TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC CÔNG NGHỆ NANO VÀ ỨNG DỤNG TRONG SẢN XUẤT THUỐC (GIÁO TRÌNH ĐÀO TẠO DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC) CHỦ BIÊN PGS TS NGUYÊN NGỌC CHIẾN HÀ NỘI 2019 Thuốc Polyme Tiểu.
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC CÔNG NGHỆ NANO VÀ ỨNG DỤNG TRONG SẢN XUẤT THUỐC (GIÁO TRÌNH ĐÀO TẠO DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC) CHỦ BIÊN: PGS.TS.NGUYÊN NGỌC CHIẾN Polyme Tác nhân hướng đích 500 nm Thuốc Tiểu phân nano polyme HÀ NỘI -2019 TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC CÔNG NGHỆ NANO VÀ ỨNG DỤNG TRONG SẢN XUẤT THUỐC Chủ biên: PGS TS NGUYỄN NGỌC CHIẾN Đồng tác giả: PGS TS NGUYỄN NGỌC CHIẾN THS HỒ HOÀNG NHÂN HÀ NỘI -2019 LỜI MỞ ĐẦU Cuốn “Công nghệ nano ứng dụng sản xuất thuốc” tài liệu học tập dành cho sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội với thời lượng học phần gồm tín Chúng hy vọng tài liệu đáp ứng yêu cầu học tập sinh viên tài liệu tham khảo hữu ích cho bạn đọc có nhu cầu Cho đến nay, cơng nghệ nano ngày thu hút nhiều quan tâm nhà khoa học ứng dụng nhiều lĩnh vực đời sống, có ngành dược phẩm mỹ phẩm Với nhiều ưu điểm so với dạng thuốc truyền thống cải thiện sinh khả dụng, đưa thuốc đến đích, việc áp dụng công nghệ nano giúp làm tăng hiệu điều trị giảm tác dụng không mong muốn thuốc, đặc biệt thuốc điều trị bệnh ung thư Ngồi kiến thức cơng nghệ nano, tài liệu “Công nghệ nano ứng dụng sản xuất thuốc” giới thiệu thêm cho người học thành phần tiểu phân nano, tóm tắt phương pháp bào chế tiểu phân Đồng thời, tài liệu cập nhật phương pháp đánh giá đặc tính lý hóa phương pháp mơ hình đánh giá tác dụng sinh học in vitro in vivo tiểu phân nano Phần cuối tài liệu giới thiệu ứng dụng tiểu phân nano vào dạng thuốc nghiên cứu áp dụng thực tế Mặc dù cố gắng trình tập hợp tư liệu biên soạn, chắn khơng tránh khỏi thiếu sót, chúng tơi mong nhận nhiều ý kiến đóng góp bạn đọc để lần tái sau hoàn thiện Các tác giả DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ Chữ viết tắt Thuật ngữ Giải thích Lipid nanoparticle Lipid-polymer Nano lipid hybrid Nano lai lipid-polyme hay nanoparticle nano lipid-polyme Nanoparticle Tiểu phân nano, viết tắt nano Organelle-escape units Các đơn vị giúp thoát khỏi quan tế bào Polymeric nanoparticle Nano polyme Polymer-lipid hybird Nano lai polyme-lipid hay nanoparticle nano polyme-lipid Spray freeze drying Kỹ thuật phun sấy lạnh Surface modification Cải biến bề mặt ART Artesunat CS Chitosan D/D Dầu/Dầu D/N Dầu/Nước DLS Dynamic Light Scattering Tán xạ ánh sáng động EE Encapsulation Efficiency Hiệu suất nano hóa EMA European Medicines Cơ quan Y tế Châu Âu Agency EPR FDA GEM Enhanced Permeability and Hiệu ứng lưu giữ tăng Retention Effect thấm tăng cường Food and Drug Cục quản lí thực phẩm Administration dược phẩm Mỹ Genetically Engineered Mơ hình chuột thiết Mouse kế di truyền ISO International Organization Tổ chức quốc tế tiêu chuẩn hóa for Standardization KLPT Khối lượng phân tử KTTP Kích thước tiểu phân LC Khả nạp thuốc, hay tỷ Loading Capacity lệ dược chất nano hóa MFT MPS Minimum Film Formation Nhiệt độ hình thành phim Temperature tối thiểu Mononuclear Phagocyte Hệ đại thực bào đơn nhân System NLC Hệ mang lipid cấu trúc nano Nanostructured Lipid Carrier OCED Organization for Economic Tổ chức hợp tác phát triển Cooperation and kinh tế Development RCC Regulatory Cooperation Hội đồng pháp lý Council REACH Registration, Evaluation, Đăng kí, đánh giá, thẩm Authorization, and quyền giới hạn hóa Restriction of Chemical chất RES Reticuloendothelial System Hệ lưới nội mô SLN Solid Lipid Nanoparticles Nano lipid rắn MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ MỤC LỤC Chương Đại cương công nghệ nano PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến, ThS Hồ Hoàng Nhân 1.1 Giới thiệu công nghệ nano 1.2 Ưu, nhược điểm thách thức tiểu phân nano 1.2.1 Ưu điểm 1.2.2 Nhược điểm thách thức 1.3 Phân loại tiểu phân nano 1.3.1 Phân loại dựa vào cấu trúc tiểu phân nano tá dược sử dụng 1.3.2 Phân loại dựa tương tác tiểu phân nano hệ sinh học 1.4 Thành phần, cấu trúc đặc điểm hòa tan dược chất từ tiểu phân nano 1.4.1 Thành phần tiểu phân nano 1.4.2 Cấu trúc số tiểu phân nano 1.4.3 Đặc điểm hòa tan dược chất từ tiểu phân nano 10 1.5 Một số đặc điểm sinh dược học dược động học tiểu phân nano 12 1.5.1 Đặc điểm sinh dược học chung tiểu phân nano 12 1.5.2 Đặc điểm dược động học tiểu phân nano dùng theo đường uống 15 1.5.3 Đặc điểm dược động học tiểu phân nano dùng theo đường tiêm 16 1.5.4 Đặc điểm dược động học tiểu phân nano dùng theo đường khác 18 1.6 Vai trị cơng nghệ nano dược phẩm 18 1.6.1 Vận chuyển thuốc 19 1.6.2 Điều trị đích 19 1.6.3 Gen trị liệu 27 1.6.4 Các vai trò khác 28 1.7 Độc tính tiểu phân nano 29 Chương Kỹ thuật bào chế tiểu phân nano 32 PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến, ThS Hồ Hoàng Nhân 2.1 Tá dược chung bào chế tiểu phân nano 32 2.1.1 Chất mang 32 2.1.2 Chất ổn định 46 2.1.3 Dung môi 47 2.1.4 Chất khác 47 2.2 Phương pháp bào chế 56 2.2.1 Bào chế nano tinh thể 56 2.2.2 Bào chế nano polyme 64 2.2.3 Bào chế nano lipid 74 2.2.4 Bào chế nano polyme-lipid 84 Chương Các phương pháp đánh giá tiểu phân nano 89 PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến, ThS Hồ Hoàng Nhân 3.1 Các phương pháp đánh giá đặc tính lý hóa 89 3.1.1 Đánh giá kích thước tiểu phân 89 3.1.2 Đánh giá điện tích bề mặt 93 3.1.3 Đánh giá hình thái cấu trúc tiểu phân 98 3.1.4 Đánh giá thành phần, tương tác hóa học trạng thái kết tinh 101 3.1.5 Đánh giá khả nạp thuốc hiệu suất nano hóa 103 3.1.6 Đánh giá khả giải phóng thuốc in vitro 107 3.2 Phương pháp đánh giá tác dụng sinh học in vitro 110 3.2.1 