(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin

(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin(Luận án tiến sĩ) Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của Artemisinin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI VŨ TUẤN KIÊN TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT MỚI CỦA ARTEMISININ LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI VŨ TUẤN KIÊN TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT MỚI CỦA ARTEMISININ Ngành: Hóa học Mã số: 9440112 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TRẦN KHẮC VŨ PGS.TS VŨ ĐÌNH HỒNG Hà Nội – 2022 LỜI CAM ĐOAN Tác giả cam đoan rằng: Luận án tiến sĩ “Tổng hợp khảo sát hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất Artemisinin” cơng trình nghiên cứu hồn thành hướng dẫn PGS.TS Trần Khắc Vũ PGS.TS Vũ Đình Hồng- Bộ mơn cơng nghệ Hóa dược BVTV -Viện kỹ thuật hóa học trường Đại học Bách khoa Hà Nội Các kết luận án hoàn tồn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Tác giả luận án Vũ Tuấn Kiên Vũ Tuấn Kiên i LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Trần Khắc Vũ , PGS.TS.Vũ Đình Hồng hướng dẫn tận tình, chu đáo tạo điều kiện giúp đỡ thời gian thực luận án mơn Hóa dược – Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy mơn Hóa Dược Hóa chất bảo vệ thực vật, thầy cô giáo trường, ban lãnh đạo viện Kỹ thuật Hóa học, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian làm luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu trường Đại học Bách Khoa Hà Nội thầy cô trường tạo điều kiện thời gian hỗ trợ khác giúp thực luận án Cuối tơi muốn cảm ơn tới gia đình bạn bè cổ vũ động viên suốt thời gian qua Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng Vũ Tuấn Kiên ii năm 2022 MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ viii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ viii MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỒNG QUAN 1.1 Giới thiệu hao hoa vàng artemisinin 1.1.1 Vài nét hao hoa vàng 1.1.2 Vài nét artemisinin 1.2 Sinh tổng hợp artemisinin 1.3 Ung thư hoạt tính kháng ung thư artemisinin 1.3.1 Khái niệm ung thư 1.3.2 Artemisinin điều trị ung thư 1.3.3 Cơ chế tác dụng artemisinin 12 1.3.4 Vai trò sắt liên quan đến chế kháng u artemisinin 12 1.3.5 Artemisinin kháng thuốc 14 1.4 Một số dẫn xuất artemisinin có hoạt tính kháng ung thư 14 1.4.1 Dẫn xuất acetal artemisinin 14 1.4.2 Dẫn xuất non-acetal artemisinin 17 1.5 Dẫn xuất dimer artemisnin 24 1.6 Dẫn xuất 11-aza-artemisinin 26 1.7 Histone deaceylase 27 1.7.1 Histon acetyltransferase (HAT) 27 1.7.2 Histon deacetylase (HDAC) 27 1.7.3 Cấu trúc enzyme HDAC chế phản ứng deacetyl hóa 28 1.7.4 Mối liên hệ ung thư HDAC 29 iii 1.8 Chất ức chế enzym histone deacetylase (HDACi) 29 1.8.1 Định nghĩa HDACi 29 1.8.2 Cơ chế tác dụng chất ức chế HDAC 31 CHƯƠNG THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 Thiết bị, dụng cụ dùng tổng hợp 33 2.2 Hóa chất dùng thực nghiệm 33 2.3 Các phương pháp sử dụng tổng hợp tinh chế sản phẩm 35 2.4 Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc sản phẩm 35 2.5 Các phương pháp tổng hợp 35 2.6 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 35 2.6.1 Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay) 35 2.6.2 Phương pháp xác định khả ức chế enzyme histone deacetylases (HDAC) dòng tế bào MCF7 37 2.7 Phương pháp mơ hình docking 38 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 