Phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử benzamidin ba càng dẫn xuất từ thiosemcacbazit

Phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử benzamidin ba càng dẫn xuất từ thiosemcacbazit Dương Thu Trang Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn ThS. ngành: Hóa vô cơ; Mã số: 60 44 25 Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Hùng Huy Năm bảo vệ: 2012 Abstract. Nghiên cứu về phức chất của benzamiđin ba càng với các kim loại chuyển tiếp; trong đó, phối tử benzamiđin ba càng được nghiên cứu là benzamiđin ba càng dẫn xuất từ thiosemicacbazit và ion trung tâm là ion Pd2+. Các phức chất được tổng hợp dưới dạng rắn, sau đó được xác định cấu trúc và thử khả năng ức chế tế bào ung thư vú. Trình bày các kết quả nghiên cứu đạt được: Đã tổng hợp được bốn phối tử H2L và bốn phức chất [Pd(HL)Cl] ở dạng tinh thể tinh khiết; Các chất đã được nghiên cứu bằng các phương pháp IR, 1H NMR, ESI-MS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể; Trái với kì vọng ban đầu, khi thăm dò hoạt tính sinh học, các phức [{Pd(L)}3] lại không có tính độc với tế bào ung thư vú MCF-7. Sự tạo thành hợp phần [Pd(L)]+ của phức chất được cho là quyết định tới hoạt tính sinh học; vì vậy có thể giả thiết việc các phức chất này không có hoạt tính sinh học là do chúng bền vững trong các hệ sinh học đem thử. Keywords. Hóa vô cơ; Kim loại chuyển tiếp; Phức chất; Benzamiđin Content Benzamiđin hai càng là lớp phối tử vòng càng thông dụng chứa nhóm thioure, có công thức chung: Với R 1 , R 2 , R 3 = H, ankyl, aryl Hóa học phối trí của benzamiđin hai càng bắt đầu phát triển mạnh từ những năm 1980. Giống như các dẫn xuất chứa nhóm thioure khác, hợp chất của benzamiđin hai càng được quan tâm nhiều bởi hoạt tính sinh học của chúng. Cho đến nay, phức chất của chúng với các kim loại chuyển tiếp đã được nghiên cứu đầy đủ và hệ thống. Nếu nhóm thế R 3 có thêm một nguyên tử cho khác có khả năng tạo phức chất vòng càng thì phối tử này trở thành benzamiđin ba càng. Phức chất của benzamiđin ba càng với các kim loại chuyển tiếp chắc chắn sẽ hứa hẹn nhiều điều thú vị hơn so với benzamiđin hai càng. Mặc dù vậy, hiện nay phức chất của benzamiđin ba càng mới được nghiên cứu chủ yếu với Re và Tc [13-20]. Những nghiên cứu này tập trung trong lĩnh vực phát triển thuốc chứa đồng vị phóng xạ 188 Re và 99m Tc. Bên cạnh đó, người ta còn phát hiện khả năng ức chế sự phát triển tế bào ung thư vú ở người của benzamiđin ba càng dẫn xuất từ thiosemicacbazit và phức chất của nó với Renioxo(V) (ReO 3+ ) cao hơn hàng chục lần so với cis-platin [17]. Các phức chất benzamdin ba càng với các kim loại chuyển tiếp khác mới được nghiên cứu trong một vài năm trở lại đây, bao gồm: các phức chất của Ni(II), Cu(II) và Pd(II) với benzamiđin dẫn xuất từ aminometyl piridin; và phức chất của Au(III) với benzamiđin dẫn xuất từ thiosemicacbazit. Các phức chất này đều có hoạt tính sinh học tốt, có khả năng ức chế tế bào ung thư vú ở người tốt. Qua thống kê về tình hình nghiên cứu benzamiđin ba càng, có thể nói rằng hoá học phức chất của benzamiđin ba càng còn rất sơ khai. Việc tổng hợp các hệ phối tử và nghiên cứu sự tạo phức của benzamiđin ba càng với kim loại chuyển tiếp còn thiếu tính hệ thống. Thêm vào đó hoạt tính sinh học của lớp hợp chất này có triển vọng tốt nhưng chưa được