Các HDACi có thể tác động đến nhiều giai đoạn của chu trình tế bào và theo các con đường khác nhau như: gây ức chế tăng trưởng tế bào, gây chết tế bào thực và tế bào giảm phân hoặc ức chế hình thành mạch [111].
Hình 12: Cấu trúc chung của các chất ức chế HDACi
Cấu trúc HDACi đều có có đặc điểm cấu trúc chung gồm:
Phần 1: Nhóm liên kết với Zn2+ (ZBG): Thường là các gốc hydroxamat và có vai trò quyết định tính đặc hiệu của HDACi.
Phần 2: Nhóm liên kết (CU): là phần cầu nối giữa ZBG và CAP, thường là các nhóm hydrocacbon thân dầu.
Phần 3: Nhóm nhận diện bề mặt (CAP): thường là vòng thơm và nhóm này nằm trên bề mặt enzym nên cũng quyết định tính đặc hiệu HDACi.
Dựa trên cấu trúc chung của chất ức chế HDAC, các chất ức chế HDAC được thiết kế dựa trên cấu trúc vị trí xúc tác của HDAC. Trong đó các axit hydroxamic ức chế HDAC vẫn đang được nghiên cứu dựa trên phiên mẫu của TSA,
32
SAHA và các axit hydroxamic đã được tìm ra trước đó nhằm tìm ra sự liên quan về cấu trúc tác dụng của các dẫn chất này để phục vụ nghiên cứu và thiết kế tổng hợp các thuốc điều trị ung thư. Dựa vào cấu trúc HDACi đã được xác định, các HDACi mới được thiết kế theo 3 hướng khác nhau:
- Thay đổi nhóm liên kết Zn2+ - Thay đổi cầu nối
- Thay đổi nhóm nhận diện bề mặt - Thay đổi nhóm liên kết với Zn2+
Theo định hướng thiết kế như vậy, một số cấu trúc các chất ức chế HDAC có cấu trúc là xuất dựa trên bộ khung SAHA (54), hay khung ω -alkoxy của SAHA (55) hay các amit ngược của SAHA (56) (Hình 13).
33
CHƯƠNG 2
THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU