NGUYÊN TẮC TRỊ LIỆU HÓA DƯỢC TRONG TÂM THẦN

HÓA DƯỢC TRỊ LIỆU ThS BS Trần Trung Nghĩa NGUYÊN TẮC TRỊ LIỆU HÓA DƯỢC TRONG TÂM THẦN 1.1 Phân loại: 1.2 Tác động dược lý: 1.3 Cơ chế: 1.4 Tác dụng phụ: 1.5 Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân: THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN 2.1 Thuốc chống loạn thần điển hình: 2.2 Thuốc chống loạn thần khơng điển hình: 16 2.3 Tác dụng phụ ngoại tháp thuốc chống loạn thần 23 THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM SSRIs 32 3.2 Chỉ định trị liệu: 34 3.3 Thận trọng tác dụng phụ: 38 3.4 Tương tác thuốc: 41 3.5 Liều lượng hướng dẫn sử dụng: 43 THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM TCAs: 45 4.1 Dược lực học: 45 4.2 Chỉ định trị liệu: 46 4.3 Thận trọng tác dụng phụ: 47 4.4 Tương tác thuốc: 49 4.5 Liều lượng hướng dẫn lâm sàng: 50 CÁC THUỐC BENZODIAZEPINE (BZD) VÀ CÁC THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN THỤ THỂ BENZODIAZEPINE: 52 Hóa dược trị liệu Page 5.1 Tác động dược lý: 52 5.2 Chỉ định trị liệu: 54 5.3 Flumazenil trường hợp liều BZD: 55 5.4 Thận trọng tác dụng phụ BZD: 56 5.5 Dung nạp – lệ thuốc cai nghiện: 57 5.6 Tương tác thuốc: 58 5.7 Giao thoa BZD – zolpidem zaleplon: 59 5.8 Liều lượng hướng dẫn lâm sàng: 59 THUỐC ĐIỀU HỊA KHÍ SẮC 60 6.1 Đại cương thuốc điều hoa khí sắc: 60 6.2 Lithium: 63 6.3 Valproate: 69 6.4 Carbamazepine Oxcarbamazepine: 73 Hóa dược trị liệu Page NGUYÊN TẮC TRỊ LIỆU HÓA DƯỢC TRONG TÂM THẦN 1.1 Phân loại: Thuốc dùng để trị liệu cho rối loạn tâm thần gọi chung thuốc hướng thần (psychotropic drug) Những thuốc mơ tả theo áp dụng lâm sàng yếu thuốc; VD: thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, thuốc ổn định khí sắc, thuốc ngủ, thuốc làm tăng nhận thức, thuốc kích thích Có khó khăn với cách tiếp cận có nhiều thuốc có nhiều định khác VD: thuốc nhóm SSRI có tác dụng chống trầm cảm giải lo âu, thuốc đối kháng serotonine – dopamine có tác dụng chống loạn thần ổn định khí sắc Thuốc hướng thần cịn xếp theo cấu trúc hóa học (VD: thuốc vòng), rtheo chế (VD: ức chế MAO), theo lịch sử (VD: thuốc theo qui ước, thuốc hệ đầu tiên), tính lạ thường (VD: thuốc khơng điển hình), theo định (VD: thuốc chống trầm cảm) Khó khăn nhiều có nhiều thuốc dùng điều trị cho bệnh lý thần kinh, nội khoa dùng điều trị cho rối loạn tâm thần Thêm vào đó, thuật ngữ thuốc hướng thần mù mờ Các thuốc thường dùng điều trị tâm thần phân liệt gọi thuốc bình thản Khi có thuốc dùng điều trị lo âu, lại phân biệt thành thuốc bình thản phụ Lúc ban đầu, thuốc chống trầm cảm thuốc chống trầm cảm vòng (TCAs) IMAOs Trong năm 70, 80, thuốc chống trầm cảm xuất gọi thuốc chống trầm cảm hệ thứ 2, thứ Hiện nay, thuốc cũ điều trị loạn thần gọi thuốc an thần kinh (neuroleptics) qui ước, điển hình, truyền thống Thuốc gọi thuốc an thần kinh khơng điển hình Trong này, để hạn chế mù mờ nay, thuốc xếp thep chế tác động cấu trúc tương tự để thống nhất, dể tham khảo dễ hiểu 1.2 Tác động dược lý: Cả yếu tố môi trường di truyền ảnh hưởng đến đáp ứng có tính cá nhân, tính dung nạp thuốc hướng thần Do đó, thuốc khơng chứng minh tính hiệu nhiều bệnh nhân có bệnh lý việc cải thiện triệu chứng Ở nhiều trường hợp, nhận yếu tố tiên lượng khả thuốc trở nên quan trọng hơn, thường khó thực Ngay nhóm thuốc, thuốc khó phân biệt với thuốc khác có khác biệt tinh vi hơn, mặt cấu trúc phân tử, kiểu tương tác với hệ thống chất dẫn truyền thần kinh, khác biệt dược lực học, có hay khơng có chuyển hóa chất hoạt động, tính kết nối với protein Những khác biệt với sinh hóa bệnh nhân tạo nên hình ảnh tương đối hiệu thuốc, độ dung nạp, tính an tồn tỷ lệ nguy – lợi ích bệnh nhân Tính đa biến này, mà nhiều yếu tố chưa hiểu rõ được, gây khó khăn cho việc tiên đốn hiệu thuốc Tuy nhiên, hiểu biết chất loại thuốc làm tăng khả thành công điều trị 1.3 Cơ chế: Hóa dược trị liệu Page Cơ chế tác động thuốc hương thần chưa hiểu rõ Cách giải thích chuẩn mực cách thức thuốc làm thay đổi độ tập trung thụ thể dopamine, serotonine, norepinephrine, histamine gamma-aminobutyric acid (GABA) Những thay đổi cho kết chất đồng vận, đối vận tác động đến tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh, làm thuận lợi cho chế tiết ức chế men chuyển hóa Ví dụ, thuốc chất đồng vận, kích thích hoạt động sinh học thụ thể; chất đối vận ức chế hoạt động sinh học Một số thuốc có đặc tính đồng vận phần chúng khơng có khả tác động tồn vẹn đến thụ thể chuyên biệt Một số thuốc hướng thần có hiệu lâm sàng thơng qua chế khác không thông qua tương tác với thụ thể Ví dụ: lithium tác động cách ức chế trực tiếp lên men inositol – phosphatase Một số hiệu kết nối chắn với tác động khe thần kinh (synaptic) chuyên biệt Ví dụ: hầu hết thuốc trị loạn thần có khả phong tỏa thụ thể dopamine type (D2) Tương tự, chất đồng vận benzodiazepine kết nối với phức hợp thụ thể thụ thể benzodiazepine thụ thể GABA 1.4 Tác dụng phụ: Tác dụng phụ nguy tránh khỏi điều trị thuốc Mặc dù có kiến thức bao quát tất tác dụng phụ có thuốc, nhà lâm sàng kê toa nên biết rõ tác dụng phụ thường gặp hơn, hậu nguy hiểm Khơng có tài liệu nào, kể thơng tin sản phẩm, có tất tác dụng phụ nguy hiểm phải điều trị có Việc cân nhắc tác dụng phụ bao gồm khả chắn xuất hiện, ảnh hưởng tác dụng phụ đến chất lượng sống, thời gian xuất thuốc, nguyên nhân xuất Như vậy, phải biết rằng, khơng có thuốc chắn làm cải thiện mặt lâm sàng cho tất bệnh nhân; khơng có tác dụng phụ nào, lhơng có vấn đề thường gặp xuất tất bệnh nhân Khi có bệnh lý y khoa xuất tiền sử có phản ứng trái ngược tương tự đặt bệnh nhân vào nguy cao bị tác dụng phụ, việc làm hợp lý phải xem xét lại chất/thuốc kê toa khơng qui củ xem có liên quan đến tác dụng phụ không Các tác dụng phụ tác động dược lý tương tự với tính trị liệu đặc tính khơng thường gặp Ví dụ, tác dụng phụ thường gặp TCAs gây