Công nghiệp dược

I MỘT SỐ KIẾN THỨC CƠ BẢN VỀ CHIẾT XUẤT DƯỢC LIỆU 1 Yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chiết xuất dược liệu a Yếu tố thuộc về dung môi Độ phân cực + Dung môi ít phân cực thì dễ hòa tan các chất không phân.

I MỘT SỐ KIẾN THỨC CƠ BẢN VỀ CHIẾT XUẤT DƯỢC LIỆU Yếu tố ảnh hưởng đến trình chiết xuất dược liệu: a.Yếu tố thuộc dung môi: - Độ phân cực: + Dung mơi phân cực dễ hịa tan chất khơng phân cực khó hịa tan chất có nhiều nhóm phân cực ngược lại - Độ nhớt, sức căng bề mặt + Dung mơi có độ nhớt thấp có sức căng bề mặt nhỏ dung mơi dễ thấm vào dược liệu  thuận lợi cho chiết xuất b Yếu tố thuộc kỹ thuật - Nhiệt độ chiết xuất: + Nhiệt độ tăng  hệ số khuếch tán tăng  độ nhớt dung môi giảm  thuật lợi cho trình sản xuất số trường hợp + Khi nhiệt độ tăng:  Hợp chất bền nhiệt độ cao  phá hủy  Đối với tạp (gơm, chất nhầy) độ tan tăng khó khăn cho trình chiết xuất, tinh chế  Dung mơi dễ bay có nhiệt độ sơi thấp  dễ bị hao hụt  Một số chất hòa tan tỏa nhiệt  độ tan giảm - Thời gian chiết xuất: + Khi bắt đầu chiết , chất có phân tử lượng nhỏ (thường hoạt chất) hịa tan khuếch tán vào dung mơi trước, sau đến chất có phân tử lượng lớn (thường tạp chất) + Nếu thời gian chiết ngắn  không chiết hết hoạt chất + Nếu thời gian dài  lẫn nhiều tạp - Độ mịn dược liệu + Dược liệu thô  dung mơi khó thẩm ướt + Độ mịn dược liệu tăng lên  Bề mặt tiếp xúc dược liệu dung môi tăng lên  thời gian chiết xuất nhanh + Dược liệu mịn  bất lợi cho q trình chiết xuất:  Bột dược liệu bị dính bết  khó khuấy, khó rút dịch chiết  Nhiều tế bào thực vật bị phá hủy, dịch chiết bị lẫn nhiều tạp - Các biện pháp đặc biệt + Chiết siêu âm, vi sóng, dung mơi siêu tới hạn hay chiết áp suất cao… 2.Phương pháp chiết xuất: Phương pháp chiết xuất liên tục * Nguyên tắc: Dung môi tiếp xúc với dược liệu cũ, dược liệu tiếp xúc với dung môi cũ→tạo dịch chiết đậm đặc Dịch chiết thu đậm đặc Bã dược liệu chiết kiệt - Ưu điểm: +Năng suất làm việc cao, tiết kiệm thời gian chiết + Không phải lao động thủ công (tháo bã, nạp liệu) + Dịch chiết thu đậm đặc + Dược liệu chiết kiệt + Dung mơi tốn + Có thể tự động hóa, giới hóa trình - Nhược điểm: + Thiết bị có cấu tạo phức tạp, đắt tiền + Vận hành phức tạp II KỸ THUẬT SX MỘT SỐ NGUYÊN LIỆU DƯỚI DẠNG CAO THUỐC Chiết xuất hoạt chất: Phương pháp ngâm nhỏ giọt (ngấm kiệt) Ngâm nhỏ giọt phương pháp chiết xuất cách cho dung môi chảy chậm qua khối dược liệu đựng dụng cụ đặc biệt bình ngấm kiệt, khơng có khuấy trộn Tiến hành: - Chuẩn bị dược liệu - Làm ẩm dược liệu - Ngâm trung gian - Rút dịch chiết - Ngấm kiệt phân đoạn Loại bớt tạp chất *Mục đích: loại tạp → tăng độ ổn định, tăng hàm lượng hoạt chất - Loại tạp chất tan nước (thường protein, gôm, chất nhầy, pectin, tinh bột) + PP dùng nhiệt + PP dùng ethanol + PP điều chỉnh pH - Loại tạp chất tan ethanol (nhựa, chất béo) + Cô đặc dịch chiết để giảm độ cồn + Dùng parafin + Dùng ether 3.Chiết xuất Alkaloid a.Phương pháp chung chiết alkaloid a.1 Chiết alkaloid dạng base dung môi hữu không phân cực - Ưu điểm: + Hiệu suất chiết cao, dịch chiết rút sạch, dễ tinh chế loại tạp kèm theo + Chiết chọn lọc alcaloid dạng base - Nhược điểm: + Dung môi đắt tiền + Thiết bị phức tạp, đầu tư cho thiết bị lớn Ứng dụng: - Phương pháp sử dụng phổ biến nước giới - Chiết dược liệu có nhiều chất nhầy có độ trương nở cao, tránh trương nở mức dược liệu hoà tan chất nhầy vào dung mơi gây khó khăn cho rút dịch chiết tinh chế a.2 Chiết alkacolid dạng muối dung môi hữu phân cực (nước, nước acid, cồn) - Ưu điểm: + Dung môi rẻ tiền, dễ kiếm + Thiết bị chiết xuất đơn giản, đầu tư - Nhược điểm: + Dịch chiết lẫn nhiều tạp chất, khó tinh chế  hiệu suất chiết thấp + Đối với dược liệu chứa nhiều chất nhầy, sử dụng nước làm dung mơi gặp khó khăn khâu rút dịch chiết b.Sản xuất Alkaloid Mã tiền • Chuẩn bị nguyên liệu: Hạt mã tiền sau chọn loại tốt sấy khô 60 – 80oC đem xay thành bột thơ • Kiềm hóa: Bột hạt mã tiền trộn với dung dịch nước sữa vôi, đảo kỹ tạo thành bột nhão Vun thành đống ủ khoảng 24 Sau đảo, trộn làm tơi làm khơ • Chiết xuất: Ngun tắc chiết: Chiết nóng 90-100 oC Bằng phương pháp ngược dịng gián đoạn có khuấy trộn Dung mơi chiết dầu hoả • Tiến hành chiết: Nạp bột dược liệu kiềm hóa vào thiết bị chiết, đổ dung mơi, khuấy trộn để dung môi tiếp xúc tốt với dược liệu Cấp nhiệt để đảm bảo nhiệt độ chiết khoảng 100oC Rút dịch chiết sau chiết đủ thời gian qui định • Tinh chế: – Acid hóa tạo muối sulfat tan nước alcaloid: H2SO4 3% – Kiềm hóa tạo tủa alcaloid tồn phần: Na2CO3 – Tạo muối nitrat alcaloid (loại brucin): + Nguyên tắc loại brucin: Tạo muối nitrat alcaloid pH = 4-4,5 Để strychnin nitrat kết tinh + Thử brucin: Nhỏ giọt HNO3 đặc vào, có brucin  xuất màu hồng – Tẩy màu than hoạt: – Tạo sản phẩm trychnine sulfat: II MỘT SỐ Q TRÌNH CƠNG NGHỆ CƠ BẢN: Kỹ thuật làm giảm phân đoạn kích thước tiểu phân 1.1 Vai trị yếu tố kích thước tiểu phân cơng nghệ dược phẩm - Giảm kích thước tiểu phân hoạt chất làm tăng tốc độ hòa tan - Làm cho trình trộn hỗn hợp thuận lợi - Giúp thu viên có hình thức đẹp đơn, điều đặc biệt quan trọng viên có thành phần chất màu *Tuy nhiên kích thước tiểu phân nhỏ mức cần thiết gây : - Giảm độ bền hoạt chất tăng diện tích tiếp xúc với mơi trường - Kích thước q nhỏ ( 50mcm, nhỏ cần thực điều kiện thiết bị kín + Khó đánh giá tiểu phân tích điện + Kích thước lưới rây khó đồng nhất, đk (rung lắc) ảnh hưởng nhiều đến kết + Hình dạng tiểu phân (hình kim) ảnh hưởng nhiều đến kết Kỹ thuật khuấy trộn Trộn chất rắn: a Kỹ thuật trộn Tỷ lệ DC/TD > 10%: Trộn trực tiếp giai đoạn Tỷ lệ DC/TD < 10%: Trộn giai đoạn, giai đoạn trộn tạo hỗn hợp bột mẹ (DC + phần TD), giai đoạn trộn bột mẹ với tá dược lại Tỷ lệ DC/TD < 1%: Trộn kỹ thuật trộn đồng lượng (pp trộn theo cấp số nhân) Tỷ lệ DC/TD nhỏ: Hòa tan DC trọng DM để trộn với hỗn hợp TD b Yêu cầu thiết bị trộn - Khối bột dàn trải thích hợp, khơng chiếm q 60% thể tích thiết bị - Các tiểu phân dịch chuyển theo hướng - Lực chia cắt thích hợp để tránh kết tập tiểu phân - Các lực trộn không gây gãy vỡ tiểu phân - Khơng có lực ly tâm làm phân tách tiểu phân khác khối lượng - Các lực trộn không gây gãy vỡ tiểu phân - Các lực trộn không gây gẫy vỡ tiểu phân - Qúa trình trộn nên dừng đột ngột, giảm từ từ lực hướng gây phân lập Kỹ thuật tạo hạt a Vai trò tạo hạt – Tạo hạt trình kết tập tiểu phân nhỏ với tạo thành hạt lớn hơn, hạt phân biệt tiểu phân ban đầu Định nghĩa phù hợp với khái niệm hạt dược phẩm, mặt sinh dược học yêu cầu hạt phải rã để giải phóng tiểu phân ban đầu nhanh chóng hịa tan giải phóng dược chất – Tạo hạt chủ yếu giai đoạn trung gian trình sản xuất thuốc phân liều dạng rắn, đặc biệt thuốc viên nén viên nang Quá trình tạo hạt ứng dụng tạo hạt cho dang pellet để bao vi nang nhằm mục đích bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm sốt – Kỹ thuật tạo hạt chia thành hai phương pháp: phương pháp tạo hạt ướt phương pháp tạo hạt khô Phương pháp tạo hạt ướt sử dụng nhiều b Tạo hạt ướt b.1 Cơ chế liên kết tiểu phân: Lực liên kết tạo hạt: trình tạo hạt, tiểu phân ban đầu kết hợp lại với chúng hình thành liên kết Các liên kết cần đủ mạnh để hạt đủ vững, khơng bị vỡ - Lực dính (và cố kết) cầu chất lỏng bất động: - Lực tương tác lực mao quản phim lỏng linh động - Các cầu chất rắn - Lực hấp dẫn tiểu phân - Lực tĩnh điện - Lực Van Der Waals (quan trọng tạo hạt khơ) b.