Điều chế chất phóng xạ ứng dụng trong điều trị giảm đau do di căn xươngĐiều chế chất phóng xạ ứng dụng trong điều trị giảm đau do di căn xươngĐiều chế chất phóng xạ ứng dụng trong điều trị giảm đau do di căn xươngĐiều chế chất phóng xạ ứng dụng trong điều trị giảm đau do di căn xươngĐiều chế chất phóng xạ ứng dụng trong điều trị giảm đau do di căn xươngĐiều chế chất phóng xạ ứng dụng trong điều trị giảm đau do di căn xươngĐiều chế chất phóng xạ ứng dụng trong điều trị giảm đau do di căn xươngĐiều chế chất phóng xạ ứng dụng trong điều trị giảm đau do di căn xươngĐiều chế chất phóng xạ ứng dụng trong điều trị giảm đau do di căn xương
M CL C DANH M C HÌNH V iv DANH M C B NG BI U vi DANH M C T M VI T T T vii U NG QUAN LÝ THUY T t nhân 1.2.1 c ch t phóng x 1.4 Các 10 .11 11 12 .13 13 1.6.2 Tính ch t v t lý c a Lu 14 .14 15 177 Natri Pyrophosphate (PYP) 17 i 177 Lu-PYP 18 19 1.9.2 .19 m tra pH 21 s ch h t nhân 22 C NGHI M 23 2.1 D ng c , thi t b 23 2.2 Hóa ch t 24 2.3 Pha dung d ch 24 2.3.1 Pha dung d ch g c Natri Pyrophosphate (Na4P2O7.10H2O) .24 2.3.2 Pha dung d ch 177LuCl3 25 ng cho tri n khai s c ký .25 Phosphor System 27 2.5 Nghiên c 2.5.1 Ki u ki n t u: .27 tinh s ch 177Lu phóng x 27 2.5.2 Kh o sát ng c ng c 2.5.3 Kh o sát ng c n hi u su 2.5.4 Kh o sát ng c a th 2.5.5 Kh o sát ng c a nhi 2.5.6 Kh n hi u su u 29 u 30 n hi u su u 30 n hi u su u 31 b n c a ph c theo th i gian 32 T QU NGHIÊN C U VÀ BÀN LU N .34 3.1 K t qu tinh s ch c a dung d ch Lu-177 phóng x 34 3.1.1 K t qu s ch h t nhân c a Lu-177 phóng x 34 3.1.2 K t qu s ch hóa phóng x c a Lu-177 phóng x 35 3.2 K t qu ng c ng PYP lên hi u su 3.3 K t qu ng c a pH lên hi u su 3.4 K t qu ng c a th i gian lên hi u su u 36 u 39 ii u 42 3.5 K t qu 3.6 K t qu ki ng c a nhi lên hi u su u 45 b n c a ph c theo th i gian 48 T LU N 50 TÀI LI U THAM KH O .52 PH L C 53 iii DANH M C HÌNH V Hình 1: Công th c c a PYP 10 Hình 2: Công th c c a HEDP .10 Hình 3: Cơng th c c a MDP 11 Hình 4: Cơng th c c a HDP 11 12 13 -177 16 a PYP 17 Hình 9: Hình v ph i trí ph c ch t Lu-PYP 17 n khai s c ký .20 Hình 11: Ch m m u lên gi y s c ký 21 Hình 12: Tri n khai s c ký 21 Hình 13: S c ký sau v t 21 Hình 14: Hình c ký 21 Hình 17: Máy l c tr n vortex 25 Hình 18: Natri Pyrophosphate .25 Hình 19: 26 Hình 20: Bình tam giác 26 Hình 21: Dung d ch Methanol .26 Hình 22: Dung d ch Amoniac 26 Hình 23: Các lo i Pipette s d ng 26 Hình 24: Thi t b Cyclone Plus Storage Phosphor System 27 Hình 25: ISOMED-2000 thi t b 28 Hình 26: Ph k 28 Hình 27: Ph Gamma c a 177 th c nghi m 34 Hình 28: Ph Beta c a 177Lu th c nghi m 