Slide TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ THUỐC

9/20/2020 Tơng kỵ thờng gặp bào chế MC TIấU Trình bày khái niệm tương kỵ bào chế biện pháp khắc phục Trình bày tượng tương kỵ vật lý, hoá học dược lý bào chế Vận dụng nguyên tắc khắc phục tương kỵ, tương tác vào bào chế sản xuất thuốc TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP TRONG BÀO CHẾ NỘI DUNG TƯƠNG KỴ - TƯƠNG TÁC Tương kỵ tượng hay nhiều DC DC với tá dược phối hợp với điều kiện định mà có thay đổi nhiều hay tồn bộ, làm cho chế phẩm khơng đạt chất lượng về: ▪ Tính đồng nhất, ▪ Tính bền vững, ▪ Giảm khơng có hiệu lực điều trị Khái niệm Nguyên nhân Các loại tương kỵ biện pháp khắc phục ❖ Các loại tương kỵ ❖ Biện pháp khắc phục ❖ Một số tượng tương kỵ Tương kỵ thường xảy thời gian ngắn, có tức thời Tương tác tương kỵ xảy chậm hơn, kết tương tác trở thành tương kỵ 9/20/2020 TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ NGUYÊN NHÂN Xây dựng công thức không phù hợp Pha chế không quy trình CÁC LOẠI TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP VÀ BIỆN PHÁP KHẮC PHỤC Sử dụng thuốc không hướng dẫn CÁC LOẠI TƯƠNG KỴ NGUYÊN TẮC CHUNG TRONG KHẮC PHỤC TƯƠNG KỴ Tương kỵ vật lý Khắc phục không làm thay đổi tác dụng dược lý chế phẩm Đảm bảo tác dụng điều trị mong muốn Hạn chế tối đa nhược điểm Lựa chọn phương pháp bào chế thích hợp Tương kỵ hóa học Tương kỵ dược lý 9/20/2020 Các phương pháp chung Các phương pháp chung Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp hợp lý Thay đổi dược chất, dung môi, tá dược phù hợp Bỏ bớt số thành phần công thức không cần thiết Sử dụng thêm tá dược, dung môi, chất phụ cần thiết Sử dụng thêm chất làm tăng độ tan Sử dụng thêm chất làm tăng tính thấm Thêm chất nhũ hóa Thêm tá dược trơ để bao, ngăn cách dược chất rắn xảy tương kỵ dạng thuốc bột Thêm chất điều chỉnh pH 10.Thêm chất sát khuẩn, chống nấm mốc 11.Dùng biện pháp bào chế đóng gói riêng thích hợp 12.Sửa đơn công thức cần thiết 10 Một số tượng tương kỵ thường gặp Một số tượng TƯƠNG KỴ VẬT LÝ thường gặp TƯƠNG KỴ VẬT LÝ Là trường hợp hai hay nhiều chất phối hợp với đơn thuốc làm thay đổi trạng thái dạng thuốc, hóa tính khơng thay đổi Thường biểu qua tượng sau: Dạng thuốc lỏng • Phối hợp dược chất, dung mơi, tá dược khơng thích hợp • Các chất keo bị ngưng kết,đơng vón Dạng thuốc rắn • Có thành phần dược chất háo ẩm • Có dược chất kết tinh,ngậm nhiều phân tử nước • Có dược chất tạo hỗn hợp Ơtecti 11 12 9/20/2020 Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp ▪ Hai chất lỏng không đồng tan: Phối hợp dung môi phân cực với dung môi không phân cực như: ▪ Dầu không tan nước ▪ Các muối alcaloid với dung môi dầu Phối hợp DC, dung môi, TD khơng thích hợp ▪ Dung mơi khơng đủ hịa tan BP: thêm chất làm tăng độ tan Ví dụ: Cafein tan 80 phần nước, muốn pha dung dịch 25%: phải thêm natri benzoat natri salicylat Dung dịch tiêm calci gluconat 10% Calci gluconat 1000g Nước cất pha tiêm vđ 10lit Calci gluconat có độ tan/nước 1/30 => phải thêm chất làm tăng độ tan: acid boric, acid lactic Khắc phục: Chuyển dạng BC dung dịch → nhũ tương ▪ Trong thành phần có nhiều dược chất tan dung môi tổng lượng chất tan vượt nồng độ bão hòa (thường gặp đơn potio) Khắc phục: Thay dung môi, thêm chất làm tăng độ tan, tăng nhiệt độ hòa tan 13 14 Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp ▪ Gây kết tủa thay đổi dung môi thêm nước vào cồn thuốc VD: Potio cồn quế Cồn quế 4ml Ethanol 90% 20ml Siro đơn 20ml Nước cất vđ 100ml Khi hòa tan trực tiếp cồn quế vào nước tủa Khắc phục: hòa tan cồn quế cồn 90% Thêm siro đơn, khuấy đều, thêm nước vừa đủ 15 Phối hợp DC, dung môi, TD không thích hợp ▪ Sử dụng hỗn hợp DM Dung dịch tiêm natri phenobarbital Natri phenobarbital 10 (20) g Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml ➢ Natri phenobarbital có độ tan nước 1/3 (g/ml) nên độ tan không ảnh hưởng ➢ Natri phenobarbital dễ bị thủy phân (mức độ thủy phân tùy thuộc nồng độ dược chất, nhiệt độ & thời gian tiệt khuẩn) ➔ Nếu dùng nước làm dung môi gây tương kỵ phản ứng thủy phân nước 16 9/20/2020 Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp ▪ Sử dụng hỗn hợp DM Dung dịch tiêm natri phenobarbital Natri phenobarbital 10 (20) g Nước cất pha tiêm vđ 1000 ml Khắc phục: ➢ Thêm vào tỷ lệ dung môi: Propylen glycol propylen glycol & alcol ethylic ➢ Công thức thuốc tiêm natri phenobarbital Natri phenobarbital 13% Alcol ethylic 10% Nước cất pha tiêm 10% Propylel glycol 100% pH 8,5-10,5 17 ▪ Sử dụng hỗn hợp DM Thuốc nhỏ tai Chloramphenicol - Dexamethason: Cloramphenicol 5g Dexamethason acetat 0,1 g Dung môi vđ 100 ml ➢ Tương kỵ dùng nước cất khơng thể hịa tan hết dược chất (độ tan cloramphenicol 1:400, dexamethason gần không tan) ➢ Khắc phục: Dùng hỗn hợp DM: Propylen glycol 35ml Nước cất tinh khiết vđ 100ml 18 Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp ▪ Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan Dung dịch Polyvitamin 19 Dung dịch Polyvitamin Retinol (Vit.A) 5000 UI Thiamin (Vit.B1) mg Retinol (Vit.A) 5000 UI Riboflavin (Vit.B2) 1,5 mg Thiamin (Vit.B1) mg Pyridoxin (Vit.B6) mg Riboflavin (Vit.B2) 1,5 mg Nicotinamid (Vit.PP) 10 mg Pyridoxin (Vit.B6) mg Acid ascorbic (Vit.C) 50 mg Nicotinamid (Vit.PP) 10 mg Ergocalcifrol (Vit.D2) 1000 UI Acid ascorbic (Vit.C) 50 mg DL-alpha tocoferol (Vit.E) mg Ergocalcifrol (Vit.D2) 1000 UI Chất phụ DM vđ ml DL-alpha tocoferol (Vit.E) mg Chất phụ DM vđ ml Trong thành phần có vitamin tan nước, vitamin tan dầu với nồng độ cao nên dẫn đến tương kỵ bào chế Khắc phục: ▪ Dùng dung môi dầu để hòa tan Vitamin A, D, E ▪ Dùng dung mơi nước, PEG để hịa tan Vit.C, B, PP ▪ Để thu dung dịch tan nước cần thêm chất làm tăng độ tan Vitamin tan dầu (chất nhũ hóa) ▪ Điều chỉnh pH thích hợp, thêm chất bảo quản, chất ổn định 20 9/20/2020 Các chất keo bị ngưng kết, đơng vón Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp ▪ Sử dụng chất làm tăng tính thấm Trong đơn có dược chất thể keo hay tá dược keo, có chất điện giải nồng độ cao gây đơng vón dược chất, tá dược Khắc