SỐ PHẬN THUỐC TRONG CƠ THỂ 11 Ths Hồ Thị Thạch Thúy 2 Nội dung 1 Sự hấp thu thuốc 2 Sự phân phối thuốc 3 Sự biến đổi sinh học thuốc 4 Sự đào thải thuốc 3 Dược động học – Pharmacokinetic ADME Dược lực học – Pharmacodynamic MOA Absorption Distribution Metabolism Elimination Excrection SỰ HẤP THU THUỐC 44 Ths Hồ Thị Thạch Thúy 5 Nội dung 1 Các phương cách thuốc đi qua màng tế bào 2 Các yếu tố ảnh hưởng hấp thu thuốc 3 Các đường hấp thu thuốc 6 Các phương cách thuốc đi qua màng tế bào q Khuếch tán q.
SỐ PHẬN THUỐC TRONG CƠ THỂ Ths Hồ Thị Thạch Thúy Nội dung Sự hấp thu thuốc Sự phân phối thuốc Sự biến đổi sinh học thuốc Sự đào thải thuốc Absorption Dược động học – Pharmacokinetic - ADME Metabolism Elimination Excrection Distribution Dược lực học – Pharmacodynamic - MOA SỰ HẤP THU THUỐC Ths Hồ Thị Thạch Thúy Nội dung Các phương cách thuốc qua màng tế bào Các yếu tố ảnh hưởng hấp thu thuốc Các đường hấp thu thuốc Các phương cách thuốc qua màng tế bào q Khuếch tán qua lớp lipid: Tan lipid, dạng khơng ion hóa q Khuếch tán qua lỗ (pore, d = 0.4 nm) q Khuếch tán qua màng nhờ chất mang • Vận chuyển thuận lợi: Theo bậc thang nồng độ, khơng tốn E • Vận chuyển tích cực: Ngược bậc thang nồng độ, tốn E q Vận chuyển khác: Sự ẩm bào, xuất bào Các phương cách thuốc qua màng tế bào Khuyế n tá n Khuếch tán qua lớplớ lipid qua p lipid Bê n ngoà i Bên ngồi tếbà bào tế o Khuyế n tá n qua Khuếch tán lỗ d =lỗ 0.4 nm qua Khuếch tán Khuyế n tá n qua màng nhờ chất qua mà ng mang nhờchất mang Ẩm bào ng Màng tếMà bào Bêntrong Bên tếtế bào bào Các phương cách thuốc qua màng tế bào Vận chuyển thụ động Vận chuyển chủ động Các yếu tố ảnh hưởng hấp thu thuốc • • • • • Tính hịa tan thuốc Nồng độ thuốc nơi hấp thu pH nơi hấp thu Tuần hoàn nơi hấp thu Bề mặt nơi hấp thu 10 Các yếu tố ảnh hưởng hấp thu thuốc pH nơi hấp thu • Acid yếu: AH = A- + H+ • Base yếu: BOH = B+ + OHTheo phương trình Henderson – Hasselbalch: [A− ] = 10("# $ "%&) [AH] [BOH] = 10("# $ "%&) + [B ] q Câu hỏi • Một thuốc có pKa = 4,4 - thuốc acid yếu - hấp thu tốt dày hay ruột non? • Thuốc A acid yếu có pKa = 3,5 pH dày 2,5 phần trăm liều dùng thuốc A dạng tan lipid bao nhiêu? 12 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc q • • • • Thuốc cảm ứng enzym CYP 450 Tăng tổng hợp (biểu hiện) enzym Giảm tác dụng, giảm độc tính thuốc Prodrug: tăng tác dụng, tăng độc tính Warfarin - Phenobarbital → giảm hoạt tính warfarin → tăng nguy huyết khối q • • • Thuốc ức chế enzym CYP 450 Tăng tác dụng, tăng độc tính thuốc Prodrug: giảm tác dụng, giảm độc tính Warfarin - Cimetidin → tăng độc tính warfarin → tăng nguy xuất huyết 89 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc Cimetidin - Warfarin 91 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc • Yếu tố di truyền: Đa hình gene (polymorphism), men Nacetyl transferase • Thức ăn – yếu tố môi trường: nước bưởi chùm ức chế CYP3 → [statin]/ máu • Tuổi phái tính • Bệnh tật 92 Ứng dụng vào sử dụng thuốc • Thay đổi đường hấp thu dạng thuốc: Nitroglycerin ngậm • Thay đổi cấu trúc hóa học thuốc: estradiol → ethinyl estradiol • Dùng tiền dược để kéo dài tác dụng: ester estradiol • Ức chế enzym: chất ức chế b-lactamase - Amox + acid clavulanic = Augmentin - Ampicillin + sulbactam = Unasyn 94 SỰ ĐÀO THẢI THUỐC Ths Hồ Thị Thạch Thúy 96 Nội dung Các đường đào thải thuốc Đào thải thuốc qua thận Đào thải thuốc qua mật Đào thải thuốc qua phổi 97 Các đường đào thải thuốc q Các đường đào thải thuốc • Qua thận (nước tiểu) • Qua mật (phân) • Qua phổi • Các đường khác o Da, lơng, tóc (arsenic) o Niêm mạc mắt, mũi (Iodur) o Mồ hơi, nước bọt… q • • • Ngun tắc Chất tan nước → nước tiểu Chất không tan → phân Chất khí, dễ bay → phổi 98 Đào thải thuốc qua thận q Lọc cầu thận • Tỷ lệ thuốc tự • Độ lọc cầu thận (GFR) q Tái hấp thu thụ động qua biểu mơ ống thận • Khuếch tán thụ động • Phụ thuộc pH nước tiểu q Bài tiết chủ động qua biểu mơ ống thận • OAT (Organic Anion Transporter) • OCT (Organic Cation Transporter) 99 Đào thải thuốc qua thận Lọc cầu thận • Dạng tự khơng gắn protein huyết tương • Kích thước phân tử thuốc: đường kính lỗ lọc thận 50 A0 → Thuốc có d > 20 A0: lọc hạn chế, d = 42 A0: khơng lọc • Điện tích phân tử: thuốc mang điện tích qua cầu thận chậm thuốc khơng mang điện tích (sulfat dextran lọc chậm dextran trung tính) • Hình dạng phân tử khơng gian: phân tử protein hình cầu lọc khó protein duỗi thẳng (Dextrans) • Thuốc loại trừ nhờ lọc qua cầu thận: thuốc tim mạch (digoxin, procainamid), thuốc trị tăng HA ( TLT ), kháng sinh (AG) 101 Đào thải thuốc qua thận Tái hấp thu thụ động qua biểu mô ống thận • Thuốc từ lịng ống thận → máu (khuếch tán thụ động) • Thuốc tan lipid khơng ion hóa • Ứng dụng: thay đổi pH nước tiểu để giải độc thuốc o Ngộ độc acid → kiềm hóa nước tiểu (NAHCO3 - IV) o Ngộ độc chất kiềm → acid hóa nước tiểu (NH4Cl) 103 Đào thải thuốc qua thận Bài tiết chủ động qua biểu mơ ống thận • Thuốc từ máu qua tế bào ống thận vào dịch ống thận • Cần chất vận chuyển màng tế bào ống thận: hệ thống vận chuyển anion (OAT) hệ thống vận chuyển cation (OCT) • Phát sinh bão hịa cạnh tranh o Lợi: penicilin + probenecid o Hại: salicylat, probenecid + methotrexat 105 Đào thải thuốc qua thận Bài tiết chủ động qua biểu mô ống thận Probenecid cạnh tranh với penicillin để tiết qua ống thận → kết probenecid tiết → giảm tiết penicillin → kéo dài thời gian tác dụng penicillin 107 Đào thải thuốc qua thận Bài tiết chủ động qua biểu mô ống thận Probenecid, aspirin cạnh tranh tiết với methotrexat → giảm tiết tăng nồng độ methotrexat → gây độc tính Có chất vừa tái hấp thu vừa tiết chủ động urat Probenecid, sulfinpyrazon ức chế tái hấp thu urat → uric niệu dùng để chữa gout 108 Đào thải thuốc qua mật • Thuốc có PM cao, thuốc có cực reserpin, digoxin, thuốc liên hợp với acid glucuronic, anion, cation, kim loại nặng q Chu kỳ gan ruột • Bảo quản chất nội sinh quan trọng • Thời gian tác dụng kéo dài 109 Đào thải thuốc qua phổi • Thuốc dạng hơi, dễ bay • Đào thải khuếch tán thụ động • Tốc độ đào thải phụ thuộc tốc độ hô hấp, lưu lượng phổi, hịa tan chất khí / máu o N2O tan máu → đào thải nhanh, phụ thuộc vào lưu lượng tim o Alcol tan nhiều máu → đào thải chậm N2O Tốc độ đào thải phụ thuộc tốc độ hô hấp 111 ... hấp thu thuốc pH nơi hấp thu • Câu 1 Huyết tương pH = 7,4 Hàng rào lipid ruột Dịch vị pH = 1, 4 10 00 [A− ] ("# $ "%&) ((,* $*,*) Ở dịch vị: = 10 = 10 = [AH] 10 00 [A− ] 10 00 Ở huyết tương: = 10 ("#... "%&) = 10 (+,* $*,*) = [AH] Vậy thuốc di chuyển từ ngăn dịch vị → ngăn huyết tương 14 Các yếu tố ảnh hưởng hấp thu thuốc pH nơi hấp thu Ảnh hưởng pH ruột pKa thuốc hấp thu thuốc đường tiêu hóa 17 ... huyết tương q Thuốc máu • Thuốc tự • Thuốc gắn protein huyết tương 52 Gắn với protein huyết tương q Loại protein thường gắn thuốc • Albumin: gắn thuốc acid • ? ?1- glycoprotein acid: gắn thuốc kiềm