Bài giảng Lý thuyết giải phẫu bệnh (dành cho lớp y đa khoa): Phần 1 cung cấp cho người học những kiến thức như: giới thiệu về môn học giải phẫu bệnh; các kỹ thuật mô bệnh học căn bản; tổn thương cơ bản của tế bào và mô; viêm và sửa chữa; tổn thương huyết quản-huyết;...Mời các bạn cùng tham khảo!
Chủ nhiệm môn : Ts.Bs ÂU NGUYỆT DIỆU Cố vấn chuyên môn : Gs.Ts.Bs NGUYỄN SÀO TRUNG Ths.Bs NGUYỄN ĐÌNH TUẤN Giảng viên : Ths.Bs NGUYỄN PHAN HOÀNG ĐĂNG CN LÊ THỊ THANH HUYỀN Ths.Bs HUỲNH NGỌC LINH Ths.Bs BÙI HUỲNH QUANG MINH Bs HUỲNH NGUYỄN THỊNH PHÁT Bs.CKII TRƯƠNG CÔNG PHIỆT CN PHẠM GIA QUỲNH CN TRIỆU THỊ XUÂN THU Bs HỨA MINH TRÍ Bức tượng gỗ nhỏ thấy tiệm cầm đồ phố Bronx