ứng Click
Phản ứng Click ngày càng được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc. Sự hình thành 1,2,3-triazole từ azit và axetylen sử dụng đồng (I) làm xúc tác là con đường rất hữu ích để tạo ra một thư viện các hợp chất mới cho hoạt động sàng lọc hoạt tính sinh học. Phản ứng Click có tính đặc hiệu, thân thiện môi trường và có khả năng tương thích sinh học cao của các chất phản ứng. Hơn nữa, triazole là cầu nối dễ dàng liên kết với đích tác dụng thông qua liên kết hydro và tương tác lưỡng cực [107, 108]. Trong nghiên cứu này, bằng việc sử dụng phản ứng Click, một loạt các dẫn xuất mới triazole của artemisinin được thiết kế và tổng hợp như ở sơ đồ 15 và 16.
Trước hết các azit 58a-i và 59a-i được điều chế như ở sơ đồ 15 [109]. Trước tiên, axit 4-aminobenzoic và axit 3-aminobenzoic được sử dụng làm nguyên liệu đầu. Những axit này trước hết được điazo hóa với NaNO2 trong môi trường axit HCl sau đó phản ứng ngay với NaN3 cho các azide tương ứng 57 và 57b với hiệu suất cao. Phản ứng của 57 và 57b với một loạt của các amin sử dụng hệ xúc tác EDC và DMAP trong CH2Cl2 ở nhiệt độ thường. Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được pha loãng với CH2Cl2, chiết liên tiếp với H2O, 5% NaHCO3, HCl 5% và rửa bằng H2O. Pha hữu cơ được làm khan bởi Na2SO4, bay hơi dưới áp suất giảm thu được azido amide 58a-i và 59a-i tương ứng với hiệu suất 49–71%. Các chất trung gian này đủ sạch cho bước tiếp theo mà không cần tinh chế gì thêm.
Tiếp theo là tổng hợp chất trung gian 60 chứa mạch axetilen (Sơ đồ 16). Hợp chất này được tổng hợp qua phản ứng của dihydroartemisinin (10) với propargyl alcohol trong dung môi CH2Cl2 xúc tác BF3.Et2O với hiệu suất 82%, sản phẩm có cấu hình 10β dựa trên phân tích phổ và tài liệu tham khảo [110].
Các dẫn xuất triazole mới 61a – i và 62a – i được tổng hợp bằng cách sử dụng phản ứng Click (Sơ đồ 16). Trong nghiên cứu này, các khảo sát đã được thực hiện để tổng hợp các dẫn xuất triazole bằng cách sử dụng phản ứng cộng đóng vòng 1,3 Huisgen với xúc tác Cu (I) giữa các azit 58a – i, 59a – i và alkyne 60. Nói chung, phản ứng này được báo cáo là đơn giản, dễ thực hiện và là phương pháp hiệu quả để tổng hợp một thư viện dẫn xuất triazole cho các thử nghiệm sinh học [108, 111]. Phản ứng này thường không yêu cầu các điều kiện khắt khe và tiến hành ở
82
nhiệt độ môi trường phòng, trong môi trường nước với nhiều loại đồng dung môi hữu cơ, bao gồm tert-butanol, etanol, DMSO, THF hoặc MeCN. Để tối ưu hóa phản ứng cộng đóng vòng 1,3 sử dụng đồng (I), các hợp chất đích ban đầu được tổng hợp bằng cách xử lý alkyne 60 và các azit khác nhau trong tert-butanol: H2O (1: 1), sử dụng CuSO4.5H2O và natri ascorbate làm hệ chất xúc tác. Tuy nhiên, phản ứng đã không xảy ra. Sau đó, phản ứng được thực hiện trong các đồng dung môi hữu cơ khác nhau, bao gồm CH2Cl2, THF, MeOH, MeCN và DMSO, nhưng tất cả đều không thành công. Cuối cùng, các hợp chất triazole 61a – i và 62a – i được tổng hợp như trong sơ đồ 16, sử dụng CuI làm chất xúc tác trong MeCN ở nhiệt độ phòng trong 3-5 giờ cho một loạt các dẫn xuất 1,2,3-triazole artemisinin 61a – i và
62a – i. Trong hầu hết các trường hợp, các hợp chất mong muốn thu được với hiệu suất trung bình đến khá tốt sau khi sắc ký cột. Cấu trúc của các hợp chất đã được khẳng định bởi phổ IR, 1H, 13C-NMR và MS (Bảng 1).
Bảng 1. Hiệu suất các chất triazole 61a – i và 62a – i
TT Chất R1R2 Hiệu suất (%) TT Chất R1R2 Hiệu suất (%) 1 61a 62 10 62a 49 2 61b 59 11 62b 48 3 61c 58 12 62c 51 4 61d 53 13 62d 62 5 61e 66 14 62e 57 6 61f 51 15 62f 60 7 61g 49 16 62g 59 8 61h 55 17 62h 63 9 61i 50 18 62i 55
83
Chất 61a được lấy làm ví dụ chứng minh cấu trúc đại diện cho các dẫn xuất triazole artemisnin 61a-i và 62a-i. Phổ 1H NMR của 61a cho thấy sự xuất hiện đầy đủ 39 proton trong cấu trúc, trong đó 4 proton ở vùng thơm xuất hiện dưới dạng hai cụm vạch doublet ở
δ =7,81 và 7,56 ppm (d, J = 8,5 Hz) được quy cho các proton H-6´ và H-5´ của nhân thơm. Cộng hưởng ở trường thấp nhất dưới dạng một vạch đơn δ = 7,98 ppm được quy cho proton H-3´ của nhân triazole (Hình 14-16).
84
Hình 15. Phổ giãn 1H NMR của chất 61a
85
Hình 17. Phổ 13C NMR của chất 61a
Hợp chất 63 được tổng hợp như trong sơ đồ 17. 4,7-dichloroquinoline được cho phản ứng với NaN3 trong DMF [112] để cho chất trung gian 7-chloro4- azidoquinolin. Tiếp theo, chúng tôi đã khảo sát một số đồng dung môi để tổng hợp hợp chất 63 như trong trường hợp của triazole 61a – I và 62a – i, nhưng không thành công. Theo các nghiên cứu trước đó, CH2Cl2: H2O (1: 1) cùng với natri ascorbat và CuSO4.5H2O trong một số trường hợp thường được sử dụng như một hệ xúc tác để tổng hợp triazole [113]. Chúng tôi khảo sát và phát hiện thấy rằng phản ứng có thể tiến hành khi sử dụng CH2Cl2 và natri ascorbate và CuSO4. 5H2O như một hệ chất xúc tác để cho 63 với hiệu suất khá tốt (Sơ đồ 17). Cấu trúc của hợp chất lai 63 đã được khẳng định bởi các phổ IR, NMR và MS.
86