BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN HẢI NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ BIỂU HIỆN CỦA GENE MÃ HÓA THỤ THỂ BỔ THỂ 1, 2 (CR1, CR2) Ở BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Chuyên ngành Kho.
BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN HẢI NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ BIỂU HIỆN CỦA GENE MÃ HĨA THỤ THỂ BỔ THỂ 1, (CR1, CR2) Ở BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Chuyên nganh: Khoa học y sinh Mã số: 9720101 Hà Nội – 2022 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO - BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN VĂN HẢI NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ BIỂU HIỆN CỦA GENE MÃ HÓA THỤ THỂ BỔ THỂ 1, (CR1, CR2) Ở BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Chuyên nganh: Khoa học y sinh Mã số: 9720101 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC Hướng dẫn Hướng dẫn Hà Nội - 2022 i MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN .iv DANH MỤC BẢNG vi DANH MỤC HÌNH vii ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học bệnh sốt xuất huyết Dengue 1.1.1 Tình hình sốt xuất huyết Dengue giới 1.1.2 Tình hình SXHD Việt Nam 1.2 Tổn thương đáp ứng miễn dịch sốt xuất huyết Dengue 1.2.1 Tổn thương sốt xuất huyết Dengue 1.2.2 Đáp ứng miễn dịch bệnh SXHD 1.3 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh SXHD 10 1.3.1 Các giai đoạn lâm sàng .10 1.3.2 Xét nghiệm bệnh SXHD 12 1.3.3 Chẩn đoán mức độ SXHD 13 1.4 Hệ thống bổ thể vai trò hệ thống bổ thể đáp ứng miễn dịch 15 1.4.1 Hệ thống bổ thể 15 1.4.2 Vai trò hệ thống bổ thể đáp ứng miễn dịch .19 1.4.3 Vai trò hệ thống bổ thể sốt xuất huyết Dengue 20 1.4.4 Thụ thể bổ thể 21 1.5 Tình hình nghiên cứu thụ thể bổ thể bệnh lý khác 23 1.6 Tình hình nghiên cứu bổ thể bệnh sốt Dengue 24 1.7 Tình hình nghiên cứu thụ thể bổ thể bệnh sốt Dengue 26 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu: 27 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu: 27 2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 27 ii 2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ 29 2.2 Phương pháp nghiên cứu 29 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29 2.2.2 Các bước tiến hành 31 2.2.3 Các phương tiện nghiên cứu .32 2.2.4 Đạo đức nghiên cứu 33 2.3 Phân tích kết .33 Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .34 3.1.1 Đặc điểm dịch tễ học 34 3.1.2 Cận lâm sàng bệnh nhân SXHD 34 3.2 Đặc điểm nồng độ protein CR1, CR2 rong huyết tương nhóm đối tượng nghiên cứu 36 3.2.1 Đặc điểm nồng độ protein CR1 36 3.2.2 Đặc điểm nồng độ protein CR2 36 3.3 Đặc điểm nồng độ CR1, CR2 huyết tương nhóm đối tượng nghiên cứu tiến cứu 37 3.3.1 Đặc điểm nồng độ protein CR1 huyết tương nhóm đối tượng nghiên cứu tiến cứu .37 3.3.2 Đặc điểm nồng độ protein CR2 huyết tương nhóm đối tượng nghiên cứu tiến cứu .37 3.4 Mối liên quan nồng độ CR1, CR2 với số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue .38 3.4.1 Mối liên quan nồng độ protein CR1 với số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 38 3.4.2 Mối liên quan nồng độ protein CR2 với số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 39 3.5 Đặc điểm, mối liên quan tần suất, kiểu gene CR1, CR2 với mức độ biểu lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 41 iii 3.5.1 Đặc điểm, mối liên quan tần suất, kiểu gene CR1 với mức độ biểu lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 41 3.5.2 Mối liên quan haplotypes gene CR1 với mức độ biểu lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 41 3.5.3 Đặc điểm, mối liên quan tần suất, kiểu gene CR2 với mức độ biểu lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 42 3.5.4 Mối liên quan haplotypes gene CR2 với mức độ biểu lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 42 3.6 Mối liên quan kiểu gene CR1, CR2 với số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 43 3.6.1 Mối liên quan kiểu gene CR1 với số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 43 3.6.2 Mối liên quan kiểu gene CR2 với số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 45 Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN TÍNH KHẢ THI KHĨ KHĂN THUẬN LỢI CỦA ĐỀ TÀI 47 Tính khả thi: 48 Thuận lợi: .48 Khó khăn: .48 Ý NGHĨA CỦA ĐỀ TÀI 49 Ý nghĩa khoa học, tính đề tài: 49 Ý nghĩa thực tiễn: 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 iv DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Phần viết tắt ALT APTT Phần đầy đủ : Alanin transaminase (enzyme chuyển amin Alanin) : Activated partial thromboplastin time AST (Thời gian hoạt hoá thromboplastin phần) : Aspartate transaminase (Enzym chuyển amin CRP Aspartate) : C-reactive protein (Protein phản ứng C) CR1 : Complement Recepter CR2 : Complement Recepter CR3 : Complement Recepter CR4 DENV DHCB DNA DSS ELISA : Complement Recepter : Virus Dengue : Dấu hiệu cảnh báo : Acid deoxyribonucleic : Dengue shock syndrome (Hội chứng sốc Dengue) : Enzyme linked immuno sorbent assay FCN2 HCT HI (Xét nghiệm miễn dịch gắn enzyme) : Ficolin - : Hematocrite : Haemagglutination - inhibition IgA IgM IgG IL KN-KT NPDT NS MAC-ELISA (Phản ứng ức chế ngưng kết hồng cầu) : Immunoglobuline A : Immunoglobuline M : Immunoglobuline G : Interleukin : Kháng nguyên - kháng thể : Nghiệm pháp dây thắt : Non structural protein (Protein không cấu trúc) : IgM antibody capture Enzyme Linked Immunosorbent Assays PCR PT SD SXHD WHO MBL (xét nghiệm miễn dịch enzyme tìm kháng thể IgM) : Polymerase chaine reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) : Prothrombin time (Thời gian prothrombin) : Sốt Dengue : Sốt xuất huyết Dengue : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) : Mannose-binding lectin v vi DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân loại nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu 34 Bảng 3.2 Kết xét nghiệm huyết học bệnh nhân nghiên cứu .34 Bảng 3.3 Kết hoạt độ AST va ALT bệnh nhân nghiên cứu 35 Bảng 3.4 Nồng độ protein CR1 bệnh nhân nghiên cứu 36 Bảng 3.5 Nồng độ protein CR2 bệnh nhân nghiên cứu 36 Bảng 3.6 Nồng độ protein CR1 nhóm bệnh nhân tiến cứu 37 Bảng 3.7 Nồng độ protein CR2 bệnh nhân tiến cứu .37 Bảng 3.8 Mối liên quan nồng độ protein CR1 với số lâm sang 38 Bảng 3.9 Mối liên quan nồng độ protein CR1 với số cận lâm sang 38 Bảng 3.10 Mối liên quan nồng độ protein CR2 với số lâm sang 39 Nhận xét: 39 Bảng 3.11 Mối liên quan nồng độ protein CR2 với số cận lâm sang 40 Bảng 3.12 Mối liên quan tần suất, kiểu gene CR1 với mức độ biểu lâm