5 điều TRỊ TOÀN THÂN TRONG DI căn não

VAI TRỊ CỦA ĐIỀU TRỊ TỒN THÂN TRONG UNG THƯ DI CĂN NÃO BSNT VÕ KIẾN THÁI Nội dung Vai trị hóa trị Vai trị thuốc nhắm trúng đích Vai trị thuốc ức chế chốt kiểm sốt miễn dịch • Ung thư di não thường có nguồn gốc chủ yếu từ phổi, vú mêlanơm • Mêlanơm loại ung thư có khuynh hướng di não cao Bollig-Fischer A et al OA Molecular Oncology 2013 Apr 01;1(1):6 Các đường vận chuyển thuốc qua BBB/BTB Xuyên bào qua trung gian thụ thể (LRP1) Vận chuyển lan tỏa Con đường cận tế bào Ức chế bơm tống xuất (P-gp, BCRP) Xuyên bào qua trung gian chất mang (GLUT1) Costas D Arvanitis et al (2020) Nature Reviews Cancer 20, 26-41 Vai trị hóa trị ■ Các nghiên cứu pha II III vai trò thuốc hóa trị điều trị ung thư di não hạn chế ■ Những bệnh nhân di não thường bị loại khỏi nghiên cứu ■ Đáp ứng khác biệt bệnh toàn thân di não ■ Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng: – Hàng rào máu – não (BBB): thuốc hóa trị hợp chất ưa nước (hydrophilic), trọng lượng phân tử lớn > 150 kDa – Tính nhạy hóa: tỉ lệ đáp ứng với hóa trị cao chưa điều trị toàn thân xạ trị trước Lesser GJ Neurosurg Clin N Am 1996; 7:527-36 Postmus PE, Smit EF Ann Oncol 1999; 10:753-9 1564 BN NSCLC điều trị bước với phác đồ có platinum NC FRAME Phân tích hậu kiểm nhóm BN di não Pem + Plt (n=117) Gem + Plt (n=49) Tax + Plt (n=54) Vin + Plt (n=38) Total (n=258a) 9.3 5.6 6.6 6.7 7.2 Tất BN NC FRAME (n = 1524) 10.3 4.0 3.5 2.9 3.7 3.6 5.6 39 25 19 22 30 45 Bệnh nhân di não Kết cục OS trung bình (tháng) PFS trung bình (tháng) Tỉ lệ sống cịn năm (%) D Moro-Sibilot, et al Lung Cancer 2015; 90:427-32 Pemetrexed điều trị ung thư phổi di não IRR = intracranial response rate Bearz A, et al Lung Cancer 2010; 68:264-68 Barlesi F, et al Ann Oncol 2011; 22:2466-70 Bailon O, et al Neuro Oncol 2012; 14:491-5 Dinglin XX, et al J Neurooncol 2013; 112:461-6 Hóa trị hay xạ trị? NC pha III: BN NSCLC có di não khơng mổ được hóa trị cisplatin/ vinorelbine phân ngẫu nhiên thành nhóm xạ trị sớm trì hỗn:  Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê ORR, tỉ lệ đáp ứng não, sống cịn tháng OS nhóm Robinet G, et al Ann Oncol 2001;12:59–67 NC sơ bộ: 48 BN khơng có triệu chứng thần kinh phân ngẫu nhiên điều trị với hóa trị (vinorelbine/gemcitabine) theo sau xạ trị xạ trị sau hóa trị  Khác biệt khơng có ý nghĩa nhóm tỉ lệ đáp ứng OS Lee DH, et al Cancer 2008; 113:143-9 NC hồi cứu Outcome Research Network for Evaluation of Treatment Results in Oncology Hóa trị đơn  IRR 27% Hóa trị + WBRT  IRR 35% (khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê) Mosetti L, et al Cancer 2007; 109:274-81 ■ Hóa trị trước lựa chọn BN di não không triệu chứng ■ Thời gian xạ trị (sớm trì hỗn) khơng ảnh hưởng đến sống cịn Vai trị thuốc nhắm trúng đích ■ Có cải thiện việc kiểm soát di não di ngồi não so với hóa trị ■ Khơng đồng gen tổn thương di não với bướu nguyên phát di não 53% di não có đột biến gen khơng phát bướu nguyên phát  Nên sinh thiết