39 3.1 Tổng hợp dẫn xuất triazole artemisinin 39 3.2 Tổng hợp dẫn xuất dime artemisinin 62 3.2.1 Tổng hợp chất trung gian 10β-aminoartemisinin (64) 62 3.2.2 Quy trình chung tổng hợp chất 65a-e 63 3.2.3 Tổng hợp chất 65f, g 67 3.4 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhóm axit hydroxamic (67a-g) 74 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 81 4.1 Tổng hợp dẫn xuất triazole artemisinin 61a-l, 62a-l sử dụng phản ứng Click 81 4.2 Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất triazole artemisinin 86 4.3 Tổng hợp hợp chất dime artemisinin 66a-g 88 4.4 Hoạt tính gây độc tế bào dimer artemisinin 66a-g 65a-g 96 4.5 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhóm hydroxamic 76a-g 98 4.6 Hoạt tính ức chế HDAC độc tế bào 67a-g 103 KẾT LUẬN 107 iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C-NMR H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 (Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Magnetic Resonance spectroscopy) CH2Cl2 diclomethane CS Khả sống sót tế bào tính theo % d doublet dd double doublet DMAP Dimethyl aminoprydin DMSO-d6 Dimethylsulfoxid deutri hóa EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol HAT Histon acetyltransferase HDAC Histon deacetylase HRMS Phổ khối phân giải cao IC50 Nồng độ ức chế 50% phát triển IDC Carbonyl diimidazol J số tương tác spin-spin m multiplet MeOH methanol MS Phổ khối lượng q quartet RT Nhiệt độ phòng s singlet SAHA Suberoylanilid hydroxamic acid t triplet TLC Sắc ký mỏng (Thin Layer Chromatography) TSA Trichostatin A v UV Ultraviolet δ độ dịch chuyển hóa học δ (ppm) Độ chuyển dịch hóa học (tính theo phần triệu) EDC ethylene dichloride DHA dihydroartemisinin TMSOTf Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate TPAP Tetrapropylammonium perruthenate DCM Dichloromethan TEA Triethanolamine µM Micromolar vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Hiệu suất chất triazole 61a – i 62a – i 84 Bảng Hoạt tính gây độc tế bào in vitro dẫn xuất triazole 87 Bảng Cấu trúc hiệu suất hợp chất 66a-g 96 Bảng Hoạt tính gây độc tế bào in vitro dimer artemisinin 66a-g 65a-g với số dòng tế bào ung thư 96 Bảng Hoạt tính ức chế HDAC gây độc tế bào chất 67a-g 103 Bảng 6: Ái lực liên kết 67a 67g với HDAC2 105 vii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1: Cây hao hoa vàng Hình Sinh tổng hợp artemisinin Hình Cơ chế tác dụng ART 14 Hình 4: Một số dẫn xuất ete este artemisinin 15 Hình Benzyldeoxoartemisinin (19) 18 Hình 6: Dẫn xuất 37a, 37b 22 Hình 7: Dẫn xuất 38a 38b 22 Hình 8: Chất lai hóa artemisinin với 4-amino-7-chloroquinoline 41 42 23 Hình Một số dimer trime non acetal 25 Hình 10: Cấu trúc tinh thể HDAC8 kết hợp với suberoylanilide 28 Hình 11: Một số chất ức chế HDAC làm thuốc ung thư 30 Hình 12: Cấu trúc chung chất ức chế HDACi 31 Hình 13: Cấu trúc chất ức chế HDAC 32 Hình 14 Phổ 1H NMR chất 61a 83 Hình 15 Phổ giãn 1H NMR chất 61a 84 Hình 16 Phổ giãn 1H NMR chất 61a 84 Hình 17 Phổ 13C NMR chất 61a 85 Hình 18 Hoạt tính gây độc tế bào hợp chất triazole 88 Hình 19 Artemisinin, dihydroartemisinin (DHA), dẫn xuất dimer, trimer artemisinin [118, 119] 89 Hình 20 Phổ 1H NMR chất 65a 90 Hình 21 Phổ giãn 1H NMR chất 65a 91 Hình 22 Phổ giãn 1H NMR axit 65a 92 Hình 23 Phổ 13C NMR chất 65a 93 Hình 24 Phổ 1H NMR chất 66g 94 Hình 25 Phổ giãn 1H NMR chất 66g 94 Hình 26 Phổ 13C NMR chất 66g 95 Hình 27 Phổ ESI-HRMS chất 66g 95 