quan tâm nhiều. Phạm vi hướng nghiên cứu về benzamiđin ba càng rất rộng vì từ một khung phối tử ban đầu, tiến hành thay đổi các nhóm thế, sử dụng các amin khác nhau như amin kháng sinh, amin có hoạt tính sinh học mạnh trong các cây dược liệu hoặc thay bằng các axit amin, các peptit nhỏ là có thể thu được những phối tử có hoạt tính sinh học quý giá. Từ một phối tử tổng hợp được như vậy, tiến hành nghiên cứu tạo phức với các kim loại chuyển tiếp d dãy thứ nhất, thứ hai, thứ ba, các nguyên tố đất hiếm , tìm điều kiện tạo phức ở các nhiệt độ, dung môi, xúc tác khác nhau. Tất cả những nghiên cứu ấy sẽ làm cơ sở để lựa chọn những hoạt chất tốt nhất ứng dụng vào sản xuất thuốc chữa bệnh. Nội dung bản luận văn này nhằm góp phần mở rộng các nghiên cứu về phức chất của benzamiđin ba càng với các kim loại chuyển tiếp; trong đó, phối tử benzamiđin ba càng được nghiên cứu là benzamiđin ba càng dẫn xuất từ thiosemicacbazit và ion trung tâm là ion Pd 2+ . Các phức chất được tổng hợp dưới dạng rắn, sau đó được xác định cấu trúc và thử khả năng ức chế tế bào ung thư vú. Cụ thể, trong nghiên cứu này, chúng tôi tập trung vào các phức chất Pd(II) với của 4 phối tử benzamiđin ba càng dẫn xuất từ thiosemicacbazit: Hình 1.12. Phối tử H 2 L E5 Hình 1.13. Phối tử H 2 L E7 Hình 1.14. Phối tử H 2 L M5 Hình 1.15. Phối tử H 2 L M7 Các phối tử H 2 L được tổng hợp theo quy trình được chia làm năm công đoạn, trong đó bốn giai đoạn quan trọng được tóm tắt trong sơ đồ sau: Giai đoạn 1 - Điều chế benzoylthiour: Tiến hành phản ứng thế giữa benzoyl clorua với kali thioxianat để tạo thành benzoyl isoxianat, tiếp theo cho thêm amin bậc hai vào để phản ứng với benzoyl isoxianat, thu được benzoylthioure: Quá trình tổng hợp benzoylthioure được tiến hành trong điều kiện khan do vậy yêu cầu KSCN phải được sấy khô kỹ và dung môi axeton phải thật khan. Nếu môi trường phản ứng có lẫn nước, chất đầu benzoyl clorua và chất trung gian benzoyl isoxianat (là những chất rất nhạy nước) sẽ bị thủy phân tạo axit benzoic, HCl, HSCN. Các axit này sẽ tác dụng với amin R 1 R 2 NH tạo thành muối amoni tương ứng, làm giảm hiệu suất tổng hợp và tăng lượng tạp chất trong sản phẩm. Khi phản ứng kết thúc, cho hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa nước cất, lúc đó KSCN, KCl và amin dư sẽ tan vào nước còn benzoylthioure không tan và kết tủa tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng. Nếu có benzoyl clorua hoặc benzoyl isothioxianat còn dư, chúng sẽ bị thủy phân tạo axit benzoic, axit này cũng tan khá tốt trong nước nên không ảnh hưởng tới độ tinh khiết của sản phẩm. Sản phẩm thu được tinh khiết đủ để tiến hành các bước tổng hợp tiếp theo mà không cần phải tinh chế lại. Giai đoạn 2- Điều chế phức chất niken(II) benzoylthioureato: Tiến hành cho benzoylthioure tác dụng với muối niken axetat sẽ thu được phức chất niken(II) benzoylthioureato: Benzoylthioure ít phân cực nên tan tốt trong các dung môi phân cực kém, nó hầu như không tan trong nước, thực nghiệm cho thấy benzoylthioure tan tốt trong etanol nóng. Muối Ni(CH 3 COO) 2 .2H 2 O chỉ tan tốt trong dung môi phân cực, nó tan nhiều trong nước, trong metanol nóng. Do vậy dung môi tốt nhất để tiến hành phản ứng này là hỗn hợp etanol - metanol. Hòa tan muối niken axetat trong metanol nóng, còn benzoyl thioure thì hòa tan