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới q trình tạo hạt ướt - Lượng tá dược dính: + Thiết bị tạo hạt tầng sôi: Nhiệt độ, tốc độ thổi gió, hàm ẩm khí sử dụng + Thiết bị nhào trộn tạo hạt: Công thức, loại thiết bị, điều kiện q trình Ngồi cịn: Khả bay dung mơi (thường nước), khả hịa tan thành phần dung mơi - Đặc tính ngun liệu: + Góc tiếp xúc dịch dính lỏng chất rắn + Độ tan hỗn hợp bột dịch dính + Kích thước tiểu phân trung bình phân bố kích thước hỗn hợp + Hình dạng tiểu phân hình thái bề mặt + Đặc tính xếp chất rắn - Loại thiết bị sử dụng: Tổng hàm lượng ẩm Lực tác động thiết bị lên khối ẩm b.3 Các bước q trình tạo hạt ướt - Chống vón tiểu phân nguyên liệu cần tạo hạt cách xay rây - Trộn khô nguyên liệu đầu - Thêm tá dược dính dạng lỏng tạo khối ẩm - Xát hạt ướt qua lưới rây - Sấy hạt - Xay rây hạt khơ thu để hạt có phân bố kích thước theo yêu cầu Kỹ thuật sấy: Kỹ thuật sấy nhờ nhiệt độ cao - Tăng nhiệt độ pp để tăng cường khả mang ẩm khơng khí (tăng ΔN),  tăng tốc trình bốc - Tăng nhiệt độ làm tăng khả bay nước nguyên liệu ẩm  tăng tốc độ làm khô - Tăng nhiệt độ khơng khí, áp suất bão hịa nước môi trường tăng 4.1 Các giai đoạn trình sấy: Gồm giai đoạn: Sấy phụ thuộc vào: - Cung cấp lượng cho khối hạt - Loại bỏ dung môi bay - Đảo khối hạt 4.2 Thiết bị sấy a Thiết bị sấy tĩnh: - Ưu điểm: + Chi phí ban đầu nhỏ + Có nhiều tính + Có thể sấy hầu hết loại vật liệu chất khác + Khoảng điều chỉnh nhiệt rộng - Nhược điểm: + Tốn diện tích nhà xưởng + Chi phí lao động lớn + Khó làm nóng khối nguyên liệu cần sấy + Thời gian sấy dài + Khó thu hồi dung môi + Nếu thiết kế không tốt  khó phân bố nhiệt đồng đều, dao động nhiệt vùng tủ lớn b Thiết bị sấy động: thiết bị sấy tầng sôi: - Ưu điểm: + Sự tiếp xúc đồng tiểu phân khí nóng + Hạt đảo liên tục trình sấy + Hơi nước bay loại bỏ + Quá trình sấy nhanh - Nhược điểm: Đắt tiền - Tốn lượng - Khối bột dễ vỡ c Thiết bị phun sấy III KỸ THUẬT SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC Kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm 1.1 Yêu cầu độ độ nhiễm khuẩn thuốc tiêm d Độ trong: - Dung dịch phải suốt, khơng có dị vật - Dược điển Anh yêu cầu 1ml dd có tối đa 1000 tiểu phân >2mcm 100 tiểu phân >5mcm Kiểm tra mắt thường: Nhược điểm: + Ở điều kiện thường biết dị vật >50mcm + Sai số lớn, kết phụ thuộc vào ng ktra Thiết bị kiểm tra độ đục tự động Nhược điểm: + Không phát tiểu phân lắng đáy + Tiểu phân nhỏ có xu hướng kết tập, rung lắc kết thay đổi nhiều, không ổn định e Độ nhiễm khuẩn - Thuốc tiêm phải vô khuẩn Mức độ vơ khuẩn có tính tương đối, ko phân biệt loại vsv thường tiệt khuẩn mức 10-6 1.2 Sản xuất thuốc tiêm điều kiện vơ khuẩn Q trình sản xuất vô khuẩn thực môi trường vô khuẩn, sử dụng nguyên liệu thiết bị vô khuẩn, thường qua bước sau: - Sử dụng thiết bị vô khuẩn - Thùng chứa vô khuẩn - Pha chế dung dịch - Lọc loại vi khuẩn dung dịch - Nạp dung dịch vào bao bì vơ trùng điều kiện vô khuẩn - Tiếp tục tiệt khuẩn 2.Kỹ thuật sản xuất thuốc viên nén 2.1 Các pp sx thuốc viên nén PP hạt ướt PP hạt khô PP dập thẳng Xay, rây, lựa chọn phân đoạn Xay, rây, lựa chọn phân đoạn kích thước thích hợp kích thước thích hợp Trộn dược chất với tá dược Trộn dược chất với tá dược Chuẩn bị dd tá dược dính Dập hỗn hợp thành thỏi Nhào trộn tạo khối ẩm cán thành Xát hạt ướt qua rây Cán thành hạt Sấy hạt ướt Trộn với tá dược trơn rã Sửa hạt khô Dập viên Trộn với tá dược trơn rã Dập viên Ưu điểm: -Tránh bị tác động ẩm nhiệt - Độ bền cao - Dễ rã - Đồng KL, HL -Tiết kiệm diện tích - Dễ thao tác Nhược điểm: - Độ bềnthấp - Bị tác động ẩm nhiệt - Khơng đồng KL, HL - Tốn diện tích, thời gian - Cần thiết bị riêng 2.2 Các giai đoạn sx thuốc viên: kỹ thuật dập viên Xay, rây, lựa chọn phân đoạn kích thước thích hợp Trộn dược chất với tá dược Dập viên -Tránh bị tác động ẩm nhiệt - Dễ rã - Tiết kiệm diện tích - Chỉ áp dụng với dược chất có khả trơn chảy tốt - Cần tá dược dập thẳng Các máy dập viên có phận chính: chày, cối, phân phối hạt a Thiết bị dập viên - Máy dập viên tâm sai (tịnh tiến) máy dập viên quay tròn - Điểm chung phân liều viên phương pháp đong thể tích b Q trình dập tạo viên: gồm bước - Quá trình nén: + Tốc độ dập cao viên thu bở + Dùng nhiều Mg stearat Trộn với tá dược trơn kĩ thu viên không + Các nguyên liệu khác bị ảnh hưởng Mg stearat khác + Dập viên hạt có nhiệt cao thu viên có độ bền học cao + Lúc dập viên khơng viên dập ổn định - Sự giải nén - Đẩy viên khỏi cối: giai đoạn - Gạt viên khỏi máy c Ảnh hưởng lực dập đến số đặc điểm viên: - Độ dày viên (độ xốp): Lực dập lớn viên mỏng - Độ cứng viên: Vượt giới hạn viên bong mặt, độ cứng giảm - Độ rã viên: Ảnh hưởng tới thời gian rã + Lực nén thấp lỗ xốp to, TD rã trương nở không gây lực đẩy viên + Lực nén q lớn lỗ xốp nhỏ kích thước tiểu phân tá dược rã trương nở nên làm giảm thời gian rã - Sự hòa tan dược chất + Biến dạng dẻo: tốc độ hòa tan giảm + Biến dạng gãy vỡ: tốc độ hòa tan tăng d Cơng tiêu hao q trình dập viên 2.3 Một số cố trình sx thuốc viên Nguyên nhân Viên bong mặt Độ ẩm hạt thấp Lực dập lớn Tốc độ dập cao Kích thước hạt khơng phù hợp Cối bị mịn tạo ngấn Cơng thức viên ko phù hợp, thiếu tá dược dính Viên dính mặt Độ ẩm hạt cao Bề mặt chày không đủ nhẵn không phù hợp Độ ẩm môi trường cao Viên vị xước cạnh Hạt không đủ tá dược trơn trộn hạt khô không phù hợp Thành cối bị xước Viên không đủ độ Lực dập thấp không đủ tạo liên kết viên rắn Độ ẩm hạt thấp Công thức viên ko phù hợp, thiếu tá dược dính Viên khó rã Lực dập q lớn Công thức viên ko phù hợp, thiếu tá dược rã, nhiều tá dược dính, nhiều tá dược trơn sơ nước Viên khơng đạt tiêu Q trình tạo hạt khơng thích hợp, trộn thành phần không đều, hạt chuẩn đồng thơ, nhiều góc cạnh, hạt dễ phân lớp phân liều Độ trơn chảy hạt không phù hợp Thiếu tá dược trơn chảy Cụm chày cối không đạt tiêu chuẩn đồng kích thước 3.Kỹ thuật bao viên 3.1 Đại cương 3.1.1 Yêu cầu lớp vỏ bao: - Viên phải có bề mặt nhẵn bóng, màu phải đồng để làm tăng vẻ đẹp sản phẩm - Lớp bao phải có độ bền học thích hợp đảm bảo độ nguyên vẹn đóng gói, vận chuyển bảo quản - Lớp bao phải có đặc tính theo mục đích thiết kế (bao bảo vệ, bao kiểm sốt giải phóng, bao tan ruột) - Lớp bao phải tan rã nhanh chóng dày ruột - Lớp bao phải che dấu mùi vị khó chịu dược chất - Lớp bao mỏng tốt 3.1.2 Tiêu chuẩn viên nén đem bao: - Mặt viên phải lồi - Cạnh viên phải mỏng - Viên có độ bền học cần thiết - Các dược chất tá dược viên khơng tác dụng hóa học tá dược dùng để bao 3.1.3 Các phương pháp bao viên: - Bao đường - Bao phim - Bao máy dập viên 3.2 Bao đường a.Ưu nhược điểm: Ưu: - Nguyên liệu dễ kiếm, rẻ tiền - Thiết bị bao đơn giản - Viên bao có hình thức đẹp Nhược: - Q trình bao qua nhiều cơng đoạn u cầu người thực phải có kinh nghiệm Khó tự động hóa - Lớp vỏ bao dày, làm ảnh hưởng đến độ rã viên - Không giữ ký hiệu viên - Vỏ bao giòn, dễ vỡ - Viên bao đường khó bảo quản - Tốn thời gian cơng sức b.Q trình bao đường : b.1 Bao cách ly - Mục đích: Bảo vệ nhân bao tránh tác dụng nước, làm cho nhân bao cứng - Lưu ý: + Một số loại viên chứa chất dễ bị hỏng ẩm vitamin, phải bao lớp bảo vệ chống ẩm trước bao viên + Bao cách ly với polyme không tan nước dùng lượng chất bao tối thiểu + Nếu yêu cầu bao tan ruột phải đảm bảo màng bao có độ dày cần thiết b.2 Bao - Khối lượng viên tăng lên nhiều giai đoạn - Có phương pháp + Bao dùng bột rắc + Dùng hỗn dịch bao c.Các yếu tố ảnh hưởng đến đồng lớp bao: - Chất bao phải trì trạng thái lỏng tới chúng phân bố bề mặt tất viên - Mỗi lần cấp dịch, phải đảm bảo tất viên thấm ướt dịch bao - Nồi bao phải có khả đảo viên tốt, tránh điểm chết 3.3 Bao phim a Ưu nhược điểm: *Ưu điểm: - Khối lượng vỏ bao nhỏ - Nhân bao chịu ảnh hưởng ẩm nhiệt bao đường - Viên bao xong giữ hình dạng ký hiệu viên - Thời gian bao ngắn, suất cao - Vỏ bao bền vững vỏ bao đường - Quá trình bao đơn giản bao đường, dễ tự động hóa - Có thể bao nhiều dạng thuốc: viên nén, viên nang, pellet, hạt, bột *Nhược điểm: - Độc hại gây ô nhiễm môi trường - Các polyme thường đắt tiền b Polyme loại bao phim Polyme dùng để bao bảo vệ Polyme dùng để bao tan ruột Polyme dùng để bao kiểm sốt giải phóng c.Cơ chế hình thành màng bao: - Trong trình bao