Hình 28 Một số chất ức chế HDAC 99 viii NHỮNG CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ ĐÃ CƠNG BỐ Le Huy Binh, Nguyen Thi Thuy Van, Vu Tuan Kien, Nguyen Thi Thuy My, Luu Van Chinh,Nguyen Thi Nga, Hoang Xuan Tien, Do Thi Thao, Tran Khac Vu Synthesis and in vitro cytotoxic evaluation of new triazole derivatives based on artemisinin via click chemistry Med Chem Res 2016, 25 (4), 738-750 Vu Thi Ha, Vu Tuan Kien, Le Huy Binh, Vu Dinh Tien, Nguyen Thi Thuy My, Nguyen Hai Nam, Michael Baltas, Hyunggu Hahn, Byung Woo Han, Do Thi Thao, Tran Khac Vu Design, synthesis and biological evaluation of novel hydroxamic acids bearing artemisinin skeleton Bioorganic Chemistry, 2016, 66, 63–71 Vu Tuan Kien, Le Huy Binh, Phan Hai Phong, Doan Thi Hien, Nguyen Thi Thuy My, Nguyen Hai Nam, Do Thi Thao, Michael Baltas and Tran Khac Vu Novel Artemisinin-Derived Dimers: Synthesis and Evaluation of Anticancer Activities Letters in Drug Design & Discovery, 2017, 14, 102-111 108 TÀI LIỆU THAM KHẢO Đỗ Tất Lợi, Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, 2004 D L Klayman, “Qinghaosu (artemisinin): An antimalarial drug from China,” Science., 1985, 228, 1049–1055 J Li and B Zhou, “Biological actions of artemisinin: Insights from medicinal chemistry studies,” Molecules., 2010, 15 (3)1378–1397 Karin Rath, Katja Taxis, Gitta Walz, Christoph H Gleiter, Shu-Ming Li and Lutz Heide Pharmacokinetic Study of Artemisinin after oral Intake of a Traditional Preparation of Artemisia Annua L The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene., 2004, 70 (2), 128-132 Y Zhang et al., “Ultrasonic assisted extraction of artemisinin from: Artemisia Annua L using monoether-based solvents,” Green Chem., 2018, 20 (3) 713–723 Marcel Kohler, Werner Haerdi, Philippe Christen, Jean-Luc Veuthey Extraction of artemisinin and artemisinic acid from Artemisia annua L using supercritical carbon dioxide Journal of Chromatography A., 1997, 785, 353-360 P T Hiển and N V Hân, “Nghiên cứu chiết xuất artemisinin từ Thanh cao hoa vàng carbon dioxyd siêu tới hạn” Nghiên cứu dược thông tin thuốc, 2015, 5–7 J S Yadav, B Thirupathaiah, and P Srihari, “A concise stereoselective total synthesis of (+)-artemisinin,” Tetrahedron., 2010, 11, 2005–2009 Brown, G D The biosynthesis of artemisinin (Qinghaosu) and the phytochemistry of Artemisia annua L (Qinghao) Molecules.,2010,15, 7603– 7698 10 Hanahan, D & Weinberg, R A The hallmarks of cancer Cell., 2000, 100, 57– 70 11 National Cancer Registry Ireland Cancer in Ireland 1994-2014: Annual Report of the National Cancer Registry (2016) 109 12 National Cancer Registry Ireland Cancer projections for Ireland 20152040 (2014) 13 Silvenberg, E & Lubera, J Cancer Statistics CA Cancer J Clin 1987, 37, 2–19 14 Ferlay, J et al Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 Int J Cancer., 2015, 136, E359– E386 15 Fisher, B et al Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01 J Natl Cancer Inst 1988, 80, 21–29 16 Corrie, P G Cytotoxic chemotherapy: clinical aspects Medicine (Baltimore) 2008, 36, 24–28 17 Hayden, E C Cutting off cancer’s supply lines Nature., 2009, 458, 686– 687 18 Subotic, S., Wyler, S & Bachmann, A Surgical Treatment of Localised Renal Cancer Eur Urol Suppl., 2012, 11, 60–65 19 Sawyers, C Targeted cancer therapy Nature., 2004, 432, 294–297 20 Lauren, P Molecular Biology of Cancer: Mechanisms, targets, and therapeutics Oxford