trong etanol nóng, sau đó trộn chung hai dung dịch lại với nhau để phản ứng xảy ra. Phức chất tạo thành trung hòa về điện và có khối lượng phân tử lớn nên không tan trong dung môi khá phân cực là hỗn hợp etanol - metanol. Giai đoạn 3- Điều chế benzimiđoyl clorua: Cho phức chất niken(II) benzoylthioureato tác dụng với thionyl clorua SOCl 2 trong dung môi khan CCl 4 sẽ thu được benzimiđoyl clorua: Phản ứng giữa phức chất niken(II) benzoylthioureato với SOCl 2 cũng đòi hỏi môi trường thật khan nước. Phản ứng này sử dụng dung môi CCl 4 , dung môi này hòa tan niken(II) benzoylthioureato tốt hơn axeton vì nó ít phân cực hơn và cũng vì thế CCl 4 ít hấp thụ hơi nước và dễ làm khô hơn axeton. Nhược điểm là CCl 4 độc hơn so với axeton [21, 22]. Vì phản ứng tạo khí SO 2 độc nên phải thực hiện trong tủ hốt hoặc dẫn khí sinh ra bằng ống dẫn có một đầu nhúng vào dung dịch kiềm để hấp thụ SO 2 . Phản ứng này phải sử dụng bẫy dầu, nó có tác dụng giúp khí SO 2 thoát ra ngoài, tránh tăng áp suất có thể gây nổ hệ phản ứng đồng thời giúp cho hệ luôn kín, ngăn cản sự khuếch tán của hơi nước vào hỗn hợp phản ứng gây thủy phân benzimiđoyl clorua. Giai đoạn 4 - Điều chế phối tử benzamiđin ba càng: Cho benzimiđoyl clorua phản ứng với amin hai càng 4,4’-diankyl thiosemicacbazit, có mặt Et 3 N sẽ thu được benzamiđin ba càng: Chất đầu benzimiđoyl clorua rất nhạy nước nên phản ứng được tiến hành trong dung môi khan. Nếu có lẫn nước, benzimiđoyl clorua bị thủy phân tạo thành benzoylthioure. Dung môi sử dụng cho phản ứng này là tetrahiđrofuran THF, nó có ưu điểm là ít hấp thụ hơi ẩm. THF ít phân cực hơn axeton nên dễ hòa tan các chất ít phân cực, giúp tăng được nồng độ các chất tham gia phản ứng. Những ưu điểm vừa rồi thì CCl 4 cũng có, tuy nhiên CCl 4 lại độc hơn. Một ưu điểm của phản ứng giữa benzimiđoyl clorua với 4,4’-diankyl thiosemicacbazit với sự có mặt của trietylamin dư là có thể dựa vào lượng kết tủa trắng Et 3 NHCl tạo thành để nhận biết phản ứng vẫn còn xảy ra hay đã kết thúc. Nếu lượng kết tủa không tăng lên trong một thời gian dài, lúc đó phản ứng đã kết thúc. Sau khi được tổng hợp, bốn phối tử H 2 L được nghiên cứu bằng phương pháp phổ hấp thụ hồng ngoại: Phổ IR của các phối tử không có dải hấp thụ ở vùng 3400 - 3600 cm -1 của nước ẩm, điều này chứng tỏ phối tử khô và ít phân cực. Dải hấp thụ có cường độ trung bình yếu ở vùng khoảng 3000 - 3220 cm -1 được quy gán cho dao động hóa trị N-H ở phối tử. Bên cạnh đó trên phổ IR của các phối tử không thấy xuất hiện dải hấp thụ ở vùng 2600 - 2550 cm - 1 , điều này có nghĩa là phối tử ở trạng thái rắn không tồn tại dạng đồng phân tautome chứa nhóm –SH. Dải hấp thụ cường độ yếu nằm trong khoảng 2950 - 2850 cm -1 được quy kết cho dao động hóa trị của liên kết C-H no; dải hấp thụ của các liên kết C-H thơm là rất yếu và không xuất hiện pic. Trên phổ IR của các phối tử cũng có hai hoặc ba dải hấp thụ với cường độ mạnh ở khoảng 1600 – 1500 cm -1 . Chúng được quy kết cho các dao động hóa trị của liên kết trong nhân benzen (vòng benzen thông thường sẽ cho hai hoặc ba dải trong vùng 1600 -1500cm -1 ). Dải hấp thụ rất mạnh ở 1620 – 1630 cm -1 trên phổ của các phối tử được quy gán cho dao động hóa trị C=N của khung benzamiđin. Dải hấp thụ tương đối mạnh ở khoảng 800 - 900 cm -1 được quy gán cho liên kết C=S của khung