34 Hình 29: Ph Gamma chu n c a 177Lu (IAEA) 35 Hình 30: K t qu s s ch hóa phóng x c a 177Lu3+ 35 Hình 31: ng c a t l mol gi a 177Lu3+: PYP lên hi u su u 38 177 3+ Hình 32: ng c a pH lên hi u su u Lu v i PYP 41 Hình 33: S c ký ki m tra ng c a pH lên hi u su u 42 Hình 34: ng c a th i gian lên hi u su u 177Lu3+ v i PYP 44 iv Hình 35: S c ký ki m tra ng c a th i gian lên hi u su u 177Lu3+ v i PYP 45 Hình 36: ng c a nhi Hình 37: S c ký ki m tra lên hi u su ng c a nhi u 177Lu3+ v i PYP 47 t i hi u su u 177Lu3+ v i PYP 47 b n c a ph c 177Lu3+ - PYP theo th i gian .49 u 177Lu-PYP .50 v DANH M C B NG BI U .9 B ng 3: Kh o sát t l mol 177Lu3+:PYP 29 B ng 4: Kh o sát pH c a ph n B ng 5: Kh o sát th i gian c a ph n u 177Lu3+ v i PYP 30 u 177Lu3+ v i PYP 31 B ng 6: Kh o sát nhi c a ph n u 177Lu3+ v i PYP 32 B ng 7: Kh b n c a ph c ch t 177Lu3+ - PYP 33 B ng 8: K t qu B ng 9: K t qu B ng 10: B ng 11: B ng c ng PYP lên hi u su ng c a pH lên hi u su ng c a th 177 u 36 3+ u Lu v i PYP .39 u 177Lu3+ v i PYP 42 ng c a nhi u 177Lu3+ v i PYP 45 b n c a ph c 177Lu3+ - PYP theo th i gian 48 vi DANH M C T DCPX VI T T T c ch t phóng x ng v phóng x DVPX ng v HA Hidroxy Apatice MeOH Dung d ch Methanol (CH3OH) ng nguyên t IAEA qu c t PYP Pyrophosphate (Na4P2O7.10H2O) p.a Tinh t phân tích (purity analysis) WHO T ch c Y t th gi i YHHN Y h c h t nhân vii M U Vi t Nam m t nh ng qu c gia có t l im cb t cao th gi i m t t l r t l n s vong Theo th ng kê c a ngành yt ,m t Nam có kho ng 150 ngàn ca m c m i ng h p t gi i, t l m ca m Nam l i n nam gi i Vi vong s cx c cao th 3, v i g n 200 i Tuy nhiên, t l nam gi i t Vi t cd u th gi i, v ng h p t i t công b m t th gi i (WHO) v t l ch t b i tháng 4/2014 c a T ch c Y ng top th gi i 172 qu c gia vùng lãnh th v trí 78 v i t l ch c x p h ng, Vi i Trong khu v ng Nam Á, Vi t Nam ch c Lào Myanmar v t l t b nh im cb Vi t 69.000 ca lên 150.000 ca) d ki i, m có 200.000 ca m cm ib 2010- ông Nguyên c ch cho ch i h , ak , n , giáp, c bi n m nh ph bi nguyên phát ho c t n ti n li t, n giáp, ung th ph i, Bi u hi n lâm sàng c n kinh, chèn ép t nh lý, Tuy nhiên tri u ch xu t hi n mu n nên ng r t nhi n ch ng cu c s ng c c ch t phóng x cho vi chung c a nhà khoa h c uv c ch t phóng x c ch t v i nhi u h a h i b nh Vì v y vi c nghiên c u ch u tr gi m v u cơng trình nghiên 177 177 Lu EDTMP, 177Lu Lu y ti u tr ng v phóng x Lu-177 có nhi c tính n i tr i v i th i gian bán rã i ng n (6,7 ngày), v a phát b c x gamma s d ng chu nh, bên c c x beta có ng d u tr Pyrophosphate m t h p ch t h phóng x nh v m t cách ch n l c vào vùng t c ghi nh n qua