Nuôi cấy tế bào đơn lớp chiều 110 3.2.2 Nuôi cấy tế bào chiều 114 3.3 Phương pháp đánh giá tác dụng sinh học in vivo 116 3.3.1 Phương pháp đánh giá tác dụng chống khối u 117 3.3.2 Phương pháp đánh giá tác dụng sinh học khác 119 Chương Ứng dụng công nghệ nano sản xuất thuốc 120 PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến 4.1 Bào chế thuốc tiêm 120 4.1.1 Các loại tiểu phân nano dùng bào chế thuốc tiêm 120 4.1.2 Các dạng bào chế chứa tiểu phân nano dùng cho đường tiêm 122 4.1.3 Bào chế thuốc tiêm chứa tiểu phân nano 123 4.1.4 Đánh giá tiêu chất lượng thuốc tiêm chứa tiểu phân nano 128 4.2 Bào chế thuốc dùng đường uống 131 4.2.1 Các loại tiểu phân nano dùng bào chế thuốc dùng đường uống 131 4.2.2 Các dạng bào chế chứa tiểu phân nano dùng đường uống 137 4.2.3 Bào chế thuốc dùng đường uống chứa tiểu phân nano 137 4.2.4 Đánh giá tiêu chất lượng thuốc dùng đường uống chứa tiểu phân nano 141 4.3 Bào chế thuốc nhãn khoa 145 4.3.1 Các loại tiểu phân nano dùng bào chế thuốc nhãn khoa 145 4.3.2 Các dạng thuốc chứa tiểu phân nano dùng cho nhãn khoa 145 4.3.3 Bào chế thuốc nhãn khoa chứa tiểu phân nano 149 4.3.4 Đánh giá tiêu chất lượng thuốc nhãn khoa chứa tiểu phân nano 151 4.4 Bào chế thuốc dùng da 154 4.5 Bào chế thuốc cho đường dùng khác 157 TÀI LIỆU THAM KHẢO 159 Chương ĐẠI CƯƠNG VỀ CÔNG NGHỆ NANO Mục tiêu học tập Trình bày ưu, nhược điểm, cách phân loại tiểu phân nano đặc điểm loại Trình bày phân tích số đặc điểm dược động học tiểu phân nano Phân tích số vai trị cơng nghệ nano dược phẩm Phân tích độc tính tiểu phân nano 1.1 GIỚI THIỆU VỀ CƠNG NGHỆ NANO Cơng nghệ nano ngành khoa học thực việc nghiên cứu ứng dụng vật liệu có kích thước cực nhỏ (10 đến 1000 nm) dựa vào tính chất khác biệt vật liệu kích thước ứng dụng cho tất lĩnh vực khác vật lý, hóa học, sinh học, y học,… Theo Ủy ban Châu Âu (European Commission), vật liệu nano định nghĩa vật liệu có nguồn gốc tự nhiên, hay tổng hợp chứa tiểu phân trạng thái không gắn kết phức hợp kết tụ, nhiều 50% số lượng tiểu phân phân bố theo kiểu số lượng (number size distribution) khoảng kích thước từ 1-100 nm Với mục đích sử dụng, Tổ chức khoa học châu Âu (European Science Foundation) mở rộng khái niệm nano y học cho tiểu phân có kích thước đến hàng trăm nanomét, khái niệm phù hợp với định nghĩa tiểu phân nano dùng để đưa thuốc đến nơi tác dụng [31] Công nghệ nano dược hình thành sở áp dụng thành tựu cơng nghệ nano nói chung vào lĩnh vực nghiên cứu chế tạo tiểu phân nano dược phẩm, hệ mang thuốc nano thiết bị nano dùng chẩn đoán điều trị bệnh Trong ngành dược, việc sử dụng hệ thống mang thuốc kích thước nano đem đến liệu pháp điều trị khả thi nhờ vào tính đặc hiệu tác dụng đích kết hợp với việc giải phóng thuốc tối ưu, từ giúp tăng cường tác dụng dược lý đồng thời giảm tác dụng phụ có hại in vivo thuốc Các dược phẩm nano (nanopharmaceuticals) định nghĩa phức hợp có kích thước nano, đơn giản tiểu phân nano, nhũ tương nano, phức hợp polyme, phức tạp hệ đa thành phần kích thước nano có chứa thuốc, protein gen, phối tử hướng đích tín hiệu để phát thử nghiệm in vitro in vivo [31] Kể từ liposome mô tả lần vào năm 1960 đề xuất làm hệ vận chuyển thuốc điều trị bệnh, cơng nghệ nano có tác động đáng kể đến phát triển hệ vận chuyển thuốc Rất nhiều vật liệu thiết bị nano hữu cơ, vô khác sử dụng làm hệ vận chuyển để phát triển phương thức điều trị hiệu (Hình 1.1) Cho đến nay, có 24 sản phẩm điều trị dựa công nghệ nano FDA chấp nhận dùng lâm sàng nhiều sản phẩm khác q trình thử nghiệm lâm sàng phần lớn sản phẩm thuộc hệ – hệ gồm hệ vận chuyển không hướng đích (như liposome nano polyme) Hình 1.1 Sự phát triển theo thời gian trình phát triển thuốc dựa vào công nghệ nano [103] 1.2 ƯU, NHƯỢC ĐIỂM VÀ THÁCH THỨC CỦA CÁC TIỂU PHÂN NANO 1.2.1 Ưu điểm - Các hệ mang thuốc nano đóng vai trị “bình chứa” tác nhân bên trong, bảo vệ tác nhân điều trị khỏi môi trường bên ngồi mơi trường sinh học thể - Tăng cường khả xâm nhập tế bào trình khỏi mao mạch - Nâng cao khả hấp thu thuốc vào khối u vị trí mà thuốc tác dụng - Giảm việc tương tác với tế bào lành dẫn đến giảm tác dụng không mong muốn (ADR) - Giảm thải trừ thận Bề mặt lớn tỉ lệ thể tích giúp thuận lợi cho thay đổi hóa học bề mặt Tăng độ tan dược chất tan Tăng sinh khả dụng thuốc nói chung, đặc biệt tác nhân chống ung thư Cho phép kiểm soát tốt thời gian phân bố thuốc thể [121] 1.2.2 Nhược điểm thách thức - Khó khăn việc bào chế quy mô lớn ổn định sản phẩm - Nhiều trường hợp cần thiết phải đánh giá lại sinh khả dụng, tác dụng sinh học, độc tính - Ảnh hưởng tới mơi trường phải sử dụng mức dung môi Một số thách thức lớn khác cần giải quyết, bao gồm [73]: - Định hướng thuốc đến tế bào đích với độ đặc hiệu cao - Phát triển công thức thuốc hiệu nhằm tăng cường độ an tồn - Đơn giản hóa phác đồ điều trị Xác định hình dạng kính hiển vi điện tử quét (SEM) Sử dụng kính hiển vi điện tử quét FEI Quanta 200 có độ phóng đại M=20x-800000x, độ phân giải δ=1,0 nm, điện áp gia tốc U=0,5-30kV Chuẩn bị mẫu: piroxicam sấy khô, mẫu sau đưa lên khay nhơm nhỏ, bao phủ lớp platin mỏng môi trường khí argon thiết bị chuyên dụng Xác định kích thước phương pháp tán xạ laser Thiết bị đo: máy phân tích Zetasizer NanoZS 90 (Malvern) đo KTTP khoảng 0,011-3,000 Điều kiện đo: Pha hỗn dịch đến nồng độ dược chất khoảng 0,005% Hệ số tán xạ ánh sáng Eudragit 1,71, piroxicam 1,33 Phép đo cho kết kích thước trung bình tiểu phân, mức độ đồng KTTP thể số đa phân tán (PDI) Thế zeta Hỗn dịch chứa piroxicam nano pha loãng đến nồng độ 0,005% trước đưa vào máy đo Cấu trúc Phân bố dược chất tá dược xác định hình ảnh chụp qua kính hiển vi điện tử truyền qua (áp dụng cho tiểu phân nano polyme) Trạng thái kết tinh dược chất xác định phương pháp nhiễu xạ tia (X-ray): Các mẫu nghiền mịn, đặt vào khay kim loại đưa vào thiết bị chiếu tia X với bước sóng tia tới từ xạ Kα đồng kim loại (Cu) λCu = 1,5405A0, cường độ dịng điện 30 mA, điện áp 40 kV, góc quét từ 50 - 600, tốc độ quét 20/phút Hàm lượng dược chất Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao sử dụng để định lượng piroxicam - Mẫu chuẩn: Cân xác khoảng 25,0 mg piroxicam chuẩn, hịa tan methanol vừa đủ 50 ml Lấy ml dung dịch pha loãng 10 lần methanol chứa 0,01 N acid hydrocloric dung dịch có nồng độ khoảng 50 µg/ml Lọc qua màng lọc 0,45 µm - Mẫu thử: Cân xác lượng mẫu thử (bột đơng khơ piroxicam tương ứng với 25 mg piroxicam, hịa tan methanol vừa đủ 50 ml, siêu âm phút Lấy dung dịch pha loãng 10 lần dung dịch methanol chứa 0,01 N acid hydrocloric Lọc qua màng lọc 0,45 µm - Pha động: Ethanol : Dung dịch đệm citro-phosphat (55:45), pha động lọc qua màng lọc 0,45 µm, siêu âm 15 phút pH pha động khoảng 4,9-5,0 Điều kiện sắc ký: Tốc độ dòng: 1,0 ml phút, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, detector UV, đo bước sóng 254 nm - Tiêm dung dịch chuẩn dung dịch thử lên hệ thống sắc ký, ghi lại sắc ký đồ Dựa vào diện tích píc, lượng cân chuẩn, hàm lượng chuẩn, hệ số pha lỗng tính hàm lượng piroxicam chế phẩm Thử nghiệm hòa tan 124 - Sử dụng thiết bị cánh khuấy với tốc độ 100 vịng/phút Mơi trường 900 ml nước cất nhiệt độ: 37 ± 0,50C - Mẫu nano piroxicam sau đơng khơ cân xác với lượng dược chất tương ứng khoảng 50 mg piroxicam Sau khoảng thời gian định vòng giờ, hút ml dung dịch (có bổ sung ml nước vào mơi trường) Ly tâm 15000 vịng/phút 30 phút Hút ml dịch sau ly tâm, thêm dung dịch methanol chứa 0,01N acid hydrochloric vừa đủ 10 ml Định lượng piroxicam dịch pha loãng phương pháp HPLC Ngoài ra, hỗn dịch chứa nano piroxicam đánh giá sinh khả dụng mắt thỏ với kết chứng tỏ hỗn dịch nano chứa 0,5 % piroxicam có khả kéo dài tác dụng tăng tính thấm piroxicam nên cải thiện đáng kể sinh khả dụng chế phẩm 4.4 BÀO CHẾ THUỐC DÙNG NGỒI DA Do có diện tích bề mặt lớn, da quan dễ tiếp cận thể người, nơi thường lựa chọn để sử dụng thuốc chỗ Lớp biểu bì, lớp hạ bì, nang lông, tuyến mồ hôi bao gồm da chứa lớp sừng cùng, tạo thành lớp rào cản hiệu xâm nhập chất vào bên thể Con đường qua nang lông lớp biểu bì (cả liên bào xuyên bào) đường để vận chuyển phân tử qua lớp da cịn ngun vẹn (Hình 4.14) Hình 4.14 Các vị trí q trình đưa thuốc qua đường bơi da (a) bề mặt lớp sừng, (b) nếp nhăn (hay tay, chân) (c) chỗ hở nang lông [92] Các dạng bào chế truyền thống để bôi da thường có chất bán rắn bao gồm gel thân nước (như hydrogel), dầu gel kỵ nước (như oleogel) hay hỗn hợp hai kem dầu nước nước dầu Dựa vào chức năng, lớp sừng lớp rào cản da trình vận chuyển thuốc Một phương pháp tiếp cận hứa hẹn để tăng cường khả xâm nhập phân tử qua lớp sừng sử dụng nano lipid (như SLN hay NLC) tính thân dầu chúng tạo điều kiện thuận lợi cho chất qua lớp sừng Ngoài ra, hệ chất mang giúp vận chuyển 125 phân tử vào nang lông kiểm sốt giải phóng cách tạo kho chứa bề mặt da Trong dạng bào chế kể hydrogel nanoemulgel (một hệ tương tự hydrogel) công thức bán rắn hứa hẹn dùng để bôi da chứa SLN hay NLC Tuy nhiên, việc đưa nano lipid vào dạng kem dầu/nước thuận lợi tác dụng hydrat hóa hiệp đồng thu nhờ lipid có hai hệ Việc lựa chọn tá dược, đặc biệt lipid chất diện hoạt đóng vai trị quan trọng chế tương tác nano lipid với lớp sừng việc hấp thu phân tử sau [43] Ví dụ, nghiên cứu gel chứa hệ NLC diclofenac bào chế, hệ NLC bào chế phương pháp đồng hóa nóng kết hợp siêu âm Sau đó, hệ NLC đưa vào hệ gel thân nước với tá dược tạo gel Natri carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Carbopol 934 tá dược tăng thấm propylen glycol glycerin [83] - Các công thức tốt sau: Bảng 4.8 Các công thức gel chứa nano NLC dicofenac [83] Thành phần GMS (%) Diclofenac (%) T80 (%) P90G (%) CBP 934 (%) PG (%) Gel 0,5 0,6 0,3 Gel 0,4 1,2 0,3 Gel 3 0,2 0,6 0,3 Công thức (GMS: Glyceryl monostearat, T80: Tween 80; P90G: Phospholipon® 90G; CBP 934: Carbopol 934; PG: Propylen glycol, %: kl/tt) Trong quy trình bào chế gel chứa nano diclofenac dùng da phần trên, yếu tố cơng thức ảnh hưởng đến đặc tính lý hóa tiểu phân nano khảo sát bao gồm thông số thuộc công thức loại lipid, tỉ lệ lipid, loại tỉ lệ chất diện hoạt, hàm lượng dược chất, loại tỉ lệ tá dược tạo gel, loại tỉ lệ tá dược tăng thấm - Chỉ tiêu chất lượng sản phẩm Kết thu tiểu phân nano có kích thước từ 50-150 nm, có hình cầu.Về cơng thức tạo gel, Carbopol 934 lựa chọn làm tá dược tạo gel propylen glycol làm tá dược tăng thấm Kết đánh giá tính thấm qua da chuột cho thấy nồng độ lipid, kích thước tiểu phân nhỏ khả nạp thuốc cao làm tăng tính thấm dược chất lượng dược chất lưu giữ da Về hoạt tính chống viêm, kết đánh giá cho thấy xu hướng tương tự tiểu phân nhỏ khả nạp thuốc lớn hiệu chống viêm in vivo cao [83] - Phương pháp đánh giá + Kích thước tiểu phân hình thái 126 Các mẫu pha lỗng 10 lần nước cất trước tiến hành đo KTTP phân bố KTTP phương pháp tán xạ ánh sáng động máy Zetasizer Nano ZS Hình thái tiểu phân nano NLC chứa diclofenac quan sát thiết bị đo TEM (Hitachi 7600, Nhật Bản) Mẫu thử đưa lên lưới đồng bao với carbon, cố định acid phosphotungstic 2% (kl/tt), để khô ngồi khơng khí vịng 15 phút trước đo + Xác định hiệu suất nano hóa khả nạp thuốc Hiệu suất nano hóa xác định gián tiếp thông qua định lượng dược chất tự môi trường phân tán Hỗn dịch nano lipid đưa vào ống ly tâm màng (Amicon Ultra, Millipore, Mỹ) với MWCO 10 kDa tiến hành ly tâm 4000 vòng/phút 60 phút + Định lượng Diclofenac định lượng phương pháp HPLC với pha động gồm methanol dung dịch đệm phosphat pH 2,5 (tỉ lệ 80:20, tt/tt) Tốc độ dịng 1,0 ml/phút, thể tích tiêm 20 µl, bước sóng đo 254 nm, cột C18 250 × 4.6 mm, μm + Xác định đặc tính vật lý hệ NLC Sử dụng phương pháp nhiệt quét vi sai (DSC) thiết bị Q-2000 (TA, DE, Mỹ), phương pháp nhiễu xạ tia X thiết bị PANalytical, Almelo, Hà Lan với cách chuẩn bị mẫu phân tích mơ tả phần phương pháp đánh giá mục bào chế thuốc cho đường dùng khác kể + Khả giải phóng thuốc in vitro khả thấm thuốc ex vivo Khả giải phóng thuốc in vitro xác định vòng 24 sử dụng màng cellulose acetat với MWCO 12 kDa (Sigma-Aldrich, Mỹ) tế bào Franz (Hason Research, Mỹ) với mơi trường giải phóng đệm phosphat salin pH 7,4 Môi trường khuấy từ 400 vịng/phút trì 37 ± 0,5oC Ở thời điểm định, ml môi trường hút thay thể tích tương ứng môi trường Nồng độ diclofenac định lượng phương pháp HPLC Tương tự, khả thấm thuốc ex vivo xác định phương pháp trên, nhiên màng cellulose acetat thay da chuột đực loại bỏ lông lớp mỡ Ngoài ra, nồng độ thuốc lưu giữ da xác định cách chiết ethanol kết hợp siêu âm ly tâm 4.5 BÀO CHẾ THUỐC CHO ĐƯỜNG DÙNG KHÁC Đối với dạng thuốc dùng qua đường phổi, việc thiết kế công thức chứa tiểu phân nano đưa phân tử nhỏ phân tử lớn peptid qua đường phổi thơng qua phận khí dung, ví dụ insulin dạng khí dung Mặc dù có số thuận lợi bào chế kích thước nano đưa tiểu phân vào sâu phổi, giải phóng dược chất kéo dài độc tính thấp, việc sử dụng tiểu phân nano có chứa thuốc dùng theo đường phổi có hạn chế lớn qn tính thấp chúng khiến chúng bị tống sau xịt khí dung Ngồi ra, kích thước nhỏ chúng dẫn đến kết tụ có lượng bề mặt lớn, khiến cho việc xử lý tiểu phân nano khó khăn Vì vậy, tiểu phân nano mang dược chất cần hệ chất mang có đường kính khí động học trung bình khối lượng (MMAD) phù hợp cho việc đưa thuốc theo đường phổi hiệu 127 So với loại nano khác, việc sử dụng nano lipid có nhiều triển vọng việc điều trị bệnh phổi chỗ bệnh toàn thân Ngoài ra, tiểu phân nano bào chế để dùng theo đường trực tràng Nano lipid rắn đưa vào dạng gel để sử dụng theo đường dùng Công thức gel chứa nano lipid rắn flurbiprofen nhạy cảm nhiệt giúp thuận lợi sử dụng đường trực tràng, dễ dàng gel hóa nhanh đưa vào trực tràng từ giúp làm giảm khả giải phóng dược chất ạt ban đầu, kéo dài thời gian giải phóng, tăng sinh khả dụng so với công thức chứa dược chất [36] Như vậy, thập kỷ gần đây, nhiều chiến lược phát triển để bào chế hệ vận chuyển thuốc dựa công nghệ nano Cho đến nay, hệ mang thuốc bước đầu mang đến số sản phẩm ứng dụng lĩnh vực dược phẩm y sinh học Tuy nhiên, nhiều vấn đề cần giải để ứng dụng mang tính khả thi việc nâng cấp quy mô bào chế, ổn định sản phẩm minh chứng tính an tồn, ưu tác dụng sinh học Trong tương lai, hy vọng có nhiều nghiên cứu chuyên sâu tập trung vào tiểu phân nano đa thành phần có tác dụng hướng đích nhằm tận dụng tối đa ưu điểm hệ vận chuyển thuốc dựa công nghệ nano Câu hỏi lượng giá Trình bày ứng dụng cơng nghệ nano sản xuất thuốc dùng đường tiêm, đường uống, dùng nhãn khoa, dùng ngồi da Cho ví dụ Trình bày ứng dụng cơng nghệ nano sản xuất thuốc dùng cho đường dùng khác Trình bày phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng dạng thuốc chứa tiểu phân nano 128 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thị Mai Anh (2014), Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano piroxicam dùng cho nhãn khoa, Luận án Tiến sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội Dương Thị Hồng Ánh (2017), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng curcumin dùng theo đường uống, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ Y tế, Dược thư quốc gia Việt Nam 2018, Nhà xuất Y học Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị (2010), Tiểu phân nano, kỹ thuật bào chế, phân tích ứng dụng ngành Dược, Nhà xuất Y học, pp 93-106, 147-176 Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh Hải (2017), Liposome, phytosome – Phỏng sinh học bào chế, Nhà xuất Đại học Quốc gia Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm, mỹ phẩm, Trường Đại học Dược Hà Nội, Trung tâm thông tin - thư viện Đại học Dược Hà Nội Hồ Hoàng Nhân (2019), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano artesunat pha tiêm hướng điều trị ung thư, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Dương Thị Ánh Tuyết, Võ Quốc Khương, cộng (2011), "Nghiên cứu chế tạo vật liệu nano chitosan làm chất hấp phụ protein ứng dụng dẫn truyền thuốc", Tạp chí phát triển KH & CN – Đại học Quốc gia Hồ Chí Minh, 14(T6), pp 54-61 Abbasi E., Aval S F., Akbarzadeh A., Milani M., Nasrabadi H T., Joo S W., Hanifehpour Y., Nejati-Koshki K., Pashaei-Asl R (2014), "Dendrimers: synthesis, applications, and properties", Nanoscale Res Lett, 9(1), pp 247 10 Abrego G., Alvarado H., Souto E B., Guevara B., Bellowa L H., Parra A., Calpena A., Garcia M L (2015), "Biopharmaceutical profile of pranoprofen-loaded PLGA nanoparticles containing hydrogels for ocular administration", Eur J Pharm Biopharm, 95(Pt B), pp 261-70 11 Adjei I M., Sharma B., Labhasetwar V (2014), "Nanoparticles: cellular uptake and cytotoxicity", Adv Exp Med Biol, 811, pp 73-91 12 Albanese A., Tang P S., Chan W C (2012), "The effect of nanoparticle size, shape, and surface chemistry on biological systems", Annu Rev Biomed Eng, 14, pp 1-16 13 Alexis F., Pridgen E., Molnar L K., Farokhzad O C (2008), "Factors affecting the clearance and biodistribution of polymeric nanoparticles", Mol Pharm, 5(4), pp 505-15 14 Ali M E., Lamprecht A (2017), "Spray freeze drying as an alternative technique for lyophilization of polymeric and lipid-based nanoparticles", Int J Pharm, 516(1-2), pp 170177 129 15 Arias J.L (2014), "Key Aspects in Nanotechnology and Drug Delivery", Nanotechnology and Drug Delivery, Volume One: Nanoplatforms in Drug Delivery, Arias J.L., Taylor & Francis, pp 1-27 16 Autio K A., Dreicer R., Anderson J., Garcia J A., Alva A., Hart L L., Milowsky M I., Posadas E M., Ryan C J., Graf R P., Dittamore R., Schreiber N A., Summa J M., Youssoufian H., Morris M J., Scher H I (2018), "Safety and Efficacy of BIND-014, a Docetaxel Nanoparticle Targeting Prostate-Specific Membrane Antigen for Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Phase Clinical Trial", JAMA Oncol 17 Baek J S., Cho C W (2017), "Surface modification of solid lipid nanoparticles for oral delivery of curcumin: Improvement of bioavailability through enhanced cellular uptake, and lymphatic uptake", Eur J Pharm Biopharm, 117, pp 132-140 18 Bai M Y., Liu S Z (2014), "A simple and general method for preparing antibody-PEGPLGA sub-micron particles using electrospray technique: an in vitro study of targeted delivery of cisplatin to ovarian cancer cells", Colloids Surf B Biointerfaces, 117, pp 34653 19 Baig M S., Ahad A., Aslam M., Imam S S., Aqil M., Ali A (2016), "Application of BoxBehnken design for preparation of levofloxacin-loaded stearic acid solid lipid nanoparticles for ocular delivery: Optimization, in vitro release, ocular tolerance, and antibacterial activity", Int J Biol Macromol, 85, pp 258-70 20 Barbault-Foucher S., Gref R., Russo P., Guechot J., Bochot A (2002), "Design of poly-εcaprolactone nanospheres coated with bioadhesive hyaluronic acid for ocular delivery", Journal of Controlled Release, 83(3), pp 365-375 21 Battaglia L., Gallarate M (2012), "Lipid nanoparticles: state of the art, new preparation methods and challenges in drug delivery", Expert Opin Drug Deliv, 9(5), pp 497-508 22 Battaglia L., Muntoni E., Chirio D., Peira E., Annovazzi L., Schiffer D., Mellai M., Riganti C., Salaroglio I C., Lanotte M., Panciani P., Capucchio M T., Valazza A., Biasibetti E., Gallarate M (2017), "Solid lipid nanoparticles by coacervation loaded with a methotrexate prodrug: preliminary study for glioma treatment", Nanomedicine (Lond), 12(6), pp 639656 23 Bhatnagar P., Pant A B., Shukla Y., Panda A., Gupta K C (2016), "Hyaluronic acid grafted PLGA copolymer nanoparticles enhance the targeted delivery of Bromelain in Ehrlich's Ascites Carcinoma", Eur J Pharm Biopharm, 105, pp 176-92 24 Bobo D., Robinson K J., Islam J., Thurecht K J., Corrie S R (2016), "Nanoparticle-Based Medicines: A Review of FDA-Approved Materials and Clinical Trials to Date", Pharm Res, 33(10), pp 2373-87 25 Centerwatch (2018), "FDA Approved Drugs for Oncology", Retrieved July, 2018, from https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/therapeuticarea/12/oncology 130 26 Chaplin Martin (2017), "Cyclodextrins", http://www1.lsbu.ac.uk/water/cyclodextrin.html 27 Charcosset C., El-Harati A., Fessi H (2005), "Preparation of solid lipid nanoparticles using a membrane contactor", J Control Release, 108(1), pp 112-20 28 Chen H., Khemtong C., Yang X., Chang X., Gao J (2011), "Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs", Drug Discov Today, 16(7-8), pp 354-60 29 Chen Y., Lin X., Park H., Greever R (2009), "Study of artemisinin nanocapsules as anticancer drug delivery systems", Nanomedicine, 5(3), pp 316-22 30 Cho E J., Holback H., Liu K C., Abouelmagd S A., Park J., Yeo Y (2013), "Nanoparticle characterization: state of the art, challenges, and emerging technologies", Mol Pharm, 10(6), pp 2093-110 31 Cornier J., Owen A., Kwade A., Van de Voorde M (2017), Pharmaceutical Nanotechnology, Volumes: Innovation and Production, Wiley 32 Czaplewska Justyna A., Majdanski Tobias C., Barthel Markus J., Gottschaldt Michael, Schubert Ulrich S (2015), "Functionalized PEG-b-PAGE-b-PLGA triblock terpolymers as materials for nanoparticle preparation", Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 53(18), pp 2163-2174 33 Davis M E., Chen Z G., Shin D M (2008), "Nanoparticle therapeutics: an emerging treatment modality for cancer", Nat Rev Drug Discov, 7(9), pp 771-82 34 De Miguel Ignacio, Imbertie Laurent, Rieumajou Valerie, Major Michel, Kravtzoff Roger, Betbeder Didier (2000), "Proofs of the Structure of Lipid Coated Nanoparticles (SMBV™) Used as Drug Carriers", Pharmaceutical Research, 17(7), pp 817-824 35 Dhas Namdev L., Ige Pradum P., Kudarha Ritu R (2015), "Design, optimization and invitro study of folic acid conjugated-chitosan functionalized PLGA nanoparticle for delivery of bicalutamide in prostate cancer", Powder Technology, 283, pp 234-245 36 Din F U., Mustapha O., Kim D W., Rashid R., Park J H., Choi J Y., Ku S K., Yong C S., Kim J O., Choi H G (2015), "Novel dual-reverse thermosensitive solid lipid nanoparticle-loaded hydrogel for rectal administration of flurbiprofen with improved bioavailability and reduced initial burst effect", Eur J Pharm Biopharm, 94, pp 64-72 37 Dinarvand Rassoul, Sepehri nima, Manouchehri, Rouhani, Atyabi Fatemeh (2011), "Polylactide-co-glycolide nanoparticles for controlled delivery of anticancer agents", International Journal of Nanomedicine, pp 877-892 38 Duran N., Marcato P., Teixeira Z., Duran M., Costa F., Brocchi M (2009), "State of the Art of Nanobiotechnology Applications in Neglected Diseases", Curr Nanosci, 5(4), pp 396408 39 El-Housiny S., Shams Eldeen M A., El-Attar Y A., Salem H A., Attia D., Bendas E R., El-Nabarawi M A (2018), "Fluconazole-loaded solid lipid nanoparticles topical gel for 131 Retrieved April, 2018, from treatment of pityriasis versicolor: formulation and clinical study", Drug Deliv, 25(1), pp 7890 40 FDA (2018), "Drug Approvals and Databases", Retrieved November, 2018, from https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/default.htm 41 Fenart L., Casanova A., Dehouck B., Duhem C., Slupek