phong tỏa thụ thể muscarinic acetylcholine thụ thể H2 Nếu bệnh nhân nhạy cảm với tác dụng này, thuốc thay mà không gây tác dụng định sử dụng Nếu tác dụng phụ biểu chế tác động tiên đoán thuốc, tác dụng phụ điều trị điều khơng thể tránh khỏi Do đó, tính phong tỏa tái hấp thu serotonine SSRIs gây nơn, gây suy giảm tình dục Tác dụng phong tỏa D2 thuốc điều trị loạn thần gây tác dụng phụ ngoại tháp Tác dụng đồng vận thụ thể benzodiazepine gây thất điều, gây ngủ ngày Trong trường hợp này, thuốc thêm vào thường phải giúp thuốc điều trị dung nạp tốt 1.5 Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân: Hóa dược trị liệu Page 1.5.1 Tính đáp ứng với thuốc, tính nhạy cảm với tác dụng phụ thuốc có liên quan với yếu tố liên quan đến bệnh nhân Đây lý mà khơng có cách trị liệu phù hợp với tất người Những yếu tố liên quan đến bệnh nhân là: chẩn đoán bệnh, yếu tố di truyền, cách sống, tình trạng sức khỏe tổng thể, bệnh lý đồng thời tiền sử đáp ứng thuốc 1.5.2 Chẩn đốn: Khơng chẩn đốn xác làm giảm khả chọn lựa loại thuốc tối ưu Chẩn đốn sai khơng bỏ hội, mà cịn làm cho triệu chứng nặng Chẩn đốn vô ý cho bệnh nhân giai đoạn trầm cảm rối loạn lưỡng cực thành chẩn đoán trầm cảm đơn cực, gây hưng cảm gây chu kỳ nhanh dùng thuốc chống trầm cảm Khi điều trị không thành công làm cho triệu chứng nặng hơn, nhà lâm sàng cần đánh giá lại chẩn đoán 1.5.3 Đáp ứng với trị liệu khứ: thuốc chuyên biệt chọn tùy theo đáp ứng với thuốc khứ bệnh nhân (sự tuân thủ, hiệu trị liệu, tác dụng phụ), tính đáp ứng thuốc gia đình bệnh nhân, phổ tác dụng phụ với nhóm bệnh nhân đặc biệt, định trị liệu thực hành lâm sàng Nếu thuốc có hiệu trị liệu cho bệnh nhân người thân gia đình bệnh nhân, nên dùng trở lại loại thuốc thuốc nhóm Tuy nhiên, có số bệnh nhân lại khơng đáp ứng với loại thuốc mà trước họ đáp ứng tốt, dùng trở lại Tiền sử có tác dụng phụ từ thuốc dấu điểm cho biết bệnh nhân không tuân thủ với loại thuốc Sẽ có ích bệnh nhân nhớ chi tiết thuốc hướng thần dùng: định loại thuốc, liều lượng, thời gian dùng, thuốc kết hợp Tuy nhiên, vấn đề bệnh lý tâm thần mà nhiều bệnh nhân lại có trí nhớ Gia đình bệnh nhân nguồn lực giúp tìm hiểu thêm thơng tin 1.5.4 Đáp ứng với trị liệu gia đình: thuốc đáp ứng có tính giống gia đình Do đó, đáp ứng thuốc tốt người thân điều có ích cho việc chọn lựa thuốc cho bệnh nhân 1.5.5 Bệnh lý phối hợp: số trường hợp, bệnh lý y khoa gây triệu chứng tâm thần Bệnh nhân bệnh tuyến giáp chưa điều trị có triệu chứng trầm cảm Chứng ngưng thở lúc ngủ gây trầm cảm suy giảm nhận thức Thuốc chọn phải hạn chế gây nặng đến mức tối thiểu bệnh lý y khoa có trước Dùng thuốc để giải trí (thuốc lắc …), uống nhiều rượu, thường sử dụng nước uống có caffein làm phức tạp va chí cịn làm giảm hiệu trị liệu thuốc hướng thần Những chất có ảnh hưởng tâm thần quan trọng số trường hợp, nguyên nhân gây xuất triệu chứng Hóa dược trị liệu Page 1.5.6 Thỏa thuận giáo dục bệnh nhân: bệnh nhân nên thông tin kế hoạch trị liệu, tác dụng phụ có, lợi ích cách trị liệu Nếu khuyên bệnh nhân dùng loại thuốc đặc biệt nào, nên giải thích rõ ràng lý lời khuyên Bệnh nhân tiếp tục dùng thuốc họ hiểu đầy đủ lý họ phải dùng thuốc, lý thuốc định cho họ Mối liên minh trị liệu bác sĩ bệnh nhân ln ln hữu ích Cung cấp cho bệnh nhân biết điều không mong đợi dùng thuốc, tác dụng phụ thường gặp thuốc, giúp cải thiện tuân thủ điều trị Nếu bệnh nhân tin tưởng vào kiến thức bác sĩ, vào khả phán đoán bác sĩ, họ chấp nhận dùng thử loại thuốc để chờ đợi hiệu đến Nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân thông tin tác dụng phụ thuốc, tỷ lệ xuất tác dụng phụ cao hẳn tỷ lệ ngưng điều trị lại giảm hẳn Một số bệnh nhân cho điều trị thuốc thần dược, số khác lại xem thuốc kẻ thù Do đó, làm thỏa thuận trị liệu với bệnh nhân, người than bác sĩ nên nêu rõ lý điều trị, lợi ích việc điều trị nguy có điều trị 1.5.7 Liều lượng – thời gian điều trị theo dõi: Liều điều trị có hiệu tùy theo đặc tính thuốc yếu tố bệnh nhân, tính nhạy cảm khả chuyển hóa thuốc, bệnh kết hợp thuốc dùng đồng thời, tiền sử dung loại thuốc Nồng độ thuốc huyết tương nhiều thuốc hướng thần tăng lên gấp 10 lần Do đó, liều hiệu bệnh nhân cần phải thử thách, cần có hướng dẫn kinh nghiệm trị liệu với khoảng liều điều trị Một số thuốc có liên hệ rõ rệt việc tăng liều đáp ứng trị liệu Khả thuốc cho liều tương ứng cần có để đạt kết tại, khơng phải đạt hiệu lực thuốc Ví dụ: haloperidol có độ mạnh nhiều so với chlorpromazine, khoảng 5mg haloperidol có khả trị liệu tương đương 100mg chlorpromazine Tuy nhiên, thuốc có hiệu lực lâm sàng tương đương Thuốc phải sử dụng với liều đạt hiệu lực thời gian cần thiết Mặc dù tính dung nạp tính an tồn thuốc ln cần xem xét, cần tránh việc dùng liều thấp liều điều trị thử nghiệm tính trị liệu khơng đầy đủ Dùng liều khơng thích hợp làm bệnh nhân có nguy bị tác dụng phụ mà khơng giúp bệnh nhân có lợi ích trị liệu Thời gian dùng thuốc thường dựa vào thời gian bán hủy thuốc huyết tương phổ tác dụng phụ thuốc Thuốc có tính an thần nên dùng buổi tối, liều ban ngày thấp liều buổi tối Ngược lại với thuốc có tính kích thích Hầu hết chế độ dùng thuốc hướng thần dựa vào định chuẩn nồng độ thuốc huyết tương dựa vào khả chiếm ngự thuốc não Có nhiều chứng cho có phân ly đáng kể động lực học huyết tương não Dựa vào động lực học thuốc huyết tương để lập nên chế độ dùng thuốc dẫn đến hiểu sai chế độ dung thuốc hợp lý Hóa dược trị liệu Page Thông thường thuốc hướng thần nên dùng liên tục, ngoại trừ trường hợp dùng thuốc ngủ, kích động cấp tính, lo âu dội theo tình Sai lầm thường gặp dùng thuốc benzodiazepine hoạt lực cao, alprazolam (Xanax), clonazepam (Rivotril) dùng sau hoảng loạn xuất Những thuốc nên sử dụng chế độ đặn để ngăn ngừa hoảng loạn Một số bệnh nhân bị rối loạn tình dục điều trị với SSRIs dùng thuốc kì nghỉ, nên họ ngưng thuốc