phục: Thay chất điện giải chất khác Thuốc tiêm hỗn dịch hydrocortison acetat Hydrocortison acetat 1,25g Nước cất để pha tiêm vđ 100ml Hydrocortisol acetat sơ nước, khó điều chế Khắc phục: Thêm vào cơng thức: Ví dụ: Protacgol 3g Dung dịch natri clorid 0,9% vđ 100ml Dùng natri clorid gây kết tủa protacgol Khắc phục:Thay nước cất làm dung môi ✓Chất gây thấm: Tween20, Tween80 ✓Chất ổn định: Tăng độ nhớt MC,CMC ✓Thay phần nước PG ✓Chất BQ thích hợp: nipagin,nipasol ✓Chuyển dạng HD => nhũ tương 21 22 TƯƠNG KỴ VẬT LÝ thường gặp TRONG THÀNH PHẦN CÓ DC HÁO ẨM DẠNG THUỐC RẮN (Bột, cốm, viên nén, viên nang cứng) Biểu hiện: Thay đổi thể chất ▪ Hút ẩm chảy nước ▪ Hỗn hợp: nhão, đóng bánh hay chảy lỏng ▪ Hỗn hợp rắn lại Nguyên nhân: ➢ Trong thành phần có dược chất háo ẩm ➢ Có dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước ➢ Có dược chất tạo hỗn hợp Ơtecti 23 Độ ẩm không khí cao (> 60%), dược chất háo ẩm dễ hút nước trở nên ẩm ướt, chảy lỏng Các DC háo ẩm hay gặp: ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Các halogenid kiềm, kiềm thổ: Amoni clorid, calci bromid … Các acid hữu bột sủi bọt: A.citric Các chế phẩm men Các loại cao khô Các chế phẩm đông khô Các kháng sinh 24 9/20/2020 TRONG THÀNH PHẦN CÓ DC HÁO ẨM CÓ DC KẾT TINH, NGẬM NHIỀU PHÂN TỬ NƯỚC Nguyên tắc chung + Hạn chế tiếp xúc + Lựa chọn phương pháp khắc phục thích hợp Cụ thể: + Dùng DC hay TD có sẵn đơn để bao + Dùng TD trơ để bao chất hút ẩm + Thay phần hay toàn chất có tính hút ẩm chất khác hay không hút ẩm VD: A.citric khan hút nước mạnh, thay acid tartric Các muối kết tinh ngậm nước: Na2HPO4.12H2O ; Na2SO4.10H2O ; MgSO4.7H2O ; K2SO4.24H2O… Khi phối hợp với có khả tách phân tử nước kết tinh trở nên ẩm ướt Khắc phục: Thay muối khan với lượng tương đương 25 26 CÓ CÁC DƯỢC CHẤT TẠO HỖN HỢP ƠTECTI Một số tượng tương kỵ thường gặp TƯƠNG KỴ HÓA HỌC Là trường hợp gây phản ứng hóa học Có biểu chung: Hai chất rắn trộn với tạo hỗn hợp có nhiệt độ nóng chảy thấp nhiệt độ nóng chảycủa thành phần → Hỗn hợp Ơtecti ▪ Vẩn dục ▪ Tạo thành chất có màu ▪ Tạo thành tủa Khắc phục: ➢ Nguyên tắc chung: Tránh tiếp xúc trực tiếp chất dễ tạo thành hỗn hợp ơtecti ➢ Cụ thể: Loại tương kỵ thường gặp dạng thuốc lỏng Do kết loại phản ứng: ▪ Dùng bột bao riêng chất ▪ Đóng gói riêng ▪ Áp dụng phương pháp bào chế tạo vi nang,vi cầu để bào chế viên nén, viên nang cứng 27 ▪ ▪ ▪ ▪ Phản ứng trao đổi Phản ứng kết hợp Phản ứng oxy hóa khử Phản ứng thủy phân 28 9/20/2020 PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI Biểu chung: Vẩn đục, kết tủa dung dịch Nguyên nhân ▪ Phản ứng trao đổi ion: Muối tan cation kim loại kiềm (Ca, Mg…) với muối tan khác: carbonat, sulfat, citrat… Khắc phục: ➢ Tăng thêm dung mơi thích hợp ➢ Thay dược chất dược chất khác ➢ Điều chế thành dung dịch khác Biểu chung: Vẩn đục, kết tủa dung dịch Nguyên nhân ▪ Phản ứng trao đổi phân tử: Phối hợp muối kiềm acid hữu yếu với acid có tính acid mạnh → acid yếu giải phóng, tạo kết tủa Natri sulfadiazin + HCl → Sulfadiazin  + NaCl (pH