tổn thương não/sinh thiết lỏng (máu dịch não tủy) để xác định đích phân tử Brastianos PK et al Genomic characterization of brain metastases reveals branched evolution and potential therapeutic targets Cancer Discov (2015) 5(11):1164–77 NSCLC giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR  Đa số EGFR TKI chất bơm tống xuất  hạn chế thấm nhập qua hàng rào máu não  Nồng độ TKIs dịch não tủy/não/huyết tương: Brain/plasma Kp,uu, brain Cmax ratio (in vitro) EGFR TKI Dose CSF/Plasma Gefitinib 250mg 1.5-4.5% 0.21 0.02 Erlotinib 150mg 2.5-13.3% NA 0.08-0.14 Icotinib 125mg tid 1.04% NA NA Afatinib 40mg 0.7-1.7% 18 tuổi • Có tổn thương não chưa điều trị di não tiến triển 0.5-2cm • Khơng có triệu chứng thần kinh khơng dùng corticosteroids (n=36) NSCLC có PD-L1 (+) (n=18) 10 mg/kg IV pemprolizumab tuần Bệnh tiến triển Melanoma PD-L1 (n=18) Kết cục chính: Tỉ lệ đáp ứng nội sọ Tỉ lệ đáp ứng NSCLC (n=18) Melanoma (n=18) (33%, 14-59) BN đáp ứng hoàn toàn (22%, 7-48) BN đáp ứng hoàn toàn Goldberg SB et al., Lancet Oncology 2016 Thuốc ức chế CTLA-4: Ipilimumab NCT00623766: open-label, phase • Melanoma di não • > 16 tuổi • Có tổn thương não 0.53cm tổn thương > 0.3 cm dựa MRI hai (n=72) Cohort A: Khơng có triệu chứng thần kinh (n=51) Cohort B: Có triệu chứng thần kinh ổn định với corticosteroids 10 mg/kg IV ipilumumab tuần Kết cục chính: Tỉ lệ kiểm soát bệnh (Disease control rate) đánh giá sau 12 tuần, theo tiêu chuẩn WHO cải biên Cohort A (n=51) Cohort B (n=21) Tỉ lệ kiểm soát chung (18%, 8-31) (5%, 0.1-24) Tỉ lệ kiểm soát CNS 12 (24%, 13-38) (10%, 1-30) Margolin K et al., Lancet Oncology 2012 Kết hợp Ipilimumab Nivolumab CHECKMATE-204 • Intracranial ORR: 55% ( 29% CR, 26% PR) • Intracranial PFS: 60% thời điểm tháng • Độc tính grad 3-4: 54% Larkin J et al., NEJM 2015 81.5 % Tuy nhiên… ■ Di não không triệu chứng ■ Không cần kiểm sốt corticosteroids ■ Khơng có di màng não ■ Kích thước nhỏ (0.5-2cm) ■ Tổng trạng tốt  Số lượng bệnh nhân điều trị nhắm trúng đích liệu pháp miễn dịch hạn chế Kết luận ■ Phẫu thuật xạ trị phương thức điều trị ung thư di não, hóa trị có vai trị hạn chế ■ Cần thêm nhiều nghiên cứu pha III với cỡ mẫu lớn vai trị điều trị nhắm trúng đích liệu pháp miễn dịch ung thư di não ■ Kết hợp điều trị nhắm trúng đích liệu pháp miễn dịch với xạ trị (WBRT, SRS) phương thức điều trị đầy hứa hẹn CÁM ƠN ĐÃ LẮNG NGHE! ... trò hóa trị ■ Các nghiên cứu pha II III vai trị thuốc hóa trị điều trị ung thư di não hạn chế ■ Những bệnh nhân di não thường bị loại khỏi nghiên cứu ■ Đáp ứng khác biệt bệnh toàn thân di não ■... sống cịn Vai trị thuốc nhắm trúng đích ■ Có cải thiện việc kiểm soát di não di ngồi não so với hóa trị ■ Không đồng gen tổn thương di não với bướu nguyên phát di ngồi não 53 % di não có đột biến... di não khỏi nghiên cứu Thuốc ức chế PD-1: Pembrolizumab NCT020 850 70: non-randomized, open-label, phase • Melanoma NSCLC di não chưa điều trị • > 18 tuổi • Có tổn thương não chưa điều trị di não