sang bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 41 Bảng 3.13 Mối liên quan haplotypes gene CR1 với mức độ biểu lâm sang bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 41 Bảng 3.14 Mối liên quan tần suất, kiểu gene CR2 với mức độ biểu lâm sang bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 42 Bảng 3.15 Mối liên quan haplotypes gene CR2 với mức độ biểu lâm sang bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 42 Bảng 3.16 Mối liên quan kiểu gene CR1 với số lâm sang bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 43 Bảng 3.17 Mối liên quan kiểu gene CR1 với số cận lâm sang bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 44 vii Bảng 3.18 Mối liên quan kiểu gene CR2 với số lâm sang bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 45 Bảng 3.19 Mối liên quan kiểu gene CR2 với số cận lâm sang bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 45 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Phân bớ tình hình SXHD giới năm 2016 Hình 1.2 Sớ mắc SXHD xét nghiệm khẳng định khu vực miền Bắc phân bố theo tuần năm 2017 Hình 1.3 Tương quan thời gian nhiễm virus Dengue với kỹ thuật chẩn đoán Hình 1.4 Tiến triển bệnh sốt xuất huyết 10 Hình 1.5: Các đường hoạt hóa bổ thể .18 Hình 1.6: Vai trị hệ thớng bổ thể đáp ứng miễn dịch 19 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu .30 Hình 2.2: Tiến trình thực phản ứng ELISA Sandwich gián tiếp 32 ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa bệnh truyền nhiễm cấp tính virus Dengue gây ra, bệnh lây truyền qua muỗi Aedes Đây bệnh lan truyền với tốc độ nhanh, ước tính số ca bệnh tăng lên 30 lần toàn cầu 50 năm qua [1] Sốt xuất huyết gây phổ bệnh rộng Điều bao gồm từ thể khơng biểu lâm sàng đến thể có triệu chứng giống cúm nặng Một số trường hợp phát triển bệnh sốt xuất huyết nặng với biến chứng nguy hiểm chảy máu, suy tạng hay rò rỉ huyết tương SXH nặng có nguy tử vong cao khơng quản lý thích hợp Bệnh sốt xuất huyết nghiêm trọng ghi nhận lần vào năm 1950 đợt dịch sốt xuất huyết Philippines Thái Lan Theo thống kê Tổ chức Y tế Thế giới, xấp xỉ có khoảng 2,5 - tỷ người sống vùng dịch sốt xuất huyết có khoảng 50 - 100 triệu người mắc bệnh SXHD hàng năm, tỷ lệ tử vong chung khoảng 2,5%[2] Đến năm 2019, theo số liệu Tổng cục Y tế dự phòng, Bộ Y tế Việt Nam, số ca mắc sốt xuất huyết báo cáo tăng đáng kể so với năm 2018 Kể từ ngày tháng đến ngày 14 tháng 12 năm 2019, có tổng số 320.702 trường hợp mắc bệnh với 54 trường hợp tử vong báo cáo, tăng gấp 2,5 lần so với kỳ năm 2018 126.682 trường hợp có 17 trường hợp tử vong Việt Nam trường hợp chứng kiến gia tăng bệnh sốt xuất huyết châu Á, Philippines, cuối năm 2019, số ca mắc tích lũy 420.453 ca có 1.565 ca tử vong Con số tăng từ 235.994 trường hợp bao gồm 1.181 trường hợp tử vong báo cáo kỳ năm 2018 Quá trình virus Dengue xâm nhập vào tế bào thể, hệ miễn dịch thể có hệ thống bổ thể có vai trị quan trọng chống lại virus Các protein bổ thể thành phần hệ thống miễn dịch bẩm sinh phản ứng sớm chống lại xâm nhập nhân lên virus Bổ thể nhóm protein phản ứng theo chuỗi, hoạt hóa làm trung gian cho nhiều phản ứng sinh học quan trọng để bảo vệ thể Kích hoạt hệ thống bổ thể tạo 42 3.6 Mối liên quan kiểu gene CR1, CR2 với số lâm sang va cận lâm