doi:10 1002/14651858 CD012117 114 Famoso JM, Laughlin B, McBride A, Gonzalez VJ Pentoxifylline and vitamin E drug compliance after adjuvant breast radiation therapy Adv Radiat Oncol 2017;3(1):19-24 doi:10 1016/j adro 2017 09 004 115 Kubota H, Miyawaki D, Mukumoto N, et al Risk factors for osteoradionecrosis of the jaw in patients with head and neck squamous cell carcinoma Radiat Oncol 2021;16(1):1 doi:10 1186/s13014-02001701-5 116 Ramli R, Ngeow WC, Rahman RA, Chai WL Managing complications of radiation therapy in head and neck cancer patients: Part IV Management of osteoradionecrosis Singapore Dent J 2006;28(1):11-15 117 Teng MS, Futran ND Osteoradionecrosis of the mandible Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2005;13(4):217-221 doi:10 1097/01 moo 0000170527 59017 ff PHỤ LỤC M T SỐ H NH ẢNH TRONG NGHIÊN CỨU Hình - BN Tống Thị TH, 41 tuổi Mã BN: 203074988 Hình ảnh cắt nửa lƣỡi Hình - BN Viết S, 42 tuổi Mã BN: 193020172 Hình ảnh vét hạch cổ trái Hà Duyên L, 1960, SHS 193115964 ộ mô học ặng Thế L, 1970, SHS 193209692 ộ mô học Lê Văn V, 1962, SHS 193147180 ộ mô học Trần Văn C, 1960, SHS 203027965 ộ xâm lấn sâu > 5mm Trƣờng chiếu xạ liều xạ Bệnh nhân sau mổ PHỤ LỤC M T SỐ CHỈ TIÊU, TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU Chỉ số toàn trạng (PS) theo thang điểm ECOG số khối thể BMI Chỉ số toàn trạng ECOG PS 86: 0: Hoạt động bình thường 1: Bị hạn chế hoạt động nặng, lại làm việc nhẹ 2: Đi lại không làm việc, hồn tồn chăm sóc thân, phải nghỉ ngơi 50% thời gian thức 3: Chỉ chăm sóc thân tối thiểu, phải nghỉ 50% thời gian 4: Phải nằm nghỉ hoàn toàn Chỉ số khối thể (Body Mass Index: BMI) 87 Cách tính: BMI= W2 H Trong đó: W cân nặng thể tính theo kilogram (Kg) H chiều cao thể tính theo metre (m) Phân loại (cho người lớn, > 20 tuổi)  BMI < 18,5: Gày (thiếu cân)  BMI=18,5-24,9: Bình thường  BMI ≥ 25: Béo (thừa cân) Tiêu chuẩn hút thuốc không hút thuốc: Không hút thuốc: bao gồm người không hút hay hút Không hút thuốc: người lớn khơng hút thuốc hút 100 điều đời Đã hút: người lớn hút 100 điếu khơng cịn hút Hút thuốc: Đã hút 100 điếu hút thuốc vòng 28 ngày trở lại  Đối với thuốc lào: (g) tương đương điếu thuốc lá=0,05 bao (Theo Australia and NZ Ministry of Health – Definitions of smoking status Truy cập http://www health govt nz/our-work/preventative-health-wellness/tobaccocontrol/tobacco-control-guidance-practitioners/definitions-smoking-status Và Thun MJ Carter BD, Feskanich D, el al (2013), 50-year trends in smoking-related mortality in the United States, N engl J med 368, 351-364) PHÂN BẢNG 1: PHÂN LO I C TÍNH C TÍNH THEO CTCAE – năm 2015 Nguồn: A Trotti et al (2015), Common toxicity criteria: version an improved reference for grading the acute effects