S., Cecchelli R., Betbeder D (1999), "Evaluation of Effect of Charge and Lipid Coating on Ability of 60-nm Nanoparticles to Cross an In Vitro Model of the Blood-Brain Barrier", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 291(3), pp 1017-1022 42 Gan L., Wang J., Jiang M., Bartlett H., Ouyang D., Eperjesi F., Liu J., Gan Y (2013), "Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers", Drug Discov Today, 18(5-6), pp 290-7 43 Garces A., Amaral M H., Sousa Lobo J M., Silva A C (2018), "Formulations based on solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) for cutaneous use: A review", Eur J Pharm Sci, 112, pp 159-167 44 Garud Akanksha, Singh Deepti, Garud Navneet (2012), "Solid Lipid Nanoparticles (SLN): Method, Characterization and Applications", International Current Pharmaceutical Journal, 1(11), pp 384-393 45 Gonzalez-Lopez J., Alvarez-Lorenzo C., Taboada P., Sosnik A., Sandez-Macho I., Concheiro A (2008), "Self-associative behavior and drug-solubilizing ability of poloxamine (tetronic) block copolymers", Langmuir, 24(19), pp 10688-97 46 Grabnar P A., Kristl J (2011), "The manufacturing techniques of drug-loaded polymeric nanoparticles from preformed polymers", J Microencapsul., 28(4), pp 323-35 47 Grumezescu Alexandru Mihai (2018), Nanoscale Fabrication, Optimization, Scale-Up and Biological Aspects of Pharmaceutical Nanotechnology, William Andrew, Applied Science Publishers 48 Guichard J P., Blouquin Pascale, Qing Yi (2008), "A New Formulation of Fenofibrate: Suprabioavailable Tablets", Current Medical Research and Opinion, 16(2), pp 134-138 49 Gupta A K., Gupta M (2005), "Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications", Biomaterials, 26(18), pp 3995-4021 50 Gupta R B., Kompella U B (2006), Nanoparticle Technology for Drug Delivery 51 Hadian Zahra, Maleki Majedeh, Abdi Khosro, Atyabi Fatemeh, Mohammadi Abdoreza, Khaksar Ramin (2018), "Preparation and Characterization of Nanoparticle βCyclodextrin:Geraniol Inclusion Complexes", Iranian journal of pharmaceutical research : IJPR, 17(1), pp 39-51 52 Hadinoto K., Sundaresan A., Cheow W S (2013), "Lipid-polymer hybrid nanoparticles as a new generation therapeutic delivery platform: a review", Eur J Pharm Biopharm, 85(3 Pt A), pp 427-43 132 53 Hafner A., Lovric J., Lakos G P., Pepic I (2014), "Nanotherapeutics in the EU: an overview on current state and future directions", Int J Nanomedicine, 9, pp 1005-23 54 Herrmann John B (1970), "Polyglycolic Acid Sutures", Archives of Surgery, 100(4), pp 486 55 Hines Daniel J., Kaplan David L (2013), "Poly (lactic-co-glycolic acid) controlled release systems: experimental and modeling insights", Critical reviews in therapeutic drug carrier systems, 30(3), pp 257-276 56 Homayouni A., Sadeghi F., Varshosaz J., Garekani H A., Nokhodchi A (2014), "Comparing various techniques to produce micro/nanoparticles for enhancing the dissolution of celecoxib containing PVP", Eur J Pharm Biopharm, 88(1), pp 261-74 57 Hosseininasab S., Pashaei-Asl R., Khandaghi A A., Nasrabadi H T., Nejati-Koshki K., Akbarzadeh A., Joo S W., Hanifehpour Y., Davaran S (2014), "Synthesis, characterization, and in vitro studies of PLGA-PEG nanoparticles for oral insulin delivery", Chem Biol Drug Des, 84(3), pp 307-15 58 Hu F Q., Jiang S P., Du Y Z., Yuan H., Ye Y Q., Zeng S (2005), "Preparation and characterization of stearic acid nanostructured lipid carriers by solvent diffusion method in an aqueous system", Colloids Surf B Biointerfaces, 45(3-4), pp 167-73 59 Hu L., Tang X., Cui F (2004), "Solid lipid nanoparticles (SLNs) to improve oral bioavailability of poorly soluble drugs", J Pharm Pharmacol, 56(12), pp 1527-35 60 Jain Rajeev A (2000), "The manufacturing techniques of various drug loaded biodegradable poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) devices", Biomaterials, 21(23), pp 2475-2490 61 Jin L., Zeng X., Liu M., Deng Y., He N (2014), "Current progress in gene delivery technology based on chemical methods and nano-carriers", Theranostics, 4(3), pp 240-55 62 Junyaprasert Varaporn Buraphacheep, Morakul Boontida (2015), "Nanocrystals for enhancement of oral bioavailability of poorly water-soluble drugs", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 10(1), pp 13-23 63 Kasaai Mohammad R., Arul Joseph, Charlet Gérard (2000), "Intrinsic viscosity-molecular weight relationship for chitosan", Journal of Polymer Science Part B: Polymer Physics, 38(19), pp 2591-2598 64 Kohli K., Chopra S., Dhar D., Arora S., Khar R K (2010), "Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability", Drug Discov Today, 15(21-22), pp 958-65 65 Kumar Narendra, Kumbhat Sunita (2016), Essentials in Nanoscience and Nanotechnology, John Wiley & Sons, Inc., USA 66 Kurkov S V., Loftsson T (2013), "Cyclodextrins", Int J Pharm, 453(1), pp 167-80 133 67 Langer Robert, Hanes Justin, Chen Hongming (2014), "The Nano State", The Ophthalmologist, Retrieved, from https://theophthalmologist.com/issues/0814/the-nanostate/ 68 Limayem Imène, Charcosset Catherine, Fessi Hatem (2004), "Purification of nanoparticle suspensions by a concentration/diafiltration process", Separation and Purification Technology, 38(1), pp 1-9 69 Liu J., Hu W., Chen H., Ni Q., Xu H., Yang X (2007), "Isotretinoin-loaded solid lipid nanoparticles with skin targeting for topical delivery", Int J Pharm, 328(2), pp 191-5 70 Maciejewski S., Hilleman D (2008), "Effectiveness of a fenofibrate 145-mg nanoparticle tablet formulation compared with the standard 160-mg tablet in patients with coronary heart disease and dyslipidemia", Pharmacotherapy, 28(5), pp 570-5 71 Mah K H., Yussof H W., Seman M N Abu, Mohammad A W (2016), "Separation of xylose using a thin-film composite nanofiltration membrane: screening of interfacial polymerization factors", RSC Advances, 6(73), pp 69454-69464 72 Makadia H K., Siegel S J (2011), "Poly Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier", Polymers (Basel), 3(3), pp 1377-1397 73 Mattheolabakis G., Rigas B., Constantinides P P (2012), "Nanodelivery strategies in cancer chemotherapy: biological rationale and pharmaceutical perspectives", Nanomedicine (Lond), 7(10), pp 1577-90 74 Mehnert W., Mäder Karsten (2001), "Solid lipid nanoparticles Production, characterization and applications", Advanced Drug Delivery Reviews, 47(2-3), pp 165-196 75 Merisko-Liversidge E M., Liversidge G G (2008), "Drug nanoparticles: formulating poorly water-soluble compounds", Toxicol Pathol, 36(1), pp 43-8 76 Michalowski C B., Guterres S S., Dalla Costa T (2004), "Microdialysis for evaluating the entrapment and release of a lipophilic drug from nanoparticles", J Pharm Biomed Anal, 35(5), pp 1093-100 77 Mizoe T., Ozeki T., Okada H (2007), "Preparation of drug nanoparticle-containing microparticles using a 4-fluid nozzle spray drier for oral, pulmonary, and injection dosage forms", J Control Release, 122(1), pp 10-5 78 Moghimi S Moein, Hunter A Christy (2000), "Poloxamers and poloxamines in nanoparticle engineering and experimental medicine", Trends in Biotechnology, 18(10), pp 412-420 79 Mora-Huertas C E., Fessi H., Elaissari A (2010), "Polymer-based nanocapsules for drug delivery", Int J Pharm, 385(1-2), pp 113-42 80 Müller Rainer, Junghanns (2008), "Nanocrystal technology, drug delivery and clinical applications", International Journal of Nanomedicine, pp 295 134 81 Nekkanti V., Pillai R., Venkateshwarlu V., Harisudhan T (2009), "Development and characterization of solid oral dosage form incorporating candesartan nanoparticles", Pharm Dev Technol, 14(3), pp 290-8 82 Neves Ana Rute, Reis Salette (2018), Nanoparticles in Life Sciences and Biomedicine, Pan Stanford Publishing Pte Ltd, Singapore, pp 83 Nguyen C N., Nguyen T T T., Nguyen H T., Tran T H (2017), "Nanostructured lipid carriers to enhance transdermal delivery and efficacy of diclofenac", Drug Deliv Transl Res, 7(5), pp 664-673 84 Nguyen H T., Tran T H., Kim J O., Yong C S., Nguyen C N (2014), "Enhancing the in vitro anti-cancer efficacy of artesunate by loading into poly-D,L-lactide-co-glycolide (PLGA) nanoparticles", Arch Pharm Res, 38(5), pp 716-24 85 Ober C A., Gupta R B (2011), "Nanoparticle Technology for Drug Delivery", Ide@s CONCYTEG, 6(72), pp 714-726 86 Onoue S., Yamada S., Chan H K (2014), "Nanodrugs: pharmacokinetics and safety", Int J Nanomedicine, 9, pp 1025-37 87 Owens D E., 3rd, Peppas N A (2006), "Opsonization, biodistribution, and pharmacokinetics of polymeric nanoparticles", Int J Pharm, 307(1), pp 93-102 88 Paaver U., Heinamaki J., Laidmae I., Lust A., Kozlova J., Sillaste E., Kirsimae K., Veski P., Kogermann K (2015), "Electrospun nanofibers as a potential controlled-release solid dispersion system for poorly water-soluble drugs", Int J Pharm, 479(1), pp 252-60 89 Park Hyung-Kyu, Lee Sang Joon, Oh Jong-Suk, Lee Sam-Gyu, Jeong Young- I L., Lee Hyun Chul (2015), "Smart Nanoparticles Based on Hyaluronic Acid for Redox-Responsive and CD44 Receptor-Mediated Targeting of Tumor", Nanoscale Research Letters, 10(288), pp 1-10 90 Pawar H., Douroumis D., Boateng J S (2012), "Preparation and optimization of PMAAchitosan-PEG nanoparticles for oral drug delivery", Colloids Surf B Biointerfaces, 90, pp 102-8 91 Prabhu R H., Patravale V B., Joshi M D (2015), "Polymeric nanoparticles for targeted treatment in oncology: current insights", Int J Nanomedicine, 10, pp 1001-18 92 Prow T W., Grice J E., Lin L L., Faye R., Butler M., Becker W., Wurm E M., Yoong C., Robertson T A., Soyer H P., Roberts M S (2011), "Nanoparticles and microparticles for skin drug delivery", Adv Drug Deliv Rev, 63(6), pp 470-91 93 Rashwan Khaled, Brakke Erik, Sereda Grigoriy (2014), "Fluorescent labeling of materials using silica nanoparticles", Nanotechnology Reviews, 3(6) 94 Rowe R C., Sheskey P J., Quinn M E (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, London, pp 135 95 Sabadini E., Cosgrove T., Egidio Fdo C (2006), "Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in H2O and D2O: a comparative study", Carbohydr Res, 341(2), pp 270-4 96 Saenger Wolfram, Jacob Joël, Gessler Katrin, Steiner Thomas, Hoffmann Daniel, Sanbe Haruyo, Koizumi Kyoko, Smith Steven M., Takaha Takeshi (1998), "Structures of the Common Cyclodextrins and Their Larger AnaloguesBeyond the Doughnut", Chemical Reviews, 98(5), pp 1787-1802 97 Sauron R., Wilkins M., Jessent V., Dubois A., Maillot C., Weil A (2006), "Absence of a food effect with a 145 mg nanoparticle fenofibrate tablet formulation", Int Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 44(02), pp 64-70 98 Schmidt Christoph, Lamprecht Alf (2009), "Nanocarriers in Drug Delivery - Design, Manufacture and Physicochemical Properties", Nanotherapeutics: Drug Delivery Concepts in Nanoscience, Lamprecht A., Pan Stanford Publishing, pp 3-30 99 Schubert M., Muller-Goymann C.C (2003), "Solvent injection as a new approach for manufacturing lipid nanoparticles – evaluation of the method and process parameters", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 55(1), pp 125-131 100 Sengupta S., Eavarone D., Capila I., Zhao G., Watson N., Kiziltepe T., Sasisekharan R (2005), "Temporal targeting of tumour cells and neovasculature with a nanoscale delivery system", Nature, 436(7050), pp 568-72 101 Sharma Sudhir Kumar, Jagannathan Ramesh (2016), "High throughput RESS processing of