sang bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 3.6.1 Mối liên quan kiểu gene CR1 với số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue Bảng 3.16 Mối liên quan kiểu gene CR1 với số lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue Haplotypes Lâm sang Ý thức vật có vã, li bì khơng Đau bụng có vùng gan Nơn nhiều khơng có khơng Xuất huyết có niêm mạc Tiểu Nhận xét: khơng có khơng Bình Trung thường bình Thấp p OR 43 Bảng 3.17 Mối liên quan kiểu gene CR1 với số cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue Haplotypes Xét nghiệm Hematocrit (l/l) < 0,38 0,38 - 0,48 > 0,48 9 < 50 Tiểu cầu (G/l) AST (U/l) ALT (U/l) Nhận xét: 50 - 100 > 100 ≤ 40 41 - 80 81 - 200 201 - 400 > 400 ≤ 40 41 - 80 81 - 200 201 - 400 > 400 Bình Trung thường bình Thấp p OR 44 3.6.2 Mối liên quan kiểu gene CR2 với số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue Bảng 3.18 Mối liên quan kiểu gene CR2 với số lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue Haplotypes Lâm sang Bình Trung thường bình Thấp p OR Ý thức vật có vã, li bì khơng Đau bụng có vùng gan Nơn nhiều khơng có khơng Xuất huyết có niêm mạc Tiểu khơng có khơng Nhận xét: Bảng 3.19 Mối liên quan kiểu gene CR2 với số cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue Haplotypes Xét nghiệm < 0,38 Hematocrit (l/l) 0,38 - 0,48 > 0,48 9 < 50 Tiểu cầu (G/l) AST (U/l) 50 - 100 > 100 ≤ 40 41 - 80 81 - 200 Bình Trung thường bình Thấp p OR 45 ALT (U/l) Nhận xét: 201 - 400 > 400 ≤ 40 41 - 80 81 - 200 201 - 400 > 400 46 Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 4.1: Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 4.2: Đặc điểm nồng độ protein hệ thống bổ thể (CR1, CR2) huyết thanh, mối tương quan nhóm bệnh nhóm chứng 4.3: Mối tương quan nồng độ proteins hệ thống bổ thể (CR1, CR2) huyết thời điềm khác nhóm bệnh nhân tiến cứu 4.4: Mối liên quan nồng độ protein hệ thống bổ thể (CR1, CR2) với số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết 4.5: Vai trò proteins hệ thống bổ thể (CR1, CR2) đáp ứng miễn dịch với virus Dengue 4.6: Đặc điểm kiểu gene CR1, CR2 mối tương quan nhóm bệnh nhóm chứng 4.7: Mối liên quan kiểu gene CR1, CR2 với thông số lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 4.8: Vai trị điểm đa hình gene CR1, CR2 đáp ứng miễn dịch với virus Dengue 47 TÍNH KHẢ THI KHĨ KHĂN THUẬN LỢI CỦA ĐỀ TÀI Tính khả thi: Đề tài thực do: Số lượng bệnh nhân mắc sốt xuất huyết Dengue địa điểm nghiên cứu qua mùa dịch đáp ứng đủ số lượng nghiên cứu Labo sinh học phân tử đại đạt tiêu chuẩn môn Sinh lý bệnh Viện nghiên cứu Y Dược học Quân sự, Học viện Quân y địa điểm tiến hành nghiên cứu cách thuận lợi với hệ thống thiết bị đáp ứng đầy đủ: định lượng nồng độ proteins CR1, CR2 huyết thanh, nghiên cứu đa hình gene CR1 CR2 Thuận lợi: Đề tài nội dung thuộc đề tài cấp nhà nước - chương trình hợp tác với Israel Bộ khoa học công nghệ phê duyệt năm 2022 Nghiên cứu sinh công tác khoa xét nghiệm Bệnh viện Thận Hà Nội học, nghiên cứu Học viện Qn Y hồn thành chương trình đào tạo thạc sĩ y học chức năm 2014 Khó khăn: Cơng việc cần thực để có kết dự kiến nhiều đòi hỏi đầu tư nhiều thời gian, cơng sức, kinh phí 48 Ý NGHĨA CỦA ĐỀ TÀI Ý nghĩa khoa học, tính đề tai: Kết đề tài góp phần đánh giá vai