để thực hành vi tình dục trọn vẹn Việc sử dụng thuốc SSRI ngắt quảng có hiệu điều trị chứng loạn khí sắc trước kì kinh Thuốc nên sử dụng tuần trước giai đoạn hoàng thể chu kỳ kinh nguyệt 1.5.8 Thời gian điều trị: Câu hỏi mà bệnh nhân thường xuyên đặt là: “tôi cần dùng thuốc bao lâu?” Câu trả lời tùy thuộc vào nhiều yếu tố: chất bệnh lý, thời gian triệu chứng, tiền sử gia đình cân đối mức độ bệnh nhân dung nạp thuốc với lợi ích việc điều trị Có thể giải thích hợp lý với bệnh nhân khả trước hết, phải cho bệnh nhân thấy thuốc giúp ích cho họ với điều kiện tác dụng phụ chấp nhận Khi việc thảo luận đáng tin cậy thời gian điều trị thực thành cơng trị liệu chắn đạt Hầu hết bệnh lý tâm thần tiến triễn mãn tính tái phát, nên điều trị lâu dài điều cần thiết để ngăn ngừa bệnh lý tái diễn Tuy nhiên, thuốc hướng thần không cho điều trị khỏi bệnh lý tâm thần giúp kiểm sốt bệnh Việc điều trị chia thành giai đoạn: điều trị thử nghiệm đầu tiên, điều trị tiếp diễn điều trị trì Giai đoạn đầu nên kéo dài vài tuần, chậm đáp ứng trị liệu đặc điểm hầu hết thuốc hướng thần Thời gian cần thiết cho giai đoạn thử nghiệm thuốc nên đưa thảo luận từ bắt đầu điều trị để bệnh nhân không mong đợi mức cải thiện triệu chứng Hầu hết bệnh nhân bị tác dụng phụ sớm q trình điều trị hóa dược trước hết triệu chứng Trong số trường hợp, thuốc làm cho triệu chứng nặng Bênh nhân nên tư vấn trước phản ứng xấu ban đầu khơng phải điều tiên đốn cho kết điều trị sau Ví dụ: nhiều bệnh nhân bị rối loạn hoảng loạn thường bị run giật hốt hoảng, tăng hoảng loạn sau bắt đầu điều trị thuốc chống trầm cảm vòng hay SSRIs Thuốc đồng vận benzodiazepine ngoại lệ giúp hạn chế triệu chứng lâm sàng Với thuốc ngủ chống lo âu lại có hiệu tức Tuy nhiên, việc bắt đầu dùng thuốc khơng giúp bảo vệ hồn tồn chống lại tái phát Điều trị tiếp tục giúp việc bảo vệ chống tái phát ổn định Thời gian tối ưu cho giai đoạn điều trị tiếp tục điều trị trì thay đổi tùy thuộc vào tiền sử bệnh bệnh nhân Ví dụ: trầm cảm nặng mãn tính khởi phát sớm có tiến triển nặng so với trầm cảm nặng mãn tính khởi phát muộn Cùng với tính khởi phát sớm bệnh, tiền sử bệnh diễn qua nhiều giai đoạn, mức độ nặng độ dài giai đoạn tái diễn cần việc điều trị dài hơn, khó đốn trước 1.5.9 Xét nghiệm cận lâm sàng theo dõi đặc tính trị liệu qua máu: Hóa dược trị liệu Page Là xét nghiệm để xác định bệnh lý theo dõi điều trị Xét nghiệm cận lâm sàng khơng giúp chẩn đốn xác định bệnh lý tâm thần yếu tố nhằm loại trừ bệnh lý y khoa tiềm ẩn gây triệu chứng tâm thần để đánh giá biến chứng điều trị thuốc Các xét nghiệm thường thực là: ECG, chức hệ tạo máu, chức gan, thận, tuyến giáp, với loại thuốc lithium, clozapine … Các xét nghiệm khác cần theo dõi đường huyết, lipid máu, điều trị thuốc chống loạn thần khơng điển hình Cũng cần theo dõi nồng độ huyết tương thuốc điều trị với loại có giới hạn trị liệu hẹp lithium Với lithium, nồng độ huyết tương thấp không giúp cải thiện triệu chứng; nồng độ huyết tương cao giới hạn lại gây ngộ độc nặng Xét nghiệm cận lâm sàng giúp sàng lọc nồng độ chất gây nghiện thuốc bị lạm dụng 1.5.10 Kết hợp thuốc: Theo hướng dẫn thực hành Hiệp Hội Tâm Thần Hoa Kỳ, nên tránh việc kết hợp thuốc điều trị tâm thần Mặc dù đơn trị liệu lý tưởng trị liệu phối hợp thường thấy tâm thần từ lâu (khoảng đầu năm 50) Việc kết hợp thuốc, thực hành tốt việc tăng liều kết hợp thuốc đến thảo luận nhiều y văn hội thảo khoa học Số lượng trung bình thuốc dùng lúc ngày tăng Với bệnh nhân tâm thần nội trú, số lượng thuốc trung bình dùng phối hợp thường loại Tuy nhiên, vấn đề kết hợp thuốc, bác sĩ lại linh động việc gia giảm liều thuốc kết hợp, kết hợp thuốc có loại có hiệu điều trị Fluoxetine – olanzapine kết hợp thuốc thường cho điều trị rối loạn lưỡng cực Hầu hết bệnh nhân rối loạn lưỡng cực thường kết hợp nhiều thuốc hướng thần Thuốc đối vận thụ thể dopamine thuốc đối vận thụ thể serotonine – dopamine thường kết hợp điều trị trầm cảm loạn thần Tương tự, bệnh nhân OCD đáp ứng phần với SSRIs, nên thường dùng phối hợp với thuốc đối vận thụ thể serotonine – dopamine Các thuốc kết hợp nhằm đối kháng lại tác dụng phụ, để điều trị triệu chứng chuyên biệt để chuyển đổi từ thuốc sang thuốc khác Việc kết hợp thuốc giúp trì tình trạng đáp ứng tốt bệnh với điều trị THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN 2.1 Thuốc chống loạn thần điển hình: Hóa dược trị liệu Page Thuốc tìm Chlorpromazine, từ năm 50 Có tác dụng đối vận với thụ thể D2, nên gọi nhóm thuốc đối vận thụ thể dopamine (DRA – dopamine receptor antagonist), gọi thuốc chống loạn thần hệ 1, thuốc chống loạn thần điển hình, thuốc chống loạn thần qui ước Hiện nay, nhóm thuốc khơng cịn thuốc để điều trị bệnh tâm thần phân liệt hay bệnh lý có triệu chứng loạn thần Các nhóm thuốc ngày thay nhóm DRA nhiều, thuốc đối vận serotonine – dopamine (SDA – serotonine-dopamine antagonist), thuốc đối vận phần dopamine (PDA – partital dopamine antagonist) vai trò thuốc chọn lựa hàng đầu với bệnh lý tương tự Không thuốc gây triệu chứng ngoại tháp mà cịn điều trị triệu chứng âm tính tâm thần phân liệt, suy giảm nhận thức, trầm cảm loạn thần Được chia nhóm tùy theo cấu trúc phân tử hóa học Có nhóm thuốc sau: phenothiazine (chlorpromazine, promazine, triflupromazine), piperazine (acetophenazine, fluphenazine, trifluophenazine, perphenazine, thioridazine), thioxanthene (chlorprothixene), dibenzoxazepine (loxapine), digydroindole (molindone), butyrophenone (droperidol, haloperidol), diphenylbutylpiperidine (pimozide), rauwalfa alcaloid (reserpine) Tất thuốc hấp thu qua đường uống, dạng dịch hấp thu tốt so với dạng viên nén hay viên nang Nồng độ đỉnh huyết đạt sau – uống 30 – 60 phút sau dùng đường tiêm Hút thuốc, uống café, thuốc kháng acid, thức ăn làm cho ảnh hưởng đến độ hấp thu thuốc Sau – ngày dùng thuốc đạt nồng độ điều trị Thời gian bán hủy đa số thuốc khoảng 24 Nếu bệnh nhân dung nạp thuốc tốt, với tất loại thuốc, nên dùng lần ngày, đường uống bệnh ổn định Hầu hết thuốc DRA gắn kết cao với protein Dùng đường tiêm truyền khởi phát tác động nhanh đáng tin cậy Tính khả dụng sinh học dùng thuốc đường tiêm cao gấp 10 lần đường uống Hầu hết thuốc DRA men CYP 2D6 CYP 3A chuyển hóa Những yếu tố ảnh hưởng đến dược động học thuốc chống loạn thần Tuổi Bệnh lý nội khoa Yếu tố gây thoái triển Chất ức chế thải Thay đổi tính kết dính với protein Độ thải thuốc giảm người già Giảm lượng máu qua gan làm giảm độ thải thuốc Bệnh gan làm giảm độ thải Carbamazepine, phenytoin, ethambutol, barbiturate SSRI, TCA, cimetidine, beta-bloquant, ciprofloxacine, ketoconazole Giảm albumine huyết tương suy dinh dưỡng, suy gan Dạng tiêm tác dụng kéo dài haloperidol fluphenazine dùng lần – tuần tùy theo liều bệnh nhân Có thể phải dùng đặn đến tháng đạt nồng độ có hiệu quả, nên cần phải tiếp tục dùng thuốc đường uống tháng đầu dùng dạng tác dụng chậm Tác động thuốc chống loạn thần khả ức chế chất dẫn thuyền thần kinh hệ dopamine Các thuốc DRA tác động đến khoảng 60% thụ thể D2 não Thuốc DRA phong tỏa thụ thể hệ noradrenergic, cholinergic, histaminergic tùy theo loại thuốc Hóa dược trị liệu Page Một số tính chung DRA tùy vào tiềm lực thuốc Tiềm lực thuốc số lượng thuốc cần dùng để đạt tác dụng trị liệu Thuốc có tiềm lực thấp chlorpromazine, thioridazine dùng với liều hành trăm miligram/ngày, gây tăng cân, gây an thần nhiều thuốc có tiềm lực cao haloperidol, fluphenazine, nhóm cần dùng 10mg/ngày Thuốc có tiềm lực cao gây tác dụng phụ ngoại tháp nhiều 2.1.1 Chỉ định trị liệu: Các định trị liệu DRA Giai đoạn loạn thần cấp tính tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt Điều trị trì tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt Hưng cảm Trầm cảm loạn thần Rối loạn hoang tưởng Rối loạn nhân cách ranh giới Rối loạn loạn thần sử dụng chất Sảng sa sút tâm thần Rối loạn tâm thần bệnh lý thể Tâm thần phân liệt trẻ em Rối loạn phát triển lan tỏa Hội chứng Tourette Bệnh Hungtington Tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt: thuốc DRA có tác dụng điều trị ngắn hạn dài hạn để kiểm soát tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt Thuốc có hiệu điều trị triệu chứng cấp tính ngăn ngừa tái phát Thuốc có hiệu đáng kinh ngạc với triệu chứng dương tính tâm thần phân liệt (như: ảo giác, hoang tưởng, kích động) Các triệu chứng âm tính lại cải thiện nặng thuốc gây hạn chế diễn tả nét mặt, gây vận động, tác dụng phụ giống triệu chứng âm tính Tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt có đặc điểm giai đoạn thuyên giảm tái phát Thuốc DRA làm giảm nguy tái nặng triệu chứng loạn thần sau điều trị ổn định thuốc giai đoạn cấp tính Do đó, sau giai đoạn loạn thần đầu tiên, bệnh nhân phải điều trị trì từ – năm; tái phát nhiều giai đoạn loạn thần, thời gian trì – năm Thậm chí có số nhà lâm sàng khun dùng đến suốt đời Hưng cảm: thuốc DRA có hiệu điều trị triệu chứng loạn thần hưng cảm Vì thuốc chống hưng cảm (như lithium) có khởi phát hiệu chậm so với thuốc chống loạn thần việc điều trị triệu chứng cấp tính, nên cách điều trị chuẩn cho hưng cảm kết hợp thuốc DRA SDA với lithium, lamotrigine, carbamazepine, valproate sau bỏ thuốc chống loạn thần Hóa dược trị liệu Page 10 Trầm cảm có triệu chứng loạn thần: điều trị kết hợp thuốc chống loạn thần thuốc chống trầm cảm cách điều trị cho trầm cảm nặng có loạn thần Ngồi cách này, cịn dùng chống điện (ECT – electroconvulsive therapy) Rối loạn hoang tưởng: rối loạn đáp ứng tốt với điều trị thuốc DRA Kích động trầm trọng hành vi bạo lực: với bệnh nhân này, tùy theo chẩn đốn, điều trị DRA Các triệu chứng như: cáu kỉnh mức, kiểm soát xung động, gây hấn nhiều, tăng động mức, kích động, đáp ứng với điều trị ngắn hạn thuốc DRA Trẻ khuyết tật tâm thần, đặc biệt chậm phát triển tâm thần nặng, rối loạn tự kỷ, thường có giai đoạn bạo lực, gây hấn, kích động, đáp ứng với điều trị thuốc chống loạn thần Tuy nhiên, điều trị lặp lại thuốc chống loạn thần để kiểm soát hành vi xung động trẻ em điều bàn cãi Hội chứng Tourette: thuốc DRA dùng để điều trị rối loạn Tourette, bệnh lý thần kinh có biểu tic vận động phát âm Haloperidol pimozide (Orap) thuốc thường dùng thuốc DRA khác có hiệu Một số nhà lâm sàng lại ưa dùng clonidine để điều trị bệnh lý có nguy bị tác dụng phụ thần kinh Pimozide dùng tác dụng phụ tim mạch Rối loạn nhân cách ranh giới: bệnh nhân có trãi nghiệm triệu chứng loạn thần thống qua, như: rối loạn tri giác, tính nghi ngờ, ý tưởng liên hệ, hăng, cần phải điều trị DRA Bệnh lý cần điều trị thuốc ổn định khí sắc Sảng sa sút tâm thần: khoảng 2/3 bệnh nhân kích động đáp ứng với điều trị DRA Thuốc có tiềm lực cao thường dùng liều thấp (VD: haloperidol 0.5 – 1mg/ngày) Các thuốc DRA dùng để điều trị triệu chứng loạn thần kích động sảng Tuy nhiên, cần phải xác định nguyên nhân gây sàng, sảng ngộ độc thuốc kháng cholinergic trở nặng dùng thuốc DRA có tiềm lực thấp có tác dụng kháng muscarinic đáng kể Rối loạn loạn thần có liên quan đến chất: ngộ độc cocain, amphetamine, phencyclidine hay chất khác gây triệu chứng loạn thần Vì triệu chứng thường tự giới hạn theo thời gian nên cần tránh dùng thuốc DRA bệnh nhân kích động, gây hấn dội Thường dùng benzodiazepine để bệnh nhân êm dịu Benzodiazepine nên dùng thay DRA trường hợp ngộ độc phencyclidine để tránh tác dụng anticholinergic DRA Nếu bệnh nhân có hoang tưởng, ảo giác cai rượu, thuốc DRA làm tăng nguy gây co giật Tâm thần phân liệt trẻ em: bệnh nhi cần điều trị thuốc chống loạn thần cịn nghiên cứu điều Các nghiên cứu đề nghị điều trị với triệu chứng rối loạn sớm trẻ em có nguy bị tâm thần phân liệt nhằm ngăn ngừa triệu chứng bộc phát Cần xem xét kỹ lưỡng tác dụng phụ, đặc biệt triệu