sub-10nm ibuprofen nanoparticles", The Journal of Supercritical Fluids, 109, pp 74-79 102 Shaw Ryan, Dynamic Light Scattering Training - Achieving reliable nano particle sizing 2014: Malvern Panalytical 103 Shi J., Votruba A R., Farokhzad O C., Langer R (2010), "Nanotechnology in drug delivery and tissue engineering: from discovery to applications", Nano Lett, 10(9), pp 3223-30 104 Sigma-Aldrich Co LLC (2016), "Biodegradable Polymers: RESOMER® Materials by Evonik Rưhm GmbH", Retrieved 11/12, 2016, from http://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/materials-science/polymerscience/resomer.html#groups 105 Sinha B., Mukherjee B., Pattnaik G (2013), "Poly-lactide-co-glycolide nanoparticles containing voriconazole for pulmonary delivery: in vitro and in vivo study", Nanomedicine, 9(1), pp 94-104 106 Sinko Patrick J (2011), "Interfacial phenomena", Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences: Physical Chemical and Biopharmaceutical Principles in the Pharmaceutical Sciences, Sinko Patrick J., Lippincott Williams & Wilkins, pp 355-385 107 Sjöström Brita, Bergenståhl Björn (1992), "Preparation of submicron drug particles in lecithin-stabilized o/w emulsions I Model studies of the precipitation of cholesteryl acetate", International Journal of Pharmaceutics, 88(1-3), pp 53-62 136 108 Song H., Su C., Cui W., Zhu B., Liu L., Chen Z., Zhao L (2013), "Folic acid-chitosan conjugated nanoparticles for improving tumor-targeted drug delivery", Biomed Res Int, 2013, pp 723158 109 Stella Barbara, Arpicco Silvia, Peracchia Maria Teresa, Desmaële Didier, Hoebeke Johan, Renoir Michel, D'Angelo Jean, Cattel Luigi, Couvreur Patrick (2000), "Design of Folic Acid‐Conjugated Nanoparticles for Drug Targeting", Journal of Pharmaceutical Sciences, 89(11), pp 1452-1464 110 Su-Juan Zhang, Yong-Tai Zhang, Ji-Hui Zhao, Li-Na Shen, Feng Shi, Feng Nian-Ping (2013), "Preparation and in vitro anti-tumor properties of toad venom extract-loaded solid lipid nanoparticles", Pharmazie, 68(2013), pp 653-660 111 Sutradhar Kumar Bishwajit, Khatun Sabera, Luna Irin Parven (2013), "Increasing Possibilities of Nanosuspension", Journal of Nanotechnology, 2013, pp 1-12 112 Tamjidi Fardin, Shahedi Mohammad, Varshosaz Jaleh, Nasirpour Ali (2013), "Nanostructured lipid carriers (NLC): A potential delivery system for bioactive food molecules", Innovative Food Science & Emerging Technologies, 19, pp 29-43 113 Tran B N., Nguyen H T., Kim J O., Yong C S., Nguyen C N (2017), "Combination of a chemopreventive agent and paclitaxel in CD44-targeted hybrid nanoparticles for breast cancer treatment", Arch Pharm Res, 40(12), pp 1420-1432 114 Tran T H., Poudel B K., Marasini N., Chi S C., Choi H G., Yong C S., Kim J O (2013), "Preparation and evaluation of raloxifene-loaded solid dispersion nanoparticle by spraydrying technique without an organic solvent", Int J Pharm, 443(1-2), pp 50-7 115 Tran Tuan Hiep, Nguyen Tuan Duc, Van Nguyen Han, Nguyen Hanh Thuy, Kim Jong Oh, Yong Chul Soon, Nguyen Chien Ngoc (2016), "Targeted and controlled drug delivery system loading artersunate for effective chemotherapy on CD44 overexpressing cancer cells", Archives of Pharmacal Research, 39(5), pp 687-694 116 Trotta Michele, Debernardi Francesca, Caputo Otto (2003), "Preparation of solid lipid nanoparticles by a solvent emulsification–diffusion technique", International Journal of Pharmaceutics, 257(1-2), pp 153-160 117 Van Eerdenbrugh B., Van den Mooter G., Augustijns P (2008), "Top-down production of drug nanocrystals: nanosuspension stabilization, miniaturization and transformation into solid products", Int J Pharm, 364(1), pp 64-75 118 Verma A., Stellacci F (2010), "Effect of surface properties on nanoparticle-cell interactions", Small, 6(1), pp 12-21 119 Wallace S J., Li J., Nation R L., Boyd B J (2012), "Drug release from nanomedicines: Selection of appropriate encapsulation and release methodology", Drug Deliv Transl Res, 2(4), pp 284-92 137 120 Xiao X C., Hong Z G (2010), "Firstborn microcrystallization method to prepare nanocapsules containing artesunate", Int J Nanomedicine, 5, pp 483-6 121 Zahr Alisar S., Pishko Michael V (2008), "Nanotechnology for Cancer Chemotherapy", Nanotechnology in Drug Delivery, de Villiers M.M., Aramwit P.,Kwon G.S., Springer New York, pp 491-518 122 Zhang L., Chan J M., Gu F X., Rhee J W., Wang A Z., Radovic-Moreno A F., Alexis F., Langer R., Farokhzad O C (2008), "Self-assembled lipid polymer hybrid nanoparticles: a robust drug delivery platform", ACS Nano, 2(8), pp 1696-702 123 Zhao P., Wang H., Yu M., Liao Z., Wang X., Zhang F., Ji W., Wu B., Han J., Zhang H., Wang H., Chang J., Niu R (2012), "Paclitaxel loaded folic acid targeted nanoparticles of mixed lipid-shell and polymer-core: in vitro and in vivo evaluation", Eur J Pharm Biopharm, 81(2), pp 248-56 124 Zheng Y., Wu Y., Yang W., Wang C., Fu S., Shen X (2006), "Preparation, characterization, and drug release in vitro of chitosan-glycyrrhetic acid nanoparticles", J Pharm Sci, 95(1), pp 181-91 138 ... MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC CÔNG NGHỆ NANO VÀ ỨNG DỤNG TRONG SẢN XUẤT THUỐC Chủ biên: PGS TS NGUYỄN NGỌC CHIẾN Đồng tác giả: PGS TS NGUYỄN NGỌC CHIẾN THS HỒ HOÀNG NHÂN HÀ NỘI -2 019 LỜI MỞ ĐẦU Cuốn ? ?Công. .. áp dụng công nghệ nano giúp làm tăng hiệu điều trị giảm tác dụng không mong muốn thuốc, đặc biệt thuốc điều trị bệnh ung thư Ngồi kiến thức cơng nghệ nano, tài liệu ? ?Công nghệ nano ứng dụng sản. .. dựa vào cấu trúc tiểu phân nano tá dược sử dụng Dựa vào cấu trúc tá dược sử dụng, hệ mang thuốc kích thước nanomét phân loại gồm [31]: - Nano vô cơ: Nano kim loại nano vàng, bạc nano kim loại nano