trị điểm đa hình gene CR1, CR2 đáp ứng miễn dịch với virus Dengue Kết đề tài góp phần đánh giá vai trò proteins hệ thống bổ thể (CR1 CR2) đáp ứng miễn dịch với virus Dengue Hiện nghiên cứu đặc điểm đa hình gene CR1, CR2 nồng độ protein huyết chưa nghiên cứu nhiều, đặc biệt đối tượng bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue Vì nghiên cứu có tính nhằm hiểu rõ vai trò hệ thống bổ thể đáp ứng miễn dịch chống virus Dengue va tiến triển nặng bệnh Ý nghĩa thực tiễn: Kết nghiên cứu giúp tiên lượng sớm diễn biến bệnh bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue cụ thể để đưa áp dụng phác đồ điều trị phù hợp Dựa kết thu được, protein hệ thống bổ thể sử dụng để điều trị hỗ trợ miễn dịch bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO WHO, Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control: new edition, 2009 World Health, O., Dengue: Hướng dẫn Chẩn đốn, Điều trị, Phịng ngừa Kiểm soát Sốt xuất huyết: Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị, phịng ngừa kiểm sốt, Geneva: Tổ chức Y tế Thế giới 1-147, 2009 Bộ Y tế, Báo cáo tình hình dịch bệnh hoạt động phòng chống tuần 52 năm 2016 Số 06/BC-DP, 2017 Shresta, S., Role of complement in dengue virus infection: protection or pathogenesis? Mbio, 3(1): p e00003-12, 2012 Cucunawangsih and N.P.H Lugito, Trends of Dengue Disease Epidemiology Virology (Auckl), 8: p 1178122x17695836, 2017 Wilder-Smith, A and D.J Gubler, Geographic expansion of dengue: the impact of international travel Med Clin North Am, 92(6): p 1377-90, x, 2008 Bùi Đại, Dengue xuất huyết, Nhà xuất y học, Hà Nội, 2013 Bộ y Tế, Cẩm nang điều trị sốt xuất huyết, Nhà xuất y học, Hà Nội, 2012 Bộ Y tế, Thông báo tuần dịch bệnh truyền nhiễm khu vực miền Bắc - tuần 32, Số 1304/TB-VSDTTƯ, 2017 10 Lê Huy Chính, Virus Dengue, in Vi sinh vật y học: Nhà xuất Y học, Hà Nội p 335-339, 2007 11 Avirutnan, P., et al., Vascular leakage in severe dengue virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS1 and complement J Infect Dis, 193(8): p 1078-88, 2006 12 Srikiatkhachorn, A and C.F Spiropoulou, Vascular events in viral hemorrhagic fevers: a comparative study of dengue and hantaviruses Cell Tissue Res, 355(3): p 621-33, 2014 13 Đinh Thế Trung, Lê Thị Thu Thảo, and Nguyễn Minh Dũng, Tổng quan nghiên cứu chế bệnh sinh bệnh sốt xuất huyết Dengue Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương Am J Trop Med Hyg, 84(4): p 774-80, 2010 50 14 Rathakrishnan, A., et al., Cytokine expression profile of dengue patients at different phases of illness PLoS One, 7(12): p e52215, 2012 15 Clyde, K., J.L Kyle, and E Harris, Recent advances in deciphering viral and host determinants of dengue virus replication and pathogenesis J Virol, 80(23): p 11418-31, 2006 16 Dejana, E., E Tournier-Lasserve, and B.M Weinstein, The control of vascular integrity by endothelial cell junctions: molecular basis and pathological implications Dev Cell, 16(2): p 209-21, 2009 17 Hottz, E.D., et al., Dengue induces platelet activation, mitochondrial dysfunction and cell death through mechanisms that involve DC-SIGN and caspases J Thromb Haemost, 11(5): p 951-62, 2013 18 Bùi Đại, Nguyễn Văn Mùi, and Nguyễn Hoang Tuấn, Bệnh học truyền nhiễm, Nhà xuất Y học Hà Nội, 2012 19 Rosen, L., The Emperor's New Clothes revisited, or reflections on the pathogenesis of dengue hemorrhagic fever Am J Trop Med Hyg, 26(3): p 33743, 1977 20 Halstead, S.B., Neutralization and antibody-dependent enhancement of dengue viruses Adv Virus Res, 60: p 421-67, 2003 21 Green, S and A Rothman, Immunopathological mechanisms in dengue and dengue hemorrhagic fever Curr Opin Infect Dis, 19(5): p 429-36, 2006 22 Bộ môn Truyền nhiễm, Sốt xuất huyết Dengue, in Bệnh học Truyền nhiễm: Nhà xuất quân đội nhân dân p 138-154, 2015 23 Bộ Y tế, Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị sốt xuất huyết Dengue, 458/QĐBYT, 2011 24 Medzhitov, R., Recognition of microorganisms and activation of the immune response Nature, 449(7164): p 819, 2007 25 Holers, V.M., Complement and its receptors: new insights into human disease Annual review of immunology, 32: p 433-459, 2014 26 Sarma, J.V and P.A Ward, The complement system Cell and tissue research, 343(1): p 227-235, 2011 51 27 Scaturro P, Cortese M, Chatel-Chaix L, Fischl W and Bartenschlager R, Dengue virus non-structural protein modulates infectious particle production via interaction with the structural proteins PLoS Pathog 11, e1005277, 2015 28 Muller DA and Young PR, The flavivirus NS1 protein: molecular and structural biology, immunology, role in pathogenesis and application as a diagnostic biomarker Antiviral Res 98, 192–208, 2013 29 Avirutnan P, Fuchs A, Hauhart RE, Somnuke P, Youn S, Diamond MS and Atkinson JP, Antagonism of the complement component C4 by flavivirus nonstructural protein NS1 J Exp Med 207, 793–806, 2010 30 Conde JN, da Silva EM, Allonso D, Coelho DR, Andrade IDS, de Medeiros LN, Menezes JL, Barbosa AS and Mohana-Borges R, Inhibition of the membrane attack complex by dengue virus NS1 through interaction with vitronectin and terminal complement proteins J Virol 90, 9570–9581, 2016 31 Chan KWK, Watanabe S, Jin JY, Pompon J, Teng D, Alonso S, Vijaykrishna D, Halstead SB, Marzinek JK, Bond PJ et al, A T164S mutation in the dengue virus NS1 protein is associated with greater disease severity in mice Sci Transl Med 11, eaat7726 httsp://d oi.org/10.1126/scitranslmed.aat7726, 2019 32 Klickstein BYLB, Wong WW, Smith JA, Weis JH, Wilson JG, Fearon DT HUMAN C3b/C4b RECEPTOR (CR1) - demonstration of long homologous repeating domains that are composed of the short consensus repeats characteristic of C3/C4 binding proteins, 165:1095–112.doi: 10.1084/jem.165.4.1095, 1987 33 Moulds JM, Zimmerman PA, Doumbo OK, Kassambara L, Sagara I, Diallo DA, et al Molecular identification of Knops blood group polymorphisms found in long homologous region D of complement receptor Blood, 97:2879– 85 doi: 10.1182/blood.V97.9.2879, 2001 34 Khera R, Das N Complement Receptor 1: disease associations and therapeutic implications Mol 10.1016/j.molimm.2008.09.026, 2009 Immunol, 46:761–72.doi: 52 35 Danielsson C, Pascual M, French L, Steiger G, Schifferli JA Soluble complement receptor type (CD35) is released from leukocytes by surface cleavage Eur J Immunol, 24:2725–31 doi: 10.1002/eji.1830241123, 1994 36 Hamer I, Paccaud J, Belin D, Maeder C, Carpentier J Soluble form of complement C3b/C4b receptor (CR1) results from a proteolytic cleavage in