nh ng thi t b c thông tin v b nh, v i b c x bào un ch c hi u qu u tr ng v cx c cho ta bi t iv it Vì nh ng lý trên, ch Nghiên c Pyrophosphate (PYP) u ch c ch t phóng ng d , m t lo c ch t phóng x h a h ng d ng lâm sàng khoa y h c h u 177Lu v i u tr gi lai g n s c u b nh vi n c b nh v c c bi t nghiên c u, ch t lo i b bi n u tr c ta u 177Lu3+ v i PYP ng c a pH t i hi u su th 2: 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Hình nh ph s 177 Lu3+: pH 10 ng c a pH t i hi u su Rf =0,1 Rf =0,8 40 12 u c a PYP v i Rf =0,8 Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,8 Hình 32: ng c a pH lên hi u su 41 u 177Lu3+ v i PYP Hình 33: S c ký ki m tra 3.4 K t qu ph ng c a pH lên hi u su ng c a th i gian lên hi u su t K t qu cho th y t i th i gian phút k t t 95% Hi u su t t o ph c t i th u u u hi u su t t o t 96,1%, 120 phút 96,3% Trong ph n ng thu n ngh ch th i gian ng nhi n hi u su t ph n ng Khi hi u su t cao nh t ph n ng n tr ng thái cân b ng T k t qu , hi u su t 96,1% th i gian l c b ng 30 phút, hi u su d n n tr ng thái cân b ng Công vi c ti n hành ngu n phóng x h nhi ng n s c kh e nên th i gian ti c nghi m t t Vì v y chúng tơi ch n th ut u 177Lu3+ v i PYP ng c a th B ng 10: ng Th i gian (phút) Hi u su t(%) 95,2 ± 1,9 10 95,3 ± 1,8 15 95,7 ± 1,8 30 96,1 ± 1,4 60 96,1 ± 1,6 90 96,2 ± 1,7 120 96,3 ± 1,5 42 u 177Lu3+ v i PYP ng c a th i gian t i hi u su th 3: 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 50 Hình nh ph s 100 ng c a th i gian t i hi u su v i 177Lu3+: Rf =0,1 Rf =0,7 43 150 u c a PYP Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,7 Hình 34: ng c a th i gian lên hi u su 44 u 177Lu3+ v i PYP Hình 35: S c ký ki m tra 3.5 K t qu Trong ng c a th i gian lên hi u su v i PYP ng c a nhi lên hi u su t u 177Lu3+ u trình K t qu cho th y t i nhi 200C (nhi g n 99%, nhi 400C hi u su t t o ph su t t o ph c ch có 97,1% u 177Lu3+ v i PYP ng c a nhi B ng 11: ng phòng) hi u su t t o ph t t 98,1%, nhi 800C hi u (0C) Nhi Hi u su t(%) 20 98,9 ± 1,0 40 98,1 ± 1,2 60 97,6 ± 1,4 80 97,1 ± 1,6 100 96,5 ± 1,4 45 ng c a nhi th 4: u 177Lu3+ v i PYP lên hi u su 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 20 40 60 80 100 120 0C) 200 ng tơi Hình nh ph s v i 177Lu3+: ng c a nhi Rf =0,1 t i hi u su Rf =0,7 46 u c a PYP Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,7 Hình 36: ng c a nhi Hình 37: S c ký ki m tra lên hi u su ng c a nhi PYP 47 t i hi u su u 177Lu3+ v i PYP u 177Lu3+ v i 3.6 K t qu ki m b n c a ph c theo th i gian b n c a ph c ch i h ng s b n, ph c ch c ng d ng y h c ph i ph c b n, b n invitro invivo nên vi c kh b n theo th i gian c n thi t K t qu cho th y t i th m 24h sau u, hi u su t t o ph c t 97,9%, th u, hi u su t t o ph u, hi u su t t o ph t 97,5 b n c a ph c ch t gi m theo th i gian T k t qu nh n h p cho m c, ta th y ph c ch t 177 t 97,8%, th i y có th th y Lu3+ - PYP b n nên phù c ch t phóng x b n c a ph c 177Lu3+ - PYP theo th i gian B ng 12: ng Th i gian (gi ) Hi u su t(%) 24 97,9 ± 2,2 48 97,8 ± 1,8 72 97,6 ± 1,6 96 97,6 ± 1,9 120 97,5 ± 1,7 b n c a ph c 177Lu3+ - PYP theo th i gian th 5: 177Lu3+ -PYP 120.00 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 10 30 50 70 48 90 110 130 Hình nh ph s ki b n c a ph c 177Lu3+ - PYP: Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,7 Rf =0,7 Hình 38: Rf =0,7 b n c a ph c 177Lu3+ - PYP theo th i gian 49 tài u kh 177 Lu-PYP b sau: : K T LU N u ki u ch u tr c ti p c quy trình t u ch c ch t phóng x c k t qu c ch t phóng x 177 Lu-PYP, có hi u su s ch hóa phóng x cao (>95%) ng m t s yêu c u c c ch t phóng x n n t ng cho nghiên c u v sau ng v t th c nghi m lâm sàng u 177Lu-PYP Hình 39: ng PYP tham gia nghiên c u kho ng 38,3mg 177 3+ có th g n v i m c t i thi u 1,8 µmol Lu Ph n t hi u su t cao nh t n pH có th b o v ph c ch t nh trình b o qu u tr i Th i gian ph n u kho ng 30 phút 50 Ph c ch t 177Lu3+-PYP sau ph n b o qu n nhi 200C u c ch t phóng x 177Lu3+-PYP m Nam nh m phát tri c ch t phóng x khoa y h c h t nhâ nh theo th i gian ng nghiên c u m i ng nhu c u s d u c Vi t c u tr Vì th i gian ti n hành khóa lu n t t nghi p có h n nên không ti n hành th c hi n n ti i gian t i Trung Tâm Nghiên c u ch nghiên c u th nghi ng v phóng x , Vi n Nghiên c u H t nhân s có nh ng ng v hồn thi n s ph m vào s d lai s n ph m 177Lu-PYP s s n ph ch ng có giá thành h p lý, thay th s n ph m nh p ngo i 51 n mb o TÀI LI U THAM KH O Ti ng Vi t th Công ty TNHH thi t b Khoa h c y t BMN, ng d n s d ng H CYCLONE PLUS C431200, 2014 Nguy n Nh n, ng d ng k thu t h ng v phóng x ph c v n kinh t xã h i, 2012 Nguy n Ng c Tu ng, Ph m Thành Minh, 177 Nguy n Th H ng, Nghiên c u s n xu ng v phóng x Lu lị ph n ng h t kh Phan S An, Y H c H t Nhân ng v y t , 2015 i H c Y Hà N i, 2005 t, Y h c h t nhân, Nhà xu t b n Y h c Hà N i, 2000 ng d www.wikipedia.org Ti ng Anh Abbasi I.A Preliminary studies on (177)Lu-labeled sodium pyrophosphate (177Lu-PYP) as a potential bone-seeking radiopharmaceutical for bone pain palliation Nucl Med Biol 2012;39(6):763-9 [PubMed: 22459337] Ashutosh Dash, M.R.A Pillai, Furn F.Knaap Jr, Production of 177Lu for Targeted Radionuclide Therapy: Available Options, Nucl Med Mol Imaging (2015) 49:85-107 IAEA-TECDOC-1340, Manual for reactor produced radioisotopes, Juanary 2003 IAEA, Radioisotope production and quality control, 1971 IAEA Quality assurance manual for radiopharmaceuticals, 2002 K Hashimoto, H Matsuoka, S Uchida, Production of no-carier-added 177Lu 177 via the 176 Yb, 177Lu process, Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry, Vol 255, No.3 (2003) 575-579 Liang Shan, 177Lu-Labeled sodium pyrophosphate, MICAD, 2013 Pillai MRA, Chakeraborty, Das T, Venkatesh M, Ramamoorthy N (2003) Production logistics of 177Lu for radionuclide therapy Applied Radiation and Isotopes, 59:109-118 Chandra Dass, MD, J Athony Paker, MD phD, Joint Program in Nuclear Medicine Bone Marrow Scintigraphy, internet, 1977 52 sB ng 13: S li u kh o sát PH L C ng c ng PYP lên hi u su u Hi u su t(%) T l mol Lu:PYP 1:20 40,0 38,8 42,7 40,6 40,4 1:40 75,5 77,9 73,0 75,0 76,1 1:60 90,4 92,4 90,2 88,3 91,2 1:80 95,3 97,3 95,3 93,0 94,6 1:120 95,6 93,4 97,7 94,8 95,0 1:160 93,5 97,5 94,5 96,8 95,7 1:120 97,7 95,6 93,3 96,4 95,5 B ng 14: S li u kh o sát ng c a pH lên hi u su u Hi u su t(%) pH 47,3 50,5 47,3 48,5 48,9 63,3 65,8 65,4 67,0 66,0 78,7 76,4 78,7 79,2 79,5 88,4 92,6 91,2 91,6 92,7 63,0 64,4 60,3 62,0 60,8 10 33,3 35,3 35,0 37,1 36,3 B ng 15: S li u kh o sát ng c a th i gian lên hi u su u Hi u su t(%) Th i gian (phút) 94,0 97,4 95,3 96,5 92,8 10 92,6 95,4 97,8 95,3 95,4 15 95,7 92,8 97,9 96,3 95,8 30 96,5 94,4 97,9 94,9 96,8 60 93,5 96,9 97,8 96,3 96,0 90 98,2 96,8 93,6 95,7 96,7 120 98,3 96,2 94,2 96,1 96,7 53 B ng 16: S li u kh o sát ng c a nhi lên hi u su u Hi u su t(%) Nhi (0C) 20 99,8 97,5 98,2 99,5 99,5 40 97,6 96,3 98,6 98,5 99,5 60 95,4 97,4 97,9 99,3 98,0 80 95,1 99,5 96,6 97,5 96,8 100 96,3 98,3 94,5 96,8 96,6 B ng 17: S li u kh b n c a ph c ch t theo th i gian Hi u su t(%) Th i gian (gi ) 24 99,5 94,3 99,2 97,1 99,4 48 95,0 99,6 97,4 99,1 97,9 72 97,9 97,4 95,1 98,0 99,6 96 94,7 98,6 97,1 98,6 99,5 120 98,6 97,5 97,8 99,3 94,8 54 ... c ch t phóng x tách ly h p ch v phóng x kh i thành ph n khác s n ph phóng x ki m tra ch ki pháp s c ký b n m ng, s ng s d ITLC B i l s ch hóa phóng x ng uv ng ng c ký pháp s c ký gi n di k thu... 3.1.2 K t qu s ch hóa phóng x c a Lu-177 phóng x K t qu s phân tích Lu-177: Rf =0,1 s ch hóa phóng x c a 177Lu3+ Hình 30: K t qu s 35 ng h s ch hóa phóng x c a dung d ch 177Lu3+ phóng x s n xu t t... 3.1 K t qu tinh s ch c a dung d ch Lu-177 phóng x 34 3.1.1 K t qu s ch h t nhân c a Lu-177 phóng x 34 3.1.2 K t qu s ch hóa phóng x c a Lu-177 phóng x 35 3.2 K t qu ng c ng PYP lên