benzamiđin. Các dữ kiện thu được trên phổ IR của các phối tử trùng khớp với phổ IR của chúng đã được công bố trước đây, việc này cho thấy những phối tử mà chúng tôi điều chế được là tinh khiết. Khi nghiên cứu phổ 1 H-NMR, ta thấy trong hầu hết các phối tử benzamiđin đều xuất hiện: tín hiệu cộng hưởng của proton 6,7 trogn liên kết –NH, và sự quay hạn chế của liên kết SC-NR 1 R 2 và liên kết SC-NR 3 R 4 , đó là kết quả của hiệu ứng liên hợp giữa nguyên tử N thuộc nhóm -NR 1 R 2 hoặc –NR 3 R 4 và nguyên tử C-sp 2 thuộc nhóm thiocacbonyl. Khi nghiên cứu phổ MS, ta thấy các phối tử H 2 L dễ dàng nhận thêm các hợp phần linh động như H + hoặc Na + để trở thành ion [H 2 L+H] + hoặc ion [H 2 L + Na] + . Ion [H 2 L+H] + cũng dễ bị phân tách hợp phần thioure {NH 2 -C(=S)-NR 1 R 2 }; hoặc tách hợp phần điankylamin (NH-R 1 R 2 ); hoặc cũng có thể tách hợp phần H 2 S kèm theo đóng vòng. Qua phân tích phổ MS và kết hợp với phổ IR, phổ 1 H-NMR của các phối tử H 2 L ta có thể kết luận, các phối tử được điều chế có công thức đúng như đã dự đoán. Phức chất [Pd(HL)Cl] được tổng hợp từ phản ứng giữa [PdCl 2 (MeCN) 2 ] và các phối tử H 2 L tương ứng trong hỗn hợp dung môi CH 2 Cl 2 . Dung dịch [PdCl 2 (MeCN) 2 ] trong CH 2 Cl 2 có màu vàng nâu, dung dịch của phối tử trong CH 2 Cl 2 có màu hơi vàng. Khi trộn hai dung dịch này lại với nhau, dung dịch chuyển ngay sang màu vàng cam điều này chứng tỏ phản ứng tạo phức chất đã xảy ra. Phức chất tạo thành ít tan trong CH 2 Cl 2 , ĐMSO và hầu như không tan trong các dung môi khác. Ở trạng thái rắn, màu sắc và thành phần hóa học của phức chất không thay đổi khi bảo quản nó trong không khí. Tuy nhiên, khi tan trong CH 2 Cl 2 , màu sắc dung dịch chuyển dần sang màu đỏ. Do vậy, nếu để lâu hỗn hợp phản ứng trong CH 2 Cl 2 kết tủa màu vàng tan dần và thu được dung dịch có màu đỏ. Tốc độ đổi màu của phức chất Pd(II) với H 2 L M5 , H 2 L M7 nhanh hơn phức chất với H 2 L E5 , H 2 L E7 . Tốc độ đổi màu nhanh hơn nhiều khi đun nóng, cho thêm MeOH và đặc biệt nhanh khi cho thêm bazơ như Et 3 N. Khi nghiên cứu phổ IR của phức chất Pd(II) với H 2 L, ta không thấy có vân nước ẩm ở vùng 3600 cm -1 , chứng tỏ phức chất thu được là khô và không có H 2 O tham gia vào cầu phối trí. Khác với các phức chất đã công bố của phối tử H 2 L, phổ IR của phức chất Pd(II) với H 2 L vẫn còn một dải hấp thụ yếu ở vùng 3200 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị N-H, chứng tỏ phối tử chưa tách hoặc chưa tách hoàn toàn proton của các nhóm N-H khi tạo phức chất với Pd(II). Điểm dễ nhận thấy nhất trên phổ IR của các phức chất là sự dịch chuyển rất mạnh sang vùng sóng dài của dải hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị C=N thuộc khung benzamiđin từ vùng 1620 - 1630 cm -1 sang vùng 1550 cm -1 . Trong hầu hết công trình nghiên cứu về phức chất của benzamiđin đều quy gán sự giảm số sóng nhiều hơn 100 cm -1 của đỉnh hấp thụ C=N ν là do sự tạo phức chất vòng càng benzamiđin và có sự giải tỏa electron pi trong vòng; có nghĩa là có sự tách proton gắn trên nguyên tử N. Như vậy, có thể dự đoán rằng khi tạo phức chất, phối tử H 2 L chỉ tách một proton tạo nên phức chất {HL - }. Điều này càng được khẳng định ở sự dịch chuyển dải hấp thụ của các liên kết trong nhân benzen từ vùng 1650 – 1500 cm -1 sang vùng 1400-1500 cm -1 . Chứng tỏ sự tạo phức đã ảnh hưởng dao động hóa trị của bởi lẽ nhân benzen có hiệu ứng liên hợp với nhóm C=N ngoài vòng. Khi tạo phức chất, bản chất liên kết pi C=N bị thay đổi, trở thành liên kết pi không định chỗ trong vòng chelat nên làm giảm hiêu ứng liên hợp với nhân benzen. Qua việc phân tích phổ IR, ta có thể tạm kết luận là: đã có sự tạo phức chất vòng càng giữa phối tử H 2 L với ion Pd 2+ qua ba nguyên tử S-thioure, N và S-thisemicacbazit. Khi tạo phức chất, phối tử H 2 L chỉ tách một proton thuộc vòng benzamiđin tạo thành phối tử ba càng một điện tích âm {HL - }. Các phức chất với Pd(II) tan tốt hơn trong CH 2 Cl 2 so với các dung môi phân cực khác như MeOH, EtOH gợi ý rằng chúng là những phức chất trung hòa. Do đó, nó cần có thêm một phối tử một càng có điện tích âm để bão hòa số phối trí 4 của nhân Pd(II). Trong điều kiên tổng hợp, chúng tôi dự đoán phối tử này là Cl - . Như vậy, chúng tôi giả thiết công thức của phức chất là [Pd(HL)Cl]. Điều này hoàn toàn phù hợp với việc trên phổ 1 H NMR của [Pd(HL E5 )Cl] chỉ xuất hiện một tín hiệu singlet tù ở trường rất thấp, 10,71 ppm, được qui gán cho proton N-H, chứng tỏ phối tử H 2 L chỉ tách một proton khi tham gia tạo phức chất [Pd(HL)Cl]. Tuy vậy, trên phổ ESI-MS của các phức chất này lại không thấy có ion phân tử hay các ion tạo nên từ phân tử phức chất kết hợp hay tách loại các hợp phần linh động như H + , Na + , Cl - … bên cạnh đó xuất hiện khá nhiều pic lạ có giá trị m/z lớn khối lượng phân tử tính toán, như phát hiện pic của ion [Pd(L)(R 3 R 4 CS)] + trong tất cả các phổ MS của phức chất, hay pic của ion do phức chất tách loại một phân tử HCl rồi trime hóa [{Pd(L E5 )} 3 +H] + trên phổ MS của [Pd(HL E5 )Cl]. Điều này cho phép chúng tôi dự đoán trong điều kiên ghi phổ MS, các phức chất ngưng tụ tạo thành ion [{Pd(L)} 3 +H] + sau đó ion này bị phân hủy tạo thành các mảnh ion có giá trị m/z nhỏ hơn. Và để khẳng định chính xác cấu trúc của các phức chất này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu phổ X-ray: Hình 3.15. Cấu trúc phân tử của phức chất [Pd(HL E5 )C]. Kết quả phân tích cấu trúc bằng nhiễu xạ tia X đơn tinh thể của phức chất [Pd(HL E5 )C] cho thấy nó là phức chất vuông phẳng ít biến dạng. Trong phân tử phức chất, phối tử benzamiđin chiếm 3 vị trí trong cầu phối trí vuông phẳng, liên kết với Pd(II) qua các nguyên tử S1, N3, S2, vị trí còn lại trong cầu phối trí chiếm chỗ bởi phối tử cloro Cl - . Các liên kết giữa C và N trong vòng benzamiđin sáu cạnh có độ dài gần bằng nhau và nằm giữa độ dài trung bình của liên kết đôi C=N (1,30 Å) và liên kết đơn C-N (1,47 Å), điều này chứng tỏ có sự giải tỏa electron π trong vòng benzamiđin. Sự giải tỏa electron π này làm bền thêm hệ phức nhưng lại làm yếu đi liên kết C2-N2 của khung benzamiđin, vì vậy dải hấp thụ của dao động hóa trị của nó dịch chuyển về số sóng thấp hơn. Điều này đã được đề cập rõ khi phân tích phổ IR của các phức chất. Sự liên hợp của nguyên tử N1 với vòng benzamiđin được xác nhận bởi độ dài liên kết C1-N1 (1,339 Å) ngắn hơn nhiều so với liên kết đơn C-N thông thường (1,47 Å). Như vậy liên kết giữa C1 và N1 mang một phần của liên kết đôi. Bên cạnh đó, hiệu ứng liên hợp với nguyên tử C3 trong nhóm C=S cũng làm cho liên kết N5-C3 ngắn lại và liên kết này cũng có một phần của liên kết đôi. Điều này đã gây ra hiện tượng quay hạn chế quanh các liên kết C1-N1 và C3-N5 và làm cho proton của các nhóm thế gắn trên các nguyên tử N1, N5 cộng hưởng ở những trường khác nhau. Liên kết C3-N4 (1,343 Å) tuy hơi dài hơn các liên kết C-N khác nhưng ngắn hơn liên kết đơn C-N, điều này được giải thích bởi cấu trúc phẳng của các liên kết quanh nguyên tử N4, điều này cho phép nó liên hợp với vòng benzamiđin cũng như nguyên tử C3 trong nhóm C=S. Như vậy, kết hợp các phổ IR, 1 H-NMR, MS và X-ray, ta có thể kết luận đã có sự tạo thành phức chất giữa phối tử H 2 L với ion Pd 2+ , trong đó, phối tử chỉ tách 1 proton: Như đã trình bày ở trên, phức chất [Pd(HL)Cl] kém bền trong dung môi CH 2 Cl 2 ; Vì vậy, để thúc đẩy phản ứng phân hủy phức chất [Pd(HL)C], chúng tôi đun hồi lưu chúng trong CH 2 Cl 2 – MeOH (tỉ lệ 1:1 theo thể tích), đồng thời thêm 3 giọt Et 3 N / 0,1 mmol phức chất. Sau khoảng 60 phút đun hồi lưu, hỗn hợp phản ứng được để nguội rồi cho bay hơi chậm tại nhiệt độ phòng thì thu được những vi tinh thể màu đỏ. Những tinh thể này không bền, chuyển thành dạng bột mịn màu đen khi để trong không khí. Chất thu được được đem nghiên cứu xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ IR, MS, 1 H-NMR và X-ray: Kết quả phổ IR của chất thu được được đem so sánh với phổ của phức [Pd(HL)Cl] và phổ của phối tử H 2 L, ta thấy: Trên phổ đó không còn xuất hiện dải hấp thụ của liên kết N-H ở vùng khoảng 3200 cm -1 ; có sự dịch chuyển phổ ít của liên kết C=N và liên kết C=C trong vòng thơm về vùng sóng dài hơn so với phối tử H 2 L. Những điều đó đã chứng tỏ sự tạo phức vòng càng ở chất thu được, trong đó, cả hai proton trên phối tử đều bị tách ra khiến biến mất liên kết N-H và thay đổi liên kết C=N trở thành liên kết pi không định chỗ trên các vòng chelat, dẫn tới giảm hiệu ứng liên hợp của nó với vòng benzen, do đó cũng làm thay đổi liên kết C=C trong vòng thơm. Điều này phù hợp với việc trên phổ 1H-NMR của chúng không thấy xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của các proton của liên kết N-H, chứng tỏ đã có sự tạo phức giữa phối tử H 2 L với ion Pd 2+ . Nếu như phối tử {L} 2- phối trí ba càng với ion trung tâm Pd(II) thì cần có thêm một phối tử một càng khác để bão hòa cầu phối trí vuông phẳng. Từ độ tan của phức chất, tan tốt trong CH 2 Cl 2 và kém tan trong MeOH có thể dự đoán nó là phức chất trung hòa ít phân cực. Như vậy, phối tử một càng trong trường hợp này phải là một phân tử trung hòa như MeOH hay H 2 O. Tuy nhiên chúng tôi không phát hiện được các tín hiệu cộng hưởng của các phối tử này trên phổ 1 H NMR. Chính điều này gây khó khăn trong việc dự đoán cấu trúc của phức chất. Do đó, cần phải sử dụng phương pháp mạnh hơn, như nhiễu xạ tia X đơn tinh thể để xác định cấu trúc của phức chất này. Hình 3.20. Cấu trúc phân tử của phức chất [{Pd(L E7 )} 3 ]. Kết quả tính toán và tối ưu hóa cho thấy nó có cấu trúc trime, trong đó các monome là hoàn toàn tương đương nhau, liên hệ với nhau bằng phép đối xứng quay quanh trục đối xứng C 3 chúng được đánh số lần lượt (a), (b) và (c). Trong mỗi monome, cấu trúc của nhân Pd(II) là vuông phẳng ít biến dạng. Phối tử H 2 L tách cả hai proton khi tham gia phối trí với ion Pd 2+ trung tâm. Kiểu phối trí của phối tử H 2 L trong phức chất [{Pd(L)} 3 ] giống như trong phức chất [Pd(HL)Cl]: phối trí với ion trung tâm qua các nguyên tử S1, N3, S2a. Cầu phối trí vuông phẳng được tạo thành bởi ba nguyên tử cho của phối tử {L 2- } và nguyên tử cho S2c của monome kế bên. Ba nguyên tử Pd và ba nguyên tử S2 trong ba monome (a), (b) và (c) tạo nên một vòng 6 cạnh có cấu trúc khá giống với dạng ghế của vòng xyclohexan. Hình 3.22 . Cấu trúc vòng 6 cạnh tạo bởi Pd 1(a,b,c) và S2(a,b,c). Các liên kết C-N trong vòng sáu cạnh benzamiđin có độ dài gần bằng nhau và nằm giữa độ dài của liên kết đôi C=N và liên kết đơn C-N, chứng tỏ cũng có sự giải tỏa điện tích π trong vòng chelat này. Bên cạnh đó, cũng phát hiện thấy có sự co ngắn của liên kết C1-N1 và C3-N5 so với các liên kết đơn C-N: liên kết C1-N1 trong hợp phần thioure (1,342(8) Å ) hơi dài hơn so với liên kết C3-N5 trong hợp phần thiosemicacbazit (1,339(9) Å). Điều này là phù hợp với sự hạn chế quay chỉ thể hiện xung quanh liên kết C3-N5 trong hợp phần thiosemicacbazit trên phổ 1 H NMR của các phức chất [{Pd(L)} 3 ]. Như vậy, kết hợp với phổ 1 H NMR và IR, có thể kết luận phức chất thu được tinh khiết và có dạng [{Pd(L)} 3 ]. Phức chất [{Pd(L)} 3 ] được đem thử hoạt tính sinh học. Nhưng trái với mong đợi, giá trị IC 50 của các phức chất [{Pd(L)} 3 ] đều > 128 μg/ml. Như vậy, có thể kết luận các phức chất [{Pd(L)} 3 ] không có nhiều khả năng tiêu diệt hay ức chế sự phát triển của tế bào ung thư vú MCF-7. Điều này ngược với kì vòng ban đầu, song có thể giả thiết như sau: Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra yếu tố quyết định hoạt tính sinh học của phức chất là sự linh động của phối tử một càng có mặt trong cầu phối trí; Nhưng các phức ba nhân [{Pd(L)} 3 ] lại tương đối bền, không phân ly tạo thành [Pd(L)] + trong các hệ sinh học đem thử, nên chúng mới không có hoạt tính sinh học cao. Tóm lại, qua nghiên cứu này, chúng tôi đã kết luận được: 1. Đã tổng hợp được bốn phối tử H 2 L và bốn phức chất [Pd(HL)Cl] ở dạng tinh thể tinh khiết. 2. Các chất đã được nghiên cứu bằng các phương pháp IR, 1 H NMR, ESI-MS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Dựa vào kết quả thu được cho phép khẳng định: - Các phối tử điều chế được là tinh khiết và có công thức đúng như dự đoán. - Có sự tạo phức chất chelat giữa các phối tử và Pd(II). Tùy vào điệu kiện có thể tạo thành phức chất [Pd(HL)Cl] hoặc [{Pd(L)} 3 ]: Trong CH 2 Cl 2 , phức chất [Pd(HL)Cl] được tạo thành. Trong đó, phối tử H 2 L chỉ tách 1 proton, liên kết phối trí với Pd(II) qua ba nguyên tử S-thioure, N và S-thiosemicacbazit tạo nên những phức chất vuông phẳng. Khi đun nóng trong CH 2 Cl 2 /MeOH và có mặt bazơ NEt 3 , phức chất trên tách HCl và trime hóa tạo nên phức chất [{Pd(L)} 3 ]. Trong các phức chất này, phối tử H 2 L tách hoàn toàn 2 proton và liên kết phối trí với Pd(II). Các monome liên kết với nhau thông qua liên kết cầu S của hợp phần thiosemicacbazit. 3. Trái với kì vọng ban đầu, khi thăm dò hoạt tính sinh học, các phức [{Pd(L)} 3 ] lại không có tính độc với tế bào ung thư vú MCF-7. Sự tạo thành hợp phần [Pd(L)] + của phức chất được cho là quyết định tới hoạt tính sinh học; vì vậy có thể giả thiết việc các phức chất này không có hoạt tính sinh học là do chúng bền vững trong các hệ sinh học đem thử. References A. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo dục, Hà Nội. 2. Lê Cảnh Định (2011), Phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử Benzamiđin, Luận án thạc sĩ hóa học, Trường Đại học khoa học Tự nhiên. 3. Vũ Đăng Độ, Triệu Thị Nguyệt (2009), Hóa học Vô Cơ, Tập 1, NXB Giáo dục, Hà Nội. 4. Vũ Đăng Độ, Triệu Thị Nguyệt (2009), Hóa học Vô Cơ, Tập 2, NXB Giáo dục, Hà Nội. 5. Bùi Thị Bích Hường (2012), Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của các phức chất Pd(II), Ni(II) với một số dẫn xuất của thiosemicacbazit, Luận án tiến sĩ hóa học, Trường Đại học khoa học Tự nhiên. 6. Lê Chí Kiên (2006), Hóa Học Phức Chất, NXB Giáo dục, Hà Nội. 7. Hoàng Nhâm (2004), Hóa học Vô cơ, Tập 3, NXB Giáo dục, Hà Nội. B. TÀI LIỆU TIẾNG ANH 8. Ahamad, T.; Kumar, V.; Nishat, N., “Synthesis, characterization and antimicrobial activity of transition metal chelated thiourea-formaldehyde resin”, Polymer International, 2006, 55(12), 1398. 9. Axel Rodenstein, Dirk Creutzburg, Peter Schmiedel, Jan Griebel, Lothar Henniga and Reinhard Kirmse, (2008), “Complexes of Ni(II) and Cu(II) and of Benzo[b]pyrimido- [1,6-d][1,4]diazepin-12-ium-dichlorocuprate(I)”, Z. Anorg. Allg. Chem, 634, 2811- 2818. 10. Beyer, L.; Widera, R.;(1982), “N-(amino-thiocarbonyl)-benzimidchloride”, Tetrahedron Letters,23, 1881. 11. Beyer, L.;Widera, R.;Hartung, J.;(1984), "Structure of N- (diethylaminothiocarbonyl)benzamidine" , Tetrahedron, 40, 405 [...]... N,N[(Dialkylamino)(thiocarbonyl)]-N'-(2-hydroxyphenyl)benzamidines”, Z Anorg Allg Chem, 637 20 Nguyễn Hùng Huy (2012), “Neutral Gold Complexes with Tridentate SNS Thiosemicacbazide Ligands”, Inorganic Chemistry, 51(1), 1604-1613 21 Lessmann, F.; Beyer, L.; Hallmeier, K.-H.; Richter, R.; Sieler, J.; Strauch, P.; Voigt, A Z.;(2000), Naturforsch B, 55, 253 22 Martins, E T.; Baruah, H.; Kramarczyk, J.; Saluta, G.; Day, C S.; Kucera, G L.; Bierbach,... Mixed-Ligand Complexes of Technetium and Rhenium with TridentateBenzamidines and Bidentate Benzoylthioureas”, European Journal of Inorganic Chemistry, 21, 3179-3187 16 Nguyen Hung Huy; Grewe, J.; Schroer, J.; Kuhn, B.; Abram, U.; (2008), “Rhenium and Technetium Complexes with TridentateN-[(N′′,N′′-Dialkylamino)(thiocarbonyl)]N′-substituted Benzamidine Ligands”, Inorganic Chemistry, 47(12), 5136-5144 17... “PVCmembranes based on silver(I)–thiourea complexes”, Analytica Chimica Acta, 402, 129 13 Nguyen Hung Huy; Abram, U.; (2009), “Rhenium and technetium complexes with tridentate S,N,O ligands derived from benzoylhydrazine”, Polyhedron, 28(18), 3945 14 Nguyen Hung Huy; da S Maia, P I.; Deflon, +V M.; Abram, U.; (2009), “Oxotechnetium(V) Complexes with a Novel Class of TridentateThiosemicarbazide Ligands”,Inorganic... da S Maia, P I.; Deflon, V M.; Gust, R.; Bergemann, S.; Abram, U.; (2009), “ Synthesis, Structural Characterization, and Biological Evaluation of Oxorhenium(V) Complexes with a Novel Type of Thiosemicarbazones Derived from N-[N’,N’Dialkylamino(thiocarbonyl)]benzimidoyl Chlorides”, Inorganic Chemistry, 48(19), 9356 18 Nguyen Hung Huy; Hazin, K.;Abram, U.; (2011), “ Synthesis and Characterization of Unusual . Phức chất kim loại chuyển tiếp với phối tử benzamidin ba càng dẫn xuất từ thiosemcacbazit Dương Thu Trang Trường. nguyên tử cho khác có khả năng tạo phức chất vòng càng thì phối tử này trở thành benzamiđin ba càng. Phức chất của benzamiđin ba càng với các kim loại chuyển