chứng nhận thức tình trạng thức tỉnh Hóa dược trị liệu Page 11 Các định khác tâm thần bệnh lý tâm thần: thuốc DRA làm giảm run giật bệnh lý Huntington Bệnh nhân có triệu chứng ảo giác, hoang tưởng, hưng cảm, hưng cảm nhẹ Những triệu chứng đáp ứng với thuốc DRA nên sử dụng thuốc DRA có tiềm lực cao Tuy nhiên, nhà lâm sàng nên ý đến thể căng trương lực bệnh lý triệu chứng hội chứng ngoại tháp Thuốc DRA cịn dùng để điều trị rối loạn kiểm sốt xung động can thiệp khác thất bại Bệnh nhân bị rối loạn phát triển lan tỏa tăng động q mức, gào thét, kích động cơng Một số triệu chứng đáp ứng với thuốc DRA tiềm lực cao, có nghiên cứu cho thấy lợi ích việc điều trị Các bệnh lý thần kinh gặp như: chứng múa vung (ballismus) chứng múa vung người (hemiballismus) với biểu vận động đẩy tới chi, đáp ứng với điều trị thuốc chống loạn thần Chỉ định khác DRA buồn nôn, nôn, nấc ngứa kháng trị Các bệnh lý nội tiết động kinh thùy thái dương có biểu loạn thần đáp ứng với thuốc chống loạn thần 2.1.2 Tác dụng phụ: Hầu hết tác dụng phụ DRA tác dụng phụ thần kinh Các thuốc có tiềm lực thấp thường có nhiều tác dụng phụ khơng phải thần kinh thuốc có tiềm lực cao Rối loạn vận động thuốc tác dụng phụ thường gặp DRA (xem riêng) Hội chứng ác tính thuốc chống loạn thần: tác dụng phụ nguy hiểm chết người DRA, xuất lúc trình điều trị Bao gồm: sốt cao, cứng nặng, loạn trương lực cơ, vận động, chứng khơng nói, lú lẫn, kích động, tăng nhịp tim tăng huyết áp dẫn đến suy tim mạch Về cận lâm sàng, có tăng bạch cầu, tăng CPK (creatinine phosphokinase), tăng men gan, tăng myoglobin huyết tương myoglobin niệu, thường dẫn đến suy thận Các triệu chứng thường tiến triển vòng 24 – 72 giờ, hội chứng thường kéo dài 10 – 14 ngày khơng điều trị Chẩn đốn thường bị bỏ lỡ ngày đầu, tình trạng thu rút kích động bị nhầm phản ứng nặng tình trạng loạn thần Nam thường gặp nhiều nữ, người trẻ thường gặp nhiều người già Tỷ lệ tử vong đến 20 – 30% cao dùng loại thuốc chích trước Thường gặp thuốc có tiềm lực cao Nếu nghi ngờ có hội chứng này, nên ngưng DRA xử lý sau: trị liệu nâng đỡ, làm mát thân nhiệt, theo dõi sinh hiệu, cân nước điện giải, lượng nước tiểu Thuốc chống parkinson dùng để làm giãn tình trạng cứng Dantrolene (thuốc dãn – xương) dùng liều 0.8 – 2.5mg/kg giờ, đường tiêm truyền, tổng liều tối đa 10mg/ngày, điều trị Khi bệnh nhân uống, dùng dantrolene 100 – 200mg/ngày Bromocriptine (20 – 30mg/ngày chia làm lần) amantadine kết hợp điều trị Điều trị tiếp tục khoảng – 10 ngày Cũng nên tiếp tục điều trị loạn thần cách đổi sang thuốc DRA tiềm lực thấp thuốc SDR, dù thuốc này, kể clozapine gây hội chứng ác tính Hóa dược trị liệu Page 12 Ngưỡng động kinh: thuốc DRA làm giảm ngưỡng động kinh Chlorpromazine, thioridazine thuốc tiềm lực thấp khác cho gây động kinh nhiều thuốc có tiềm lực cao Molindone thuốc gây động kinh số thuốc DRA Nguy cao bị co giật bệnh nhân có động kinh có tổn thương não An thần: phong tỏa thụ thể histamine H1, nên DRA thường gây an thần Chlorpromazine thuốc DRA gây an thần nhiều Nên cho toàn liều thuốc ngày vào buổi tối trước ngủ để hạn chế tác dụng phụ an thần này, sau đó, bệnh nhân dung nạp dần tác dụng phụ Tác dụng anticholinergic trung ương: triệu chứng anticholinergic trung ương gồm: kích động dội, định hướng thời gian, người, nơi chốn, ảo giác, co giật, sốt cao dãn đồng tử Sửng sờ hôn mê xãy Điều trị anticholinergic trung ương: ngưng thuốc gây hội chứng này, theo dõi sát y khoa, dùng physostigmine 2mg truyền tĩnh mạch chậm, lặp lại sau cần Nếu dùng nhiều physostigmine gây nguy hiểm với triệu chứng ngộ độc: tăng tiết nước bọt, tốt mồ Atropine đối kháng lại tác dụng ngộ độc physostigmine Tác dụng phụ tim: DRA làm giảm co bóp tim, hủy emzyme gây co bóp tế bào tim, tăng tốc độ lưu hành catecholamine kéo dài thời gian dẫn truyền nhĩ thất, kéo dài thời gian trơ tế bào tim Thuốc DRA tiềm lực thấp gây ngộ độc tim nhiều thuốc tiềm lực cao … Chlorpromazine gây kéo dài khoảng QT PR, gây vùi sóng T suy giảm khoảng ST Thioridazine mesoridazine đặc biệt gây kéo dài nặng nề khoảng QT, có nguy gây xoắn đỉnh Những thuốc dùng thuốc khác khơng có hiệu Đột tử: có nhiều báo cáo cho thấy có nhiều trường hợp đột tử tim mạch dùng DRA, loạn nhịp tim Những nguyên nhân khác gây đột tử là: co giật, ngạt, sốt ác tính, sốc tim, hội chứng ác tính Hạ huyết áp tư thế: hạ huyết áp tư thường xuất dùng thuốc có tiềm lực thấp, đặc biệt chlorpromazine, thioridazine, chlorprothixene Khi tiêm bắp thuốc có tiềm lực thấp, nên theo dõi huyết áp (khi nằm đứng) trước sau dùng liều ngày đầu điều trị Hạ huyết áp tư phong tỏa hệ adrenergic thường xuất ngày đầu Sau đó, thường bệnh nhân dung nạp với tác dụng phụ Do đó, nên dùng liều khởi đầu thấp thuốc Chóng mặt, té ngã dù khơng thường gặp gây chấn thương cho bệnh nhân Nên thông báo cho bệnh nhân biết tác dụng phụ này, hướng dẫn họ đứng lên từ từ sau nằm dựa lưng Bệnh nhân nên tránh dùng caffein, rượu; điều trị hạ áp, nên cho bệnh nhân ăn nhiều muối Mang bít tất chặt hữu ích Hạ huyết áp điều trị cách cho bệnh nhân nằm dài, chân gác cao đầu, đạp hai chân xe đạp Dùng thuốc tăng thể tích tuần hồn hay tăng huyết áp, norepinephrine, định trường hợp nặng Ngoài hạ huyết áp Hóa dược trị liệu Page 13 thuốc phong tỏa α-adrenergic, thuốc cịn phong tỏa tính kích thích α-adrenergic epinephrine, lại khơng kích thích hệ β-adrenergic Do đó, dùng epinephrine làm trở nặng tình trạng hạ huyết áp nên bị chống định dùng hạ huyết áp thuốc chống loạn thần Trong trường hợp hạ huyết áp này, thuốc kích thích α-adrenergic metaraminol, norepinephrine thuốc lựa chọn dùng để điều trị Tác dụng phụ huyết học: giảm bạch cầu tạm thời khoảng 3500 thường gặp không nặng Giảm bạch cầu hạt tác dụng phụ nguy hiểm đe dọa tính mạng, gặp 1/10.000 bệnh nhân điều trị DRA Giảm tiểu cầu ban xuất huyết không giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết, giảm tồn thể dịng tế bào máu xuất Mặc dù định đếm công thức máu thường quy, bệnh nhân bị đau họng sốt, cần phải thực công thức máu để kiểm tra tác dụng phụ huyết học Nếu số máu thấp, nên ngưng DRA nên chuyển bệnh nhân đến chuyên khoa huyết học Tỷ lệ tử vong biến chứng cao, khoảng 30% Tác dụng phụ anticholinergic ngoại biên: tác dụng phụ có biểu hiện: khơ miệng, mũi, nhìn mờ, táo bón, bí tiểu, giãn đồng tử thường gặp, đặc biệt với thuốc có tiềm lực thấp chlorpromazine, thioridazine, mesoridazine Một số bệnh nhân bị nơn, buồn nơn Táo bón điều trị chất xơ thường dùng, táo bón nặng liệt ruột Cần giảm liều DRA thay đổi thuốc khác tác dụng phụ anticholinergic Pilocarpine dùng để điều trị liệt ruột tác dụng phụ cho thoáng qua Bethanechol (Urecholine) (liều 20 – 40mg/ngày) dùng để điều trị bí tiểu Tăng cân có liên quan đến tăng tần suất tử vong, mức độ bệnh tình trạng khơng đáp ứng với thuốc DRA tiềm lực thấp gây tăng cân đáng kể không nhiều SDA olanzapine, clozapine Molindone loxapine gây tăng cân Tác dụng phụ nội tiết: phong tỏa thụ thể dopamine rãnh củ phểu gây tăng tiết prolactine, làm vú to, tiết sữa, kinh, ức chết khoái cảm nữ gây bất lực nam Thuốc SDA, ngoại trừ risperidone, không liên quan đến tăng prolactine thuốc chọn lựa điều trị bệnh nhân mắc phải tác dụng phụ tăng prolactine Tác dụng phụ tình dục: nam nữ dùng DRA bị giảm khoái cảm, giảm ham muốn tình dục Khoảng 50% bệnh nhân nam dùng thuốc chống loạn thần cho biết bị rối loạn phóng tinh cương cứng Sildenafil (Viagra), vardenafil (Livitra) hay tadalafil (Cialis) thường dùng để điều trị rối loạn cực khoái thuốc chống loạn thần, chưa có nghiên cứu kết hợp thuốc DRA Đặc biệt, thioridazine gây giảm ham muốn tình dục phóng tinh ngược nam Chứng cương cứng đau khoái cảm được ghi nhận, tác động đối vận thụ thể α-adrenergic Tác dụng phụ da mắt: viêm da dị ứng nhạy cảm với ánh sáng gặp, đặc biệt với thuốc tiềm lực thấp Nổi mẩn ngứa, ban sẩn, đóm xuất huyết mụn nước xuất sớm tuần đầu, hồi phục dần Phản ứng nhạy cảm với ánh sáng giống tình trạng rám nắng nặng xuất bệnh nhân dùng Hóa dược trị liệu Page 14 chlorpromazine Những bệnh nhân nên cảnh báo tác dụng phụ đó, không phơi nắng 30 – 60 phút, phải dùng thuốc chống nắng Dùng chlorpromazine lâu dài xuất mảng da đổi màu xanh xám vùng phơi nắng Thay đổi da thường bắt đầu màu nâu nâu vàng tiến triển thành màu: xám đen, xanh kim loại, máu đỏ tía Những mảng đổi màu hồi phụ dần bệnh nhân đổi sang dùng thuốc khác Nhiễm sắc tố võng mạc bất hồi phục có liên quan đến sử dụng thioridazine với liều 1000mg/ngày Những triệu chứng sớm tác dụng phụ gây lú lẫn đêm gặp khó khăn thị giác vào buổi tối Nhiễm sắc tố tiến triển sau ngưng dùng thioridazine, cuối gây mù Vì lí mà khuyên dùng thioridazine với liều tối đa 800mg/ngày Bệnh nhân dùng chlorpromazine bị nhiễm sắc tố lành tính mắt, đặc trưng hạt trầm tích nâu trắng mặt trước thủy tinh thể mặt sau giác mạc, phát khám rạch thủy tinh thể Trầm tích tiến triển thành hạt trắng vàng nâu, thường thành hình Thường kết mạc đổi màu thành màu nâu Không gây nguy hại cho võng mạc thị giác không bị suy giảm Bệnh lý thường hồi phục dần ngưng chlorpromazine Vàng da: tăng men gan q trình điều trị DRA thường thống qua không đáng kể mặt lâm sàng Khi lần dùng chlorpromazine, vàng da thuyên tắc ứ mật gan gặp Thường xuất tháng điều trị dự báo trước tình trạng đau bụng trên, buồn nơn, nơn Sau thường có sốt, ban đỏ, tăng bạch cầu toan, bilirunin niệu, tăng bilirunin huyết thanh, tăng phosphatase kiềm, tăng men gan Hiện trường hợp gặp xuất vàng da, nên ngưng thuốc Tiềm lực tác dụng phụ DRA Tên thuốc Pimozide Fluphenazine Haloperidol Thiothixene Trifluoperazine Perphenazine Molindone Loxapine Prochlorperazine Acetophenazine Triflupromazine Mesoridazine Chlorpromazine Chlorprothixene Thioridazine Hóa dược trị liệu Phân loại hóa học Diphenylbutylpiperidine Phenothiazine Butyrophenone Thioxanthene Phenothiazine Phenthiazine Didydroindolone Dibenzoxazepine Phenothiazine Phenothiazine Phenothiazine Phenothiazine Phenothiazine Thioxanthene Phenothiazine Liều uống tương đương (mg) 1.5 2 10 10 15 20 25 50 100 100 100 An thần + + + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ Tác dụng phụ Tự động Ngoại tháp + +++ + +++ + +++ + +++ + +++ + ++/+++ + + +/++ ++/+++ + +++ + ++/+++ ++/+++ ++ ++ + +++ ++ +++ +/++ +++ + Page 15 2.2 Thuốc chống loạn thần khơng điển hình: Các thuốc đối vận serotonine – dopamine (SDA – serotonine dopamine antagonist) gọi thuốc chống loạn thần hệ 2, khơng điển hình Bao gồm: risperidone, olanzapine, quetiapine, clozapine, ziprasidone Thuốc phong tỏa thủ thể serotonine type 5-HT2 thụ thể D2 làm sở cho việc điều trị bệnh SDA tác động chuyên biệt lên hệ dopamine mesolimbic nhiều thể vân, liên quan đến việc phân ly nhanh chóng khỏi thụ thể D2 Tất thuốc SDA có đặc tính sau: (1) phong tỏa thụ thể D2 so với DRA; (2) có nguy mắc phải hội chứng ngoại tháp so với DRA, rối loạn vận động muộn; (3) có hiệu rõ rệt điều trị tâm thần phân liệt (4) có hiệu rõ rệt điều trị hưng cảm Các thuốc SDA có cấu trúc phân tử khác nhau, có lực thụ thể khác Tương tác thụ thể với hiệu lực trị liệu không rõ Aripiprazole lại có tác động hơn: đối vận phần lên thụ thể dopamine Đây tiến xa so với thuốc chống loạn thần hệ thứ việc điều trị loạn thần Mặc dù thuốc SDA có tác dụng phụ ngoại tháp, thuốc SDA gây tăng cân đáng kể, làm tăng nguy mắc phải bệnh tiểu đường Theo FDA Hoa Kỳ, tất thuốc SDA phải gắn nhãn cảnh báo cần theo dõi sát xao nguy gây bất thường đường huyết Trong số thuốc SDA, clozapine có đặc tính riêng biệt Đây khơng xem thuốc chọn lựa hàng đầu tác dụng phụ cần phải kiểm tra huyết học tuần Mặc dù thuốc có hiệu cao điều trị hưng cảm, trầm cảm, không FDA xếp vào định điều trị tình trạng bệnh lý Olanzapine định thuốc điều trị giai đoạn hưng cảm cấp, mạn tính rối loạn lưỡng cực I, lại dùng cho trường hợp thất bại trị liệu với can thiệp khác (thuốc) 2.2.1 Chỉ định trị liệu: Mặc dù chứng minh có hiệu điều trị hưng cảm, thuốc thường có trị liệu thêm vào với trầm cảm kháng trị, PTSD (posttraumatic stress disorder), rối loạn hành vi sa sút tâm thần Những thuốc SDA xem thuốc chọn lựa hàng đầu, ngoại trừ clozapine thuốc gây tác dụng phụ huyết học – nên cần theo dõi huyết học tuần Tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt: SDA có hiệu điều trị chứng loạn thần cấp mãn, tâm thần phân liệt rối loạn cảm xúc phân liệt, người trưởng thành trẻ vị thành niên Các thuốc SDA có hiệu quả, chí cịn tốt hơn, thuốc chống loạn thần điển hình (DRA) điều trị triệu chứng dương tính tâm thần phân liệt có hiệu cao rõ rệt so với DRA điều trị triệu chứng âm tính BN dùng Hóa dược trị liệu Page 16 thuốc SDA bị tái phát hơn, phải nhập viện hơn, phải cần cấp cứu tâm thần, phải tư vấn điện thoại tâm thần, số ngày điều trị ngắn so với dùng DRA Vì clozapine có tác dụng phụ gây nguy hiểm đến tính mạng nên nói gần dùng bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng với tất thuốc chống loạn thần khác Những định khác clozapine bao gồm: rối loạn vận động muộn nặng, bệnh nhân có ngưỡng dễ bị triệu chứng ngoại tháp Những bệnh nhân dung nạp tốt với clozapine sử dụng lâu dài Tác dụng clozapine tăng lên risperidone, aripiprazole thuốc làm tăng nồng độ clozapine gây cải thiện lâm sàng cách ngoạn mục Rối loạn khí sắc: tất thuốc SDA FDA chứng thực cho điều trị hưng cảm Olanzapine chứng minh điều trị trì rối loạn lưỡng cực Tuy nhiên, nói chung, thuốc chống loạn thần điển hình benzodiazepine có hiệu làm êm dịu hưng cảm nhanh thuốc SDA Các thuốc SDA cịn có hiệu triệu chứng trầm cảm tâm thần phân liệt, tăng tác dụng chống trầm cảm điều trị trầm cảm Do đó, kết hợp thuốc SDA thuốc chống trầm cảm thường dùng để điều trị trầm cảm kháng trị Kết hợp fluoxetine olanzapine kết hợp FDA khuyên dùng Các định khác: có khoảng 10% bệnh nhân tâm thần phân liệt có hành vi gây hấn bạo lực Thuốc SDA có hiệu điều trị tình trạng gây hấn Các định khác bao gồm: hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), rối loạn kiểu tự kỷ, rối loạn Tourette, bệnh Huntington, hội chứng Lesch-Nyhan Risperidone olanzapine dùng để kiểm sốt tình trạng gây hấn tự gây thương tích trẻ em Những thuốc định với thuốc kích thích giao cảm, methylphenidate hay dextroamphetamine để điều trị chứng tăng động – giảm ý trẻ em (ADHD), bệnh nhân thường có kết hợp rối loạn ứng xử, rối loạn chống đối (opposition-defiant disorder) Các thuốc SDA, đặc biệt olanzapine, clozapine, quetiapine, cịn có ích cho bệnh nhân bị rối loạn vận động muộn Thuốc có ngăn chặn vận động bất thường rối loạn vận động muộn Thuốc điều trị trầm cảm loạn thần, loạn thần thứ phát sau chấn thương đầu, sa sút tâm thần, loạn thần thuốc Điều trị SDA làm giảm nguy tự sát, ngộ độc nước bệnh nhân tâm thần phân liệt Bệnh nhân OCD kháng trị đáp ứng với SDA, có số bệnh nhân có triệu chứng cấp cứu OCD điều trị SDA Một số bệnh nhân rối loạn nhân cách ranh giới cải thiện điều trị SDA 2.2.2 Tác dụng phụ: thuốc SDA có phổ tác dụng phụ, khác mức độ thường xuyên mức độ nặng tác dụng phụ Tác dụng phụ thường gặp xem bảng Tác dụng phụ SDA Các tác dụng phụ chuyên biệt, thường gặp SDA nhấn mạnh giới thiệu thuốc 2.2.3 Risperidone: thuốc nhóm benzisoxazole Risperidone chuyển hóa nhiều gan thành – hydroxyrisperidone, chuyển hóa chất có hoạt động loạn thần tương đương risperidone Nồng độ huyết tương risperidone đạt đỉnh sau chất chuyển hóa sau (sau uống) Hóa dược trị liệu Page 17 Risperidone hoạt động sinh học đến 70% Thời gian bán hủy kết hợp risperidone – hydroxyrisperidone khoảng 20 giờ, nên có hiệu liều ngày Là chất đối vận thụ thể 5-HT2A thụ thể dopamine D2, thụ thể α1 α2 adrenergic thụ thể histamine H1 Thuốc có lực thấp với thụ thể β adrenergic thụ thể muscarinic cholinergic Mặc dù thuốc có tiềm lực đối vận thụ thể D2 haloperidol thuốc gây tác dụng phụ ngoại tháp haloperidol Tác dụng phụ risperidone: tùy thuộc vào liều lượng có khuynh hướng xuất nhiều dùng liều thấp liều khởi đầu cần thiết Tăng cân, buồn nôn nôn, gây lo âu, gây nghẹt mũi, rối loạn cương, rối loạn cực khoái, gây sạm da tác dụng phụ thường gặp risperidone Nhưng lý thường gây ngưng risperidone lại tác dụng phụ ngoại tháp, chống váng, tăng động, buồn ngủ, buồn nơn Tăng rõ rệt prolactin xuất gây vú to, tiết sữa Tăng cân lại thường gặp trẻ em người trưởng thành Liều lượng: liều khởi đầu thường – 2mg/đêm., sau tăng đến 4mg ngày Khi khảo sát PET (positron emission tomography) cho thấy: với liều – 4mg/ngày gây phong tỏa thụ thể D2 cần cho tác dụng trị liệu Với liều cao 6mg/ngày gây nguy bị tác dụng phụ, tác dụng phụ ngoại tháp Khơng có tương quan nồng độ huyết tương hiệu điều trị Risperidone dạng thuốc SDA có dạng tác dụng chậm, tiêm bắp sâu tuần Liều lượng tiêm bắp thay đổi 25 – 50 – 75mg Nên dùng risperidone liều uống với liều tác dụng chậm tuần trước ngưng liều uống Ở VN, risperidone trình bày dạng viên nén: 1mg, 2mg (Risperdal, Respidon, Resdep, Risperidone, Repadon …) Những thuốc ức chế men CYP 2D6 paroxetine, fluoxetine ức chế chuyển hóa chất hoạt động risperidone Risperidone chất ức chế yếu men CYP 2D6 nên gây ảnh hưởng lên thuốc khác Kết hợp risperidone thuốc SSRI gây tăng đáng kể prolactine, gây tiết sữa, vú to 2.2.4 Olanzapine: gần 85% olanzapine hấp thu qua đường tiêu hóa có đến 40% liều bị bất hoạt chuyển hóa gan Nồng độ đỉnh đạt sau thời gian bán hủy 31 giờ, nên dùng lần/ngày Cùng với tác động đối vận 5-HT2A D2, olanzapine đối vận thụ thể D1, D4, α1, 5-HT1A thụ thể muscarinic M1 – M5, H1 Tác dụng phụ olanzapine: khác với clozapine, olanzapine gây tăng cân nhiều thường xun thuốc chống loạn thần khơng điển hình khác, ổn định lại sau khoảng 10 tháng Tác dụng không liên quan đến liều lượng không tiến triển thời gian Các kiện lâm sàng cho thấy đỉnh điểm tác dụng phụ khoảng tháng, sau tăng tiếp chậm Buồn ngủ, khơ miệng, chống váng, táo bón, khó tiêu, tăng ngon miệng, bồn chồn khơng n, run, sử dụng olanzapine Một số bệnh nhân (khoảng 2%) phải ngưng olanzapine tăng men gan Tác dụng phụ ngoại tháp liên quan với liều, tức: liều cao bị hội chứng ngoại tháp Chính tác dụng phụ mà cần theo dõi đường huyết men gan q trình điều trị Hóa dược trị liệu Page 18 olanzapine FDA (tổ chức thuốc thực phẩm Mỹ) khuyến cáo nguy bị sốc bệnh nhân sa sút tâm thần điều trị olanzapine hay thuốc SDA khác với tỷ lệ thấp; với tình trạng tăng cân, cải thiện luyện tập thể lực Liều lượng olanzapine: VN, olanzapine trình bày dạng viên nén: 5mg, 10mg (Zyprexa, Oleanz rapitab, Ozapine, Olanzapine …) Liều khởi đầu olanzapine để điều trị loạn thần thường – 10mg; để điều trị hưng cảm cấp thường liều 10 – 15mg, dùng lần ngày Với liều 10mg tiêm bắp/tĩnh mạch, dùng để điều trị kích động tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực Với liều khởi đầu – 10mg/ngày, sau tuần, tăng liều đến 10mg/ngày Liều sử dụng lâm sàng thường – 20mg/ngày cần thiết tăng đến 30 – 40mg/ngày với trường hợp kháng trị Tuy nhiên với liều cao có nguy bị tác dụng phụ ngoại tháp tác dụng phụ khác Tương tác thuốc olanzapine: fluvoxamine cimetidine làm tăng nồng độ olanzapine; carbamazepine, phenytoin làm giảm nồng độ olanzapine Rượu ethanol làm tăng hấp thu olanzapine đến 25%, dẫn đến tình trạng an thần, buồn ngủ tăng Olanzapine gây ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc khác 2.2.5 Quetiapine: chất thuộc nhóm dibenzothiazepine, có cấu trúc gần giống clozapine, khác biệt rõ rệt với clozapine tác động sinh học Thuốc hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh sau khoảng – Thời gian bán hủy khoảng giờ, nồng độ tối ưu sau – ngày Cùng với khả đối vận với D2 5-HT2, quetiapine phong tỏa thụ thể 5-HT6, D1, H1, α1, α2 Thuốc lại không phong tỏa thụ thể muscarinic, hay thụ thể benzodiazepine Tính đối vận thụ thể quetiapine thường thấp so với thuốc chống loạn thần khác, thuốc thường không gây hội chứng ngoại tháp Tác dụng phụ quetiapine: an thần, hạ huyết áp tư thế, choáng váng tác dụng phụ thường gặp quetiapine, thường thống qua kiểm sốt dần tăng dần liều từ từ Quetiapine thuốc SDA gây hội chứng ngoại tháp nhất, liều lượng Do đó, thuốc có ích để điều trị bệnh nhân bị Parkinson có triệu chứng loạn thần dùng thuốc đồng vận dopamine Tăng prolactine gặp dùng quetiapine, thường bị nhẹ thoáng qua có Thuốc gây tăng cân nhẹ số người, số khác lại bị tăng cân rõ rệt Tăng nhẹ nhịp tim, táo bón, tăng nhẹ men gan xuất Có thể có liên quan đến tình trạng đục thủy tinh thể nghiên cứu động vật, lại không ghi nhận thấy lâm sàng Tuy nhiên, lại ghi nhận thấy có bất thường thủy tinh thể giai đoạn đầu điều trị Liều lượng quetiapine: tâm thần phân liệt, thường dùng với liều 400mg; giai đoạn hưng cảm rối loạn lưỡng cực, thường dùng với liều 800mg 300mg Tuy vậy, có bệnh nhân cần đến liều 1200 – 1600mg/ngày Mặc dù có thời gian bán hủy ngắn, Hóa dược trị liệu Page 19 nên dùng quetiapine lần/ngày Liều que6tiapine 25 – 300mg vào buổi tối giúp gây ngủ ngủ Tương tác thuốc quetiapine: nghiên cứu Phenytoin làm tăng độ thải quetiapine gấp lần 2.2.6 Ziprasidone: thuộc nhóm benzothiazolyl piperazine Đạt nồng độ đỉnh sau – Sau từ – ngày sử dụng có đạt nồng độ điều trị Thời gian bán hủy – 10 giờ, nên cần dùng lần/ngày Hoạt tính sinh học ziprasidone tăng gấp dùng chung với thức ăn Nồng độ đỉnh ziprasidone dùng đường tiêm bắp đạt sau Ziprasidone thuốc SDA khác, phong tỏa thụ thể D2 5-HT2A, đối vận thụ thể 5-HT1D, 5-HT2C, D3, D4, α1, H1 Thuốc cịn có lực thấp với thụ thể D, M α2 Ziprasidone đồng vận thụ thể serotonine 5-HT1A, ức chế tái hấp thu serotonine, ức chế tái hấp thu norepinephrine Do đó, có báo cáo lâm sàng tác dụng giống chống trầm cảm ziprasidone bệnh nhân tâm thần phân liệt Tác dụng phụ ziprasidone: buồn ngủ, đau đầu, chống váng, buồn nơn, mê sảng tác dụng phụ thường gặp dùng ziprasidone Thuốc khơng có tác dụng phụ đáng kể bên hệ thần kinh trung ương, không gây tăng cân không gây ta8g prolactine Thuốc có liên quan đến tình trạng kéo dài khoảng QTC nên số nhà lâm sàng không chọn ziprasidone thuốc chọn lựa hàng đầu Kéo dài khoảng QTC đến 1.4 milisecond gặp khoảng 4.7% bệnh nhân dùng ziprasidone liều 40 – 120mg/ngày, nên chống định dùng ziprasidone phối hợp với thuốc kéo dài khoảng QTC, dofetilide, sotalol, quinidine, thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia, III, mesoridazine, thioridazine, chlorpromazine, droperidol, pimozide, sparfloxacine, gatifloxacine, moxifloxacine, halofantrine, mefloquine, pentamidine, arsenic trioxide, levomethadyl acetate, dolasetron mesylate, probucol, tacrolimus Ziprasidone nên tránh dùng bệnh nhân bị hội chứng QT kéo dài bẩm sinh, bệnh nhân có tiền sử loạn nhịp tim Liều lượng ziprasidone: nên bắt đầu liều 40mg/ngày, chia làm lần Thuốc thường có hiệu liều 80 – 160mg/ngày (cũng chia lần/ngày) Tuy nhiên, lâm sàng, nên dùng liều cao 240mg/ngày Liều tiêm bắp nên dùng khoảng 10 – 20mg, với liều 10mg, với liều 20mg Tổng liều tiêm bắp không nên vượt 40mg Tương tác thuốc chủ yếu với tác dụng phụ kéo dài khoảng QTC Ngồi ra, ziprasidone tương tác thuốc đáng kể khác lâm sàng 2.2.7 Clozapine: thuộc nhóm dibenzodiazepine Được hấp thu nhanh đạt nồng độ đỉnh khoảng Để đạt nồng độ để điều trị, cần tuần với liều dùng lần/ngày Thời gian bán hủy 12 Clozapine có chuyển hóa chất chính, có N-dimethyl clozapine có tác động hóa dược Clozapine chất đối vận thụ thể 5-HT2A, D1, D3, D4, α (đặc biệt thụ thể α1) Thuốc có tiềm lực đối vấn tương đối thấp với thụ thể D2 Trên hình ảnh PET Hóa dược trị liệu Page 20