University Press (2012) 21 National Cancer Institute Surgery for Cancer Available at: https://www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/types/surgery#WHS (Accessed: 10th April 2017) 154 22 World Health Organisation Latest world cancer statistics Global cancer burden rises to 14.1 million new cases in 2012: Marked increase in breast cancers must be addressed Press release 223 (2013) 23 Bailar, J C & Gornik, H L Cancer undefeated N Engl J Med., 1997, 336, 1569–74 24 Ferlay, J., Parkin, D M & Steliarova-Foucher, E Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008 Eur J Cancer., 2010, 46, 765–81 25 Moncharmont, C et al Targeting a cornerstone of radiation resistance: Cancer stem cell Cancer Lett., 2012, 322, 139–147 110 26 Wallner, K E & Li, G C Effect of cisplatin resistance on cellular radiation response Int.J Radiat Oncol., 1987, 13, 587–591 27 Louie, K G et al Radiation Survival Parameters of Antineoplastic Drugsensitive and resistant Human Ovarian Cancer Cell Lines and Their Modification by Buthionine Sulfoximine Cancer Res 1985, 45 28 Azzam, E I., Jay-Gerin, J.-P & Pain, D Ionizing radiation-induced metabolic oxidative stress and prolonged cell injury Cancer Lett., 2012, 327, 48–60 29 Barker, H E., Paget, J T E., Khan, A A & Harrington, K J The tumour microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence Nat Rev Cancer., 2015, 15, 409–425 30 Relling, M V et al High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites Lancet., 1999, 354, 34–39 31 Bonadonna, G et al Combination Chemotherapy as an Adjuvant Treatment in Operable Breast Cancer N Engl J Med.,1976, 294, 405–410 32 Tacar, O., Sriamornsak, P & Dass, C R Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems J Pharm Pharmacol.,2013, 65, 157–170 33 Cepeda, V et al Biochemical Mechanisms of Cisplatin Cytotoxicity Anticancer Agents Med Chem., 2007, 7, 3–18 34 D’Arcangelo, M., Drew, Y & Plummer, R The role of PARP in DNA repair and its therapeutic exploitation DNA Repair Cancer Ther Mol Targets Clin Appl Second Ed., 2016, 105, 115–134 35 Laviano, A & Rossi Fanelli, F Toxicity in Chemotherapy — When Less Is More N Engl.J Med., 2012, 366, 2319–2320 36 Manley, P W et al Advances in the structural biology, design and clinical development of VEGF-R kinase inhibitors for the treatment of angiogenesis Biochim Biophys Acta Proteins Proteomics., 2004, 1697, 17–27 37 Woerdenbag, H J et al Cytotoxicity of artemisinin-related endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells J Nat Prod., 1993, 56, 849–56 111 38 Efferth, T., Dunstan, H., Sauerbrey, A., Miyachi, H & Chitambar, C R The anti-malarial artesunate is also active against cancer Int J Oncol., 2001, 18, 767–73 39 Gao, N et al Interruption of the MEK/ERK signaling cascade promotes dihydroartemisinin-induced apoptosis in vitro and in vivo Apoptosis., 2011, 16, 511–23 40 Dell’Eva, R et al Inhibition of angiogenesis in vivo and growth of Kaposi’s sarcoma xenograft tumors by the anti-malarial artesunate Biochem Pharmacol., 2004, 68, 2359–2366 41 Lai, H & Singh, N P Oral artemisinin prevents and delays the development of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA)-induced breast cancer in the rat Cancer Lett., 2006, 231, 43–48 42 Du, J H., Zhang, H De, Ma, Z J & Ji, K M Artesunate induces oncosislike cell death in vitro and has antitumor activity against pancreatic cancer xenografts in