the C-terminal region of CR1 transmembrane domain 190:183–90 doi: 10.1042/bj3290183, 1998 37 Furtado PB, Huang CY, Ihyembe D, Hammond R, Marsh HC, Perkins SJ The partly folded back solution structure arrangement of the 30 SCR domains in human complement receptor type (CR1) permits access to its C3b and C4b ligands J Mol Biol, 375:102–18 doi: 10.1016/j.jmb.2007 09.085, 2008 38 Liu D, Niu Z-X The structure, genetic polymorphisms, expression and biological functions of complement receptor type (CR1/CD35) Immunopharmacol Immunotoxicol, 31:524–35 doi: 10.3109/08923970902845768, 2009 39 Anna S, Heyman B Specific IgM and regulation of antibody responses Curr Top Microbiol Immunol, 408:67–87 doi: 10.1007/82_2017_24, 2017 40 Török K, Dezso B, Bencsik A, Uzonyi B, Erdei A Complement receptor type (CR1/CD35) expressed on activated human CD4+ T cells contributes to generation of regulatory T cells Immunol Lett, 164:117–24 doi: 10.1016/j.imlet.2015.02.009, 2015 41 Weis JJ, Toothaker LE, Smith JA, Weis JH, Fearon DT Structure of the human B lymphocyte receptor for C3d and the EpsteinBarr virus and relatedness to other members of the family of C3/C4 proteins ; 167: 1047–1066, JExpMed 1988 42 Fujisaku A, Harley JB, Frank MB, Gruner BA, Frazier B, Holers VM Genomic organization and polymorphisms of the human C3d/Epstein-Barr virus receptor ; 264: 2118–2125, J Biol Chem 1989 53 43 Fingeroth JD, Weis JJ, Tedder TF, Strominger JL, Biro PA, Fearon DT Epstein-Barr virus receptor of human B lymphocytes is the C3d receptor CR2; 81: 4510–4514, Proc Natl Acad Sci USA 1984 44 Aubry J-P, Pochon S, Graber P, Jansen KU, Bonnefoy J-Y CD21 is a ligand for CD23 and regulates IgE production; 358: 505–507, Nature 1992 45 Delcayre AX, Salas F, Mathur S, Kovats K, Lotz M, Lernhardt W Epstein Barr virus/complement C3d receptor is an interferon alpha receptor; 10: 919–926, EMBO J 1991 46 Holers VM Complement receptors and the shaping of the natural antibody repertoire; 26: 405–423, Springer Semin Immun 2005 47 Helmy KY, Katschke KJ, Gorgani NN, Klvajin NM, Elliott JM, et al 2006 CRIg: a macrophage complement receptor required for phagocytosis and circulating pathogens Cell 124:915–27 47 The immunoglobulin, IgG Fc receptor and complement triangle in autoimmune diseases Immunobiology 217:1067–79, Karsten CM, Kohl J 2012 48 Khera, R & Das, N Complement Receptor 1: disease associations and therapeutic implications Mol Immunol 46, 761–72, 2009 49 WHO Chagas disease in Latin America: an epidemiological update based on 2010 estimates Wkly Epidemiol Rec Relev épidémiologique Hebd 6, 33– 44, 2015 50 Coura, J R et al Control of Chagas disease In World Health Organization - Technical Report Series 905, 1–99, 2002 51 Kullo, I J et al Complement receptor gene variants are associated with erythrocyte sedimentation rate Am J Hum Genet 89, 131–138, 2011 52 McElroy, J J et al Maternal coding variants in complement receptor and spontaneous idiopathic preterm birth Hum Genet 132, 935–942, 2013 53 Banz, Y et al Attenuation of myocardial reperfusion injury in pigs by Mirococept, a membrane-targeted complement inhibitor derived from human CR1 Cardiovasc Res, 2008 54 54 Boackle SA, Holers VM, Chen X, Szakonyi G, Karp DR, Wakeland EK et