of cancer treatment: impact on radiotherapy, Int J Radiat Oncol Biol Phys 47(1) ộc tính ộ0 ộ1 ộ2 ộ3 ộ4 ộc tính huyết học Bạch cầu (G/l) ≥4 3-3,9 2-2,9 1-1,9 ≤1,0 Bạch cầu TT (G/l) ≥2 1,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 ≤0,5 Tiểu cầu (G/l) ≥150 75-149 50-74,9 25-49,9 ≤25 Huyết sắc tố (g/l) ≥125 100-124,9 80-99,9 65-79,9 800 Bilirubin TP ≤22 22,1-33 33,1-66 66,1-220 ≥220 Ure (mmol/l) ≤7,5 7,6-10,9 11-18 >18 >18 Creatinin ( µmol/l) ≤120 120,1-180 180,1-360 360,1-720 >720 6-10 lần/ >10 lần/ 24h 24h Phù nề, loét Cần nuôi không ăn đường TM ộc tính lên hệ tiêu hóa Buồn nơn, nơn Viêm miệng Tiêu chảy Không Không Không lần/ 24h Trợt, loét nhẹ 2-3 lần/ 24h 2-5 lần/ 24h Phù nề, loét ăn 4-6 lần / 24h 7-9 lần/ 24h ≥10 lần/ 24h Phân độ tác dụng không mong muốn khác ộ độc tính Tác dụng phụ ộ0 ộ1 ộ2 Đau trung bình, Đau khớp Bình Đau nhẹ hạn chế hoạt động sinh hoạt thường hàng ngày Đau trung bình, Đau Bình Đau nhẹ hạn chế hoạt động sinh hoạt thường hàng ngày Triệu chứng Rối loạn thần kinh cảm giác ngoại vi Bình thường mức độ nhẹ, bất thường cảm giác, di cảm Triệu chứng trung bình, hạn chế hoạt động sinh hoạt hàng ngày ộ3 Đau nghiêm trọng, hạn chế hoạt động chăm sóc thân Đau nghiêm trọng, hạn chế hoạt động chăm sóc thân Triệu chứng nghiêm trọng, hạn chế hoạt động chăm sóc thân Nguồn: A Trotti et al (2015), Common toxicity criteria: version an improved reference for grading the acute effects of cancer treatment: impact on radiotherapy, Int J Radiat Oncol Biol Phys 47(1) PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành Số bệnh án: …………………………………………………………… Họ tên:…………………………………… Tuổi: ………………… Nghề nghiệp: ………………………… Địa chỉ: …………………………………………………SĐT: ………… Khi cần báo tin:………………………………………………………… Địa người thân: …………………………………… SĐT: ………… Ngày vào viện: ………………………………………………………… II Chẩn đoán Tiền sử: 11 Tiền sử hút thuốc lá: bao/năm 12 Tiền sử uống rượu Có □ Khơng □ 13 Tiền sử nhai trầu Có □ Khơng □ 14 Vệ sinh miệng Số lần đánh răng: …………………… 15 Hàm giả Có □ Khơng □ Răng mẻ Có □ Khơng □ Tổn thương tiền ung thư Bạch sản □ 16 Hồng sản □ Bệnh kèm theo: Loạn sản □ Không □ Bệnh tim mạch □ Bệnh tiểu đường□ Loãng xương □ Khác □… 17 Điều trị thuốc phối hợp Có □……………………………… Khơng □ Loại thuốc: ……………………………………………………… 18 Tiền sử gia đình mắc ung thư lưỡi Có □ Khơng □ Lý vào viện: Cảm giác có dị vật lưỡi □ Sờ thấy u lưỡi □ Đau lưỡi □ Chảy máu lưỡi □ Khám định kỳ □ Thời gian phát bệnh : Khác □ ……… tháng Toàn thân: Chiều cao: cm Cân nặng: kg Chỉ số tồn trạng ECOG: Bình thường Làm việc nhẹ Nghỉ < 50% thức Sốt: …………… Khám lưỡi Vị trí u Bờ tự □ Hình thái u: Sùi □ Bên Phải □ Bên trái □ Mặt □ Mặt □ Loét □ Đầu lưỡi □ Thâm nhiễm □ Kích thước u: …………………………… Màu sắc u: ……………………………… 5 Mật độ: Rắn □ Chắc □ Dễ chảy máu: Có □ Khơng □ Đau: Có □ Mềm □ Khơng □ Cận lâm sàng: Mô bệnh học:…… ……………………………… Độ mô học: ……………………………………………………… CT/MRI:…………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Siêu âm: …………………………………………………………………… Chẩn đoán trước PT……………… cT ……… N ……… M ……… Phẫu thuật: ………………………………………………………… Giải phẫu bệnh sau mổ: Đại thể: 911 U Kích thước: …………………… Màu sắc: ……………………… Bờ, ranh giới: ………………… Độ sâu khối u: …………………… Hạch: Hạch nhóm I: Số lượng ………………… Màu sắc ………………… Kích thước max … Hạch nhóm II: Số lượng ………………… Màu sắc ………………… Kích thước max … Hạch nhóm III: Số lượng ………………… Màu sắc ………………… Kích thước max … Vi thể Mô bệnh học: …………………………………………………… 2 Độ mô học: ……………………………………………………… Hạch di Nhóm I: ………………… Nhóm II: ………………… Nhóm III: ……………… 4: Diện cắt: Dương tính □ Âm tính □ 10 Chẩn đốn sau PT: ……………… pT………N…………M III iều trị xạ trị hóa xạ bổ trợ sau PT Ngày bắt đầu điều trị hóa xạ/ xạ đơn thuần: / / Ngày kết thúc điều trị hóa xạ/ xạ đơn thuần: / / Tổng số ngày điều trị xạ trị: ………………ngày Phác đồ: Chu kì: S da: ……… m2 Liều xạ :………… Ngày điều trị HC: ………………………………… Liều hóa chất: ……………………………………… Tác dụng phụ hóa chất: theo bảng sau ộc tính Nơn, buồn nơn Viêm thực quản Viêm phổi Chán ăn Mệt mỏi Ỉa chảy Thần kinh ngoại vi Xạm da Rụng tóc - Huyết học HC (T/l) Hb (g/L) TC (G/L) BC (G/L) - Sinh hoá GOT (U/L) GPT (U/L) Ure (mmol/L) Creatinine (mol/L) Chu kỳ / / Chu kỳ / / Chu kỳ / / * Ghi khác : ………………………………………………………… * Phải giảm liều , liều giảm : , + Thời gian dùng liều giảm : Từ ngày : đến ngày + Lý để giảm liều * Dừng điều trị, tạm thời, dừng hẳn lý : IV Theo dõi Đã tái phát, di Đã Chưa Ngày tái phát di biết đầu tiên: … /… /… Các vị trí tái phát di (lần lượt): ……………………………… Các phương pháp điều trị (lần lượt, tóm tắt): ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… ……………………………………… Tử vong: Tử vong Chưa tử vong Ngày tử vong: …… /………/……… Nguyên nhân tử vong: ………………………………………………… Ngày có thơng tin cuối (nếu chưa tái phát, chưa di chưa tử vong):……… /……… /……… ... kết điều trị ung thư lưỡi giai đoạn T12 N1M0 phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị đồng thời? ?? với mục tiêu: Đánh giá kết điều trị ung thư lưỡi giai đoạn T1- 2N1M0 phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị đồng thời. .. pháp điều trị ung thư lưỡi bao gồm phẫu thuật, xạ trị hóa chất, phác đồ điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh thể trạng bệnh nhân Đối với ung thư lưỡi giai đoạn sớm, phẫu thuật đơn kết hợp điều trị. .. nhóm xạ trị đơn 77% nhóm hóa xạ trị đồng thời (p < 0,001) 10 Tại Việt Nam, nghiên cứu Vũ Việt Anh (2014) đánh giá 47 bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn T1- 2N0-1 điều trị phẫu thuật sau kết hợp xạ trị