vivo Cancer Chemother Pharmacol., 2010, 65, 895–902 43 Aung, W., Sogawa, C., Furukawa, T & Saga, T Anticancer effect of dihydroartemisinin (DHA) in a pancreatic tumor model evaluated by conventional methods and optical imaging Anticancer Res., 2011, 31, 1549–58 44 Hou, J., Wang, D., Zhang, R & Wang, H Experimental therapy of hepatoma with artemisinin and Its derivatives: In vitro and in vivo activity, chemosensitization, and mechanisms of action Clin Cancer Res., 2008, 14, 5519–5530 45 Jin, M et al In vivo study of effects of artesunate nanoliposomes on human hepatocellular carcinoma xenografts in nude mice Drug Deliv., 2013, 20, 127– 133 46 Noh, J et al Amplification of oxidative stress by a dual stimuli-responsive hybrid drug enhances cancer cell death Nat Commun., 2015, 6, 6907 47 Chen, H., Sun, B., Pan, S., Jiang, H & Sun, X Dihydroartemisinin inhibits growth of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo Anticancer Drugs., 2009, 20, 131–140 112 48 Jansen, F H et al First study of oral Artenimol-R in advanced cervical cancer: clinical benefit, tolerability and tumor markers Anticancer Res., 2011, 31, 4417–22 49 Zhang, Z.-Y et al Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer: a randomized controlled trial J Chinese Integr.Med., 2008, 6, 134–8 50 Singh, N P & Verma, K B Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunate Arch Oncol., 2002, 10, 279–280 51 Berger, T G et al Artesunate in the treatment of metastatic uveal melanoma—first experiences Oncol Rep., 2005, 14, 1599–603 52 Krishna, S et al A Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer EbioMedicine., 2015, 2, 82–90 53 Mercer, A E et al Evidence for the involvement of carbon-centered radicals in thevinduction of apoptotic cell death by artemisinin compounds J Biol Chem.,2007, 282, 9372–82 54 Das, A K Anticancer Effect of AntiMalarial Artemisinin Compounds Ann Med Health Sci Res 5, 93–102 55 Efferth, T et al Detection of apoptosis in KG-1a leukemic cells treated with investigational drugs Arzneimittelforschung 1996, 46, 196–200 56 Hamacher-Brady, A et al Artesunate Activates Mitochondrial Apoptosis in Breast Cancer Cells via Iron-catalyzed Lysosomal Reactive Oxygen Species Production J Biol Chem., 2010, 286, 6587–6601 57 Zhang, C Z., Zhang, H., Yun, J., Chen, G G & Lai, P B S Dihydroartemisinin exhibits antitumor activity toward hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo Biochem Pharmacol., 2012, 83, 1278–89 58 Klonis, N et al Artemisinin activity against Plasmodium falciparum requires hemoglobin uptake and digestion Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108, 11405–10 59 Mercer, A E., Copple, I M., Maggs, J L., O’Neill, P M & Park, B K The role of heme and the mitochondrion in the chemical and molecular 113 ... GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI VŨ TUẤN KIÊN TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT MỚI CỦA ARTEMISININ Ngành: Hóa học Mã số: 9440112 LUẬN ÁN TIẾN SĨ... dụng kháng u, đề tài luận văn đặt vấn đề “? ?Tổng hợp khảo sát hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất Artemisinin? ??’’ nhằm giải mục tiêu sau Nghiên cứu tổng hợp dãy hợp chất chứa khung artemisinin Đánh... 4.3 Tổng hợp hợp chất dime artemisinin 66a-g 88 4.4 Hoạt tính gây độc tế bào dimer artemisinin 66a-g 65a-g 96 4.5 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhóm hydroxamic 76a-g 98 4.6 Hoạt tính