al CR2, a candidate gene in the murine Sle1c lupus susceptibility locus, encodes a dysfunctional protein ; 15: 775–785, Immunity 2001 55 Wu H, Boackle SA, Hanvivadhanakul P, Ulgiati D, Grossman JM, Lee Y et al Association of a common complement receptor haplotype with increased risk of systemic lupus erythematosus; 104: 3961–3966, Proc Natl Acad Sci USA, 2007 56 Brown KS, Ryder SD, Irving WL, Sim RB, Hickling TP, Mannan binding lectin and viral hepatitis Immunol Lett 108:34 –44, 2007 57 Acioli-Santos B, et al, MBL2 gene polymorphisms protect against development of thrombocytopenia associated with severe dengue phenotype Hum Immunol 69:122–128, 2008 58 Coffey LL, et al, Human genetic determinants of dengue virus susceptibility Microbes Infect 11:143–156, 2009 59 Nascimento EJ, et al, Alternative complement pathway deregulation is correlated with dengue severity PLoS One 4:e6782, 2009 60 Giang, N T et al Association of FCN2 polymorphisms and Ficolin-2 levels with dengue fever in Vietnamese patients Int J Infect Dis https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.02.029, 2020 61 Fuchs A, Lin TY, Beasley DW, Stover CM, Schwaeble WJ, Pierson TC, et al Direct complement restriction of flavivirus infection requires glycan recognition by mannose-binding lectin; 8(2):186–95, Cell Host Microbe 2010 62 Acioli-Santos B, Segat L, Dhalia R, Brito CA, Braga-Neto UM, Marques ET, et al MBL2 gene polymorphisms protect against development thrombocytopenia associated with severe dengue phenotype; 69(2):122–8, Hum Immunol 2008 63 Figueiredo GG, Cezar RD, Freire NM, Teixeira VG, Baptista P, Cordeiro M, et al Mannose-binding lectin gene (MBL2) polymorphisms related to the mannosebinding lectin low levels are associated to dengue disease severity; 77(7):571–5, Hum Immunol 2016 55 64 Ornelas AMM, Xavier-de-Carvalho C, Alvarado-Arnez LE, RibeiroAlves M, Rossi AD, Tanuri A, et al Association between MBL2 haplotypes and dengue severity in children from Rio de Janeiro, Brazil; 114:e190004, Mem Inst Oswaldo Cruz 2019 65 Uno, N & Ross, T M Dengue virus and the host innate immune response Emerg Microbes Infect 7, 167 https://doi.org/10.1038/ s41426-018-0168-0, 2018 66 Eisen, D P & Minchinton, R M Impact of mannose-binding lectin on susceptibility to infectious diseases Clin Infect Dis 37, 1496–1505 https://doi.org/10.1086/379324, 2003 67 Fernandez-Ruiz, M et al Impact of MBL2 gene polymorphisms on the risk of infection in solid organ transplant recipients: A systematic review and metaanalysis Am J Transpl 19, 1072–1085 https://doi.org/10.1111/ajt.15160, 2019 ... mã hóa thụ thể bổ thể 1, (CR1, CR2) bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue? ?? với hai mục tiêu sau: Xác định tính đa hình biểu gene mã hóa thụ thể bổ thể 1, (CR1 CR2) bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue Đánh... 20 1.4.4 Thụ thể bổ thể 21 1.5 Tình hình nghiên cứu thụ thể bổ thể bệnh lý khác 23 1.6 Tình hình nghiên cứu bổ thể bệnh sốt Dengue 24 1.7 Tình hình nghiên cứu thụ thể bổ thể bệnh. .. Y NGUYỄN VĂN HẢI NGHIÊN CỨU TÍNH ĐA HÌNH VÀ BIỂU HIỆN CỦA GENE MÃ HĨA THỤ THỂ BỔ THỂ 1, (CR1, CR2) Ở BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Chuyên nganh: Khoa học y sinh Mã số: 9 720 101 NGƯỜI HƯỚNG