màng, dịch bao phun dạng mù vào khối nhân bao Sau giọt phun thấm ướt lan rộng bề mặt nhân bao Dung môi bay đi, tiểu phân chất bao hợp thành lớp màng liên tục gắn cố định bề mặt nhân bao d Thiết bị bao phim: Gồm phận chính: Bộ phận chứa viên làm chuyển động viên Hệ thống phun dịch bao: Bộ phận cung cấp khí nóng: Sấy khơ viên trình bao Bộ phận hút bụi dung môi khỏi nồi bao *1 số thiết bị bao phim: nồi bao truyền thống, nồi bao Pellegrini, nồi Strunck, nồi Accela cota, nồi Hicoater, nồi Driacoater, cột bao tầng sơi IV TỔNG HỢP HĨA HỌC NITRO HĨA 1.1 Đại cương - Định nghĩa: Nitro hóa q trình hóa học nhằm thay nhiều nguyên tử hydro hợp chất hữu hay nhiều nhóm nitro (–NO2) Là phản ứng tạo liên kết C-NO2 1.2 Cơ chế phản ứng Nitro hóa Có thể xảy chế: Thế điện tử (S E) gốc tự (SR), phụ thuộc vào chất chất nitro hóa điều kiện phản ứng Thế điện tử Thế gốc tự R-H Hydrocarbon vòng thơm Hydrocarbon no mạch thẳng Tác nhân NO2+ HNO3 lỗng Pha phản ứng Pha lỏng Pha khí Nhiệt độ Không cao (10-100) Cao (300-500) Sản phẩm sp 1sp + hỗn hợp sp phụ 1.3 Tác nhân Nitro hóa a) Acid nitric - Là tác nhân nitro hóa yếu (bị pha lỗng nước) - Có tính oxy hóa mạnh - Lượng acid nitric dùng cho phản ứng nitro hóa khoảng 1,5-2 lần so với lí thuyết b) Hỗn hợp sulfo – nitric * Ưu điểm: - Tác dụng nitro hóa mạnh HNO3 - Giảm tác dụng oxy hóa HNO3 dùng nồng độ cao - Tránh tạo thành dẫn chất polynitro c) Muối nitrat acid sulfuric - Tác nhân sử dụng cần nitro hóa mơi trường khan nước, thường sử dụng để điều chế dẫn chất polynitro d) Acyl nitrat - Là tác nhân nitro hóa mạnh - SP phụ acid acetic 1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng a) Nhiệt độ - Nitro hóa q trình tỏa nhiệt mạnh - Tốc độ hiệu suất phản ứng phụ thuộc nhiều vào nhiệt độ Nhiệt độ tối ưu phụ thuộc vào chất chất nitro hóa - Với hydrocarbon no mạch thẳng tiến hành 170 – 500oC (p.ứng theo chế gốc tự do) - Với hydrocarbon thơm, thể lỏng tiến hành nhiệt độ thấp (-10 đến 170oC) - Nhiệt độ cao sinh nhiều tạp chất p.ứng oxy hóa, phận trao đổi nhiệt thiết bị nitro hóa phải hiệu để tránh tượng nhiệt b) Tác dụng khuấy trộn - Phản ứng nitro hóa thường dị pha: pha hữu (các chất cần nitro hóa) pha acid (tác nhân nitro hóa)  cần phải khuấy trộn mạnh để tăng tiếp xúc tránh nhiệt cục c) Dung lượng khử nước - Quá trình nitro hóa, nước tạo làm giảm nồng độ acid sulfuric - Phản ứng đạt tới cân nồng độ acid giảm tới giới hạn địnhDung lượng khử nước - ACYL HÓA 2.1 Đại cương - Định nghĩa: Là trình thay nguyên tử hydro hợp chất hữu nhóm acyl (RCO-) - Phân loại:  O-acyl hóa: Sản phẩm: ether, anhydrid acid  N-acyl hóa: Sản phẩm: Các amid  S-acyl hóa: Sản phẩm: thioester  C-acyl hóa: Là q trình thay hydro hợp chất hữu chứa hydro hoạt động 2.2 Tác nhân Acyl hóa a) Các Acid carboxylic: Tác nhân acyl hoá yếu b) Các Ester: Khơng phải tác nhân acyl hóa mạnh c) Amid: Tác nhân acyl hóa yếu sử dụng d) Anhydrid acid: Tác nhân acyl hóa mạnh e) Halogenid acid (RCOX): Tác nhân acyl hóa mạnh f) Xeten: Tác nhân acyl hóa mạnh Sử dụng rộng rãi công nghiệp 2.3 Cơ cế phản ứng Liên kết C-X bị cắt theo kiểu a) Acyl hóa theo chế gốc b) Acyl hóa theo chế điện tử c) Acyl hóa theo chế nhân: (ít gặp) 2.4 Một số yếu tố cần ý a) Xúc tác - Xúc tác aicd base b) Dung môi - Thường chất tham gia phản ứng (alcol amin) tác nhân acyl hóa - Trường hợp chất tham gia p.ứng ko hóa tan tác nhân acyl hóa dùng dung mơi trợ tan thích hợp c) Nhiệt độ: -Acyl hóa qt tỏa nhiệt Tuy nhiên gđ đầu cần cung cấp nhiệt cho phản ứng Sau làm lạnh để loại bớt nhiệt Giai đoạn cuối cần cung nhiệt lại để phản ứng kết thúc -Tùy chất tham gia phản ứng tác nhân mà nhiệt độ khác NÂNG CẤP QUI TRÌNH – THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH Câu 1: Mục đích nâng cấp qui trình sản xuất - Để thử nghiệm qui trình mơ hình nhà máy đề xuất trước cam kết đầu tư khoản tiền lớn cho sản xuất sản phẩm - Đánh giá thẩm định cho qui trình thiết bị - Xác định đặc điểm quan trọng qui trình sản xuất - Hướng dẫn việc q trình sản xuất kiểm sốt/ kiểm tra QTSX - Đưa công thức sản xuất gốc với hướng dẫn cho trình thực sản xuất - Tránh xảy cố sản xuất quy mô lớn Câu 2: Vẽ sơ đồ mốc phát triển sản phẩm thuốc theo giai đoạn ngành công nghiệp dược phẩm Công thức thị trườngđược xác định Phát triển qui trình Xác định thơng số QT trọng yếu/ TSKT đóng gói Nghiên cứu sx qui mô thử nghiệm - pilot Báo cáo phát triển Nâng cấp quy mô/ NC độ ổn định/ Lô cung cấp thử lâm sàng Lựa chọn khía cạnh Nghiên cứu TCCL Q trình nâng cấp qui mơ lớn Báo cáo nâng cấp quy mô Nộp hồ sơ đăng ký thuốc Các lô thẩm định QTSX Nghiên cứu TCCL Q trình nâng cấp qui mơ lớn Tài liệu chuyển giao sản phẩm thiết lập QTSX sản phẩm chấp nhận Viết đề cương thẩm định kiểm tra trước FDA cho lĩnh vực sản xuất Báo cáo thẩm định Được phê duyệt hồ sơ Được phê duyệt FDA cho sp thương mại Quá trình sản xuất sản phẩm bắt đầu Giới thiệu sản phẩm Câu 3:Mục đích thẩm định qui trình sản xuất  Để rà sốt: o Thẩm định, phân tích rủi ro bước then chốt trình sản xuất o Những điểm vần xem xét trình thẩm định Ví dụ: trộn khơ; dập viên; tiệt trùng o Hoàn thành việc thẩm định báo cáo  Nhằm khẳng định độ tin cậy, lặp lại, kiểm sốt: o Ít 03 lơ liên tiếp – lặp lại o Phải kiểm tra loại trừ sai sót sản xuất o Nếu thay đổi phương pháp thí nghiệm cần chứng minh tài liệu thực nghiệm Ví dụ: sai lệch so với tài liệu, định lập luận thông qua báo cáo bất thường o Khơng nên thẩm định qui trình khơng có sở khoa học  Đảm bảo chắn trình sản xuất tạo sản phẩm theo yêu cầu  Đảm bảo tính ổn định trình sản xuất thành phẩm  Giảm thiểu cố trình hoạt động sản xuất  Giảm thiểu hao hụt sản xuất sản phẩm bị loại bỏ  Tạo điều kiện cho việc kiểm tra bảo trì hệ thống tốt  Cho phép tất nhân viên kiểm sốt cải tiến q trình Câu 4:Kể tên tính chất dược chất cần phải thẩm định nêu ảnh hưởng chúng đến trình sản xuất chất lượng sản phẩm? Tính chất dược chất Ảnh hưởng Tạp dược chất; mức độ không tinh Độ ổn định DC; định tính; khiết Tính chất vật lý - Dạng thù hình DC - DC dạng vơ định hình cho thành phẩm có độ hòa tan tốt hơn, nên sinh khả dụng cao dạng tinh thể - DC dạng tinh thể có độ trơn chảy tốt nên độ đồng phân liều dược chất cao -Độ tan DC dạng vô định hình cho thành phẩm có độ hịa tan tốt hơn, nên sinh khả dụng cao dạng tinh thể - Ngậm nước hay khan - Độ ổn định vật lý (cơ học) độ ổn định hóa học - Độ hòa tan dạng khan nhanh - Dạng ngậm nước có q trình tự ép nước ngồi nên ảnh hưởng đến độ ổn định - Kích thước tiểu phân Độ đồng phân liều dược chất, - Hình dạng Dạng hình cầu trơn chảy tốt → độ đồng phân liều dược chất - Tỷ trọng Độ xốp khả trộn → độ đồng phân liều dược chất - Tính háo ẩm dược chất - Độ xốp - Nhiệt độ nóng chảy Tạp liên quan Khả chịu nén hạt, độ rã, độ hòa tan Điều kiện bảo quản, Nhiệt độ nóng chảy thấp nhiệt độ phân hủy thấp → độ ổn định Độ ổn định Câu 5:Kể tên loại thẩm định qui trình sản xuất?Gồm có loại:  Thẩm định tiên lượng/ Thẩm định trước  Thẩm định đồng thời/ Thẩm định tiếp  Thẩm định hồi cứu/ Thẩm định lùi  Thẩm định lại/ Tái thẩm định Câu 6:Trình bày đặc điểm, phương pháp điều kiện Thẩm định trước?  Đặc điểm: o Tiến hành trước thời điểm triển khai quy trình sản xuất o Áp dụng quy trình sản xuất nghiên cứu phát triển  Phương pháp: thực nghiệm: 1, Dự kiến giai đoạn trọng yếu QTSX 2, Tiến hành thực nghiệm phân tích yếu tố ảnh hưởng 3, Nếu kết đạt yêu cầu cho phép triển khai qui trình, chưa đạt sửa đổi/ bổ sung qui trình thẩm định lại  Điều kiện: 1, Chuẩn bị trước thẩm định 2, Thực lơ liên tiếp Câu 7:Trình bày cách kiểm sốt đầu – độ đồng trộn bột kép về: phương pháp kiểm soát, giới hạn yêu cầu cách tiến hành  Phương pháp kiểm soát:Đánh giá tiêu độ phân tán hàm lượng, thông qua số CV (RSD) với CV ≤ 5%  Cách tiến hành: lấy ≥ 10 mẫu (FDA) vị trí thích hợp; mẫu có khối lượng ≈ lần đơn vị thành phẩm  FDA đề xuất tiêu chuẩn sau để đánh giá độ đồng trộn: oMỗi mẫu thử phải đạt giới hạn định lượng TCCL Dược điển (ví dụ: 90 – 110%) oRSD ≤ 5% oTối thiểu kiểm tra 10/ 18 mẫu thử oNên lấy mẫu vị trí có khả trở thành “điểm chết”, mẫu có khối lượng tương đương với khối lượng 01 – 03 viên/ đơn vị sản phẩm cuối Câu 8: Trình bày đặc điểm, phương pháp điều kiện để Thẩm định đồng thời?  Đặc điểm:Tiến hành sau quy trình sản xuất triển khai, tương đối ổn định thẩm định  Phương pháp: thực nghiệm: 1, TĐ số vấn đề để hồn thiện qui trình sản xuất TĐ trước 2, TĐ mức độ ảnh hưởng vài thay đổi nhỏ (ví dụ: khối lượng hay làm lượng viên nén) 3, TĐ qui trình TĐ trước sở A chuyển giao cho sở B 4, Có thể kết hợp phần với việc nghiên cứu độ ổn định  Điều kiện: 1, Chuẩn bị trước thẩm định 2, Thực lô liên tiếp Câu 9:Trình bày cách kiểm sốt biến đầu – độ ẩm hạt sau sấy khô về: phương pháp kiểm soát, giới hạn yêu cầu cách tiến hành Cho ví dụ?  Phương pháp kiểm sốt:Đánh giá tiêu “mất khối lượng làm khô”  Cách tiến hành: n ≥ mẫu, vị trí thích hợp → xác định hàm ẩm, kết khoảng yêu cầu → RSD nhỏ tốt  Giới hạn yêu cầu: Hàm ẩm hạt sau sấy khô: tùy cơng thức (< 2%; – 3%, ) Ví dụ: Khi sấy điều kiện tủ sây tĩnh, 50 oC/ 8h, 1h đảo hạt lần Thẩm định độ ẩm hạt sau sấy, kết trình bày bảng sau: Bảng: Độ ẩm sau sấy lơ Lơ Độ ẩm (%) Vị trí Vị trí Vị trí Trung bình 3,27 3,55 3,62 3,48 3,66 3,45 3,71 3,61 2,99 3,28 3,35 3,21 Nhận xét: Độ ẩm hạt lô giai đoạn sau sấy 8h đạt yêu cầu (2 – 5%) Câu 10:Trình bày mục đích thẩm định nguyên liệu đầu vào?  TĐQT dạng thuốc TĐ nguyên liệu đầu vào (dược chất – API tá dược)  Nghiên cứu tiền công thức không thuộc phần TĐ, bước quan trọng chu trình phát triển  Khác nguồn nguyên liệu → khác sản phẩm cuối  Khác biệt nguyên liệu nhà sản xuất do: o Phương pháp vận chuyển o Sự tiếp xúc nguyên liệu với: nhiêt, độ ẩm, oxy, ánh sáng o Sự tuân thủ nguyên tắc qui trình thao tác kiểm soát, trang thiết bị, o QT phân tích, đánh giá chất lượng  Để giảm thiểu khác nguyên liệu đầu vào cần: o Kiểm soát tiêu chất lượng: KTTP, hàm ẩm, cắn tro, tạp kim loại nặng, o TĐ ≥ 03 lô nguyên liệu đầu vào từ nhà cung cấp nhà cung cấp thay o Đánh giá độ ổn định nguyên liệu o Sản xuất thử lơ với ngun liệu đầu vào có tiêu chất lượng độ ổn định chấp nhận o Kiểm tra sở sản xuất nhà cung cấp đánh giá về:  QTSX  Kiểm soát trình  Thực trạng thiết bị, mức độ đáp ứng thiết bị với yêu cầu qui định Câu 11:Trình bày đặc điểm, phương pháp điều kiện Thẩm định hồi cứu? Đặc điểm: Tiến hành qui trình sản xuất triển khai nhiều năm, ổn định khơng có thay đổi song chưa thẩm định  Phương pháp: toán thống kê  Điều kiện: 1, Qui trình sản xuất cũ mà khơng có thay đổi về: o Bào chế (công thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ mẻ) o Kiểm nghiệm (tiêu chuẩn hay phương pháp) o Kiểm tra q trình sản xuất 2, Có đủ tài liệu hồ sơ đặc điểm giai đoạn trọng yếu 3, Có đủ liệu thống kê 10 – 20 mẻ sản xuất liên tục: o Hồ sơ sản xuất o Biểu đồ kiểm tra trình sản xuất o Kết kiểm nghiệm sản phẩm o Hồ sơ phân bổ nhân o Dữ liệu độ ổn định sản phẩm 4, Khơng có tiền sử loại bỏ sản phẩm sai sót nhân viên thiết bị có liên quan đến tính thích hợp hệ thống Câu 12: Trình bày đặc điểm, phương pháp điều kiện Thẩm định lại?  Đặc điểm: Tiến hành theo kế hoạch định kì hay có sửa đổi qui trình sản xuất  Phương pháp: thực nghiệm 1, Chứng minh có thay đổi (chủ định hay khơng chủ định) q trình sản xuất khơng ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng sản phẩm đăng ký cách: o Thẩm định lại theo định kỳ o TĐ lại có thay đổi về:  Nguyên liệu (hoạt chất/ tá dược) hay bao bì  Thơng số qui trình (thời gian, nhiệt độ, )  Thiết bị  Nhà xưởng (chuyển giao qui trình)  Phát bất thường  Điều kiện: 1, Chuẩn bị trước thẩm định 2, Thực lơ liên tiếp Câu 13: Trình bày cách kiểm soát biến đầu – độ trơn chảy cốm/ hạt, bột về: phương pháp kiểm soát cách tiến hành (trình bày phương pháp)?  Phương pháp kiểm soát:  Cách tiến hành: o Số mẫu: ≥ (5) o Đo số Carr o Khối lượng mẫu: đủ phân tích o Tốc độ chảy o Vẽ đồ thị khối lượng bột chảy/ thời gian o Góc nghỉ  Câu 14: Phân tích đặc điểm giai đoạn trộn khô (biến đầu vào, biến đầu ảnh hưởng đến chất lượng viên) qui trình sản xuất viên nén? “Biến đầu vào” “Biến” đầu Ảnh hưởng đến (thiết bị) (chỉ tiêu chất lượng bột) - Thiết bị: Độ đồng hàm lượng Độ đồng Loại TB Tỷ trọng thô, biểu kiến hàm lượng, khối Tỷ lệ NL/ thùng trộn Hình dạng tiểu phân lượng Thời gian trộn Phân bố KTTP Khác: ??? - Đặc tính tiểu phân: Tỷ trọng thơ, biểu kiến Hình dạng TP Phân bố KTTP Diện tích bề mặt tiếp xúc - Kiểu kỹ thuật trộn: Nhào lộn Đối lưu (kiểu hành tinh sử dụng tốc độ cao) Nén khí (tầng sơi) - Tốc độ trộn: định mức độ (phân cắt tốt kém) - Thời gian trộn: phụ thuộc vào công thức, kỹ thuật, tốc độ trộn → Tìm thời gian trộn, tốc độ trộn tối ưu Câu 15:Nguyên tắc biểu đồ Shewhart gì?  Nguyên tắc: so sánh giá trị trung bình với giá trị lý thuyết đồ thị  Trường hợp: phân phối giá trị theo qui luật chuẩn → theo dõi biến thiên giá trị trung bình phát dịch chuyển giá trị trung bình trình  Thường loại biểu đồ sử dụng đồng thời: o Biểu đồ Shewhart X (kiểm soát giá trị TB) o Biểu đồ Shewhart R (kiểm soát phạm vi quan sát) Câu 16: Phân tích đặc điểm giai đoạn sấy hạt (biến đầu vào, biến đầu ảnh hưởng đến chất lượng viên) qui trình sản xuất viên nén? “Biến” đầu vào “Biến” đầu Ảnh hưởng đến (chỉ tiêu chất lượng bột) - Loại thiết bị: Độ ẩm Tốc độ sấy Cơng suất, dung tích (sẫy tĩnh, sấy Kích thước TPTP trung Độ ổn định DC tầng sơi) bình Hình thức viên - Nhiệt độ đầu vào, đầu Phân bố kích thước hạt Độ cứng, độ bở - Thổi khí (lưu thơng khí) Độ xốp Độ rã - Độ đồng nhiệt độ sấy Độ hòa tan Độ đồng hàm lượng, khối lượng → Chuẩn hóa thơng số kỹ thuật “biến” đầu vào Câu 17: P tích đặc điểm gđ bao phim (biến đầu vào, đầu ra, ảnh hường) trình SX viên nénbao Biến Biến đầu đầu Ảnh hưởng đến vào (thiết bị, (đặc viên nhân, tính hạt/ thơng số kỹ cốm) thuật viên nén bao) - Đặc tính - Mặt viên viên - Hình thức tiêu chuẩn khác viênnhân saubao bao viên  Độ bền - Góc cạnh viên sau khibao cơhọc  Hìnhdạng  Khắcchữ - Loại thiết Hình thức Ảnh hưởng hình thức bao viên bị: bao tự viên: màu sắc, động, độ màu, … tầng sơi, … - Khối lượng - Hình thức - Có thể bào mịn viên nén q tải mẻ bao (nồi viên: màu sắc, nồi bao => hình thức viên, bao, thiết bị độ màu, chất lượng viênbao bao tầng sơi) góc cạnh viên, - Trong trường hợp sử dụng tầngsơi, … khơng đủ lưu thơng khí để vận - Lượng dịch chuyển nhân bao tiêu thụ, công suất bao, … - Tốc độ quay - Nhiệt độ - Liên quan đến thông số bao khác nồi bao sấyviên nhiệt độ dầu vào, tốc độ - Độ màu, phun dịch tốc độ thổi gió hình thức bên ngồi củaviên - Súng phun, - Xác định số lượng , loại súng, kích số lượng thước vịi phun, vị trí súng phun, súng, loại vị góc tiếp xúc với viên để đảm bảo trí phun phân bố dịng viên nén Kích thước tránh tượng dính, tắc vòi vòi phun phun - Tốc độ phun - Áp lực phun, - Tốc độ phun nhanh: viên dịch lượng dịch ẩm bị vón cục, có khả hoà bơm, độ nhớt tan mặtviên dịchphun - Tốc độ phun chậm: màng bao bị - Thời gian từ khơ trước dính đến viên dẫn đến súng phun đến mặt viên bị thô ráp vàgiảm mặtviên hiệu suất bao - Dòng chuyển - Viên nén nên chảy theo dòng động viên định để đảm bảo trình phân bố dịch bao bề mặt viên, thêm số tác nhân cản trở để đảm bảo chuyển động viên nén nồi bao - Nhiệt độ khí- Thời gian làm - Các tiêu có liên quan đến vào khí khơ mặtviên, khơ cài đặt thích hợp dịch bao - Độ bụi nồi bào - Dung dịch - Nồng độ dịch bao bao, nồng độ, định lượng thể tích dung dịch độ nhớt cần đưa vào viên bao.Cần xác định độ ổn định dịch bao - Độ dày màng - Phù hợp để tạo viên có hình thức giống đạt yêu cầu - Dung môi tồn - Nếu dung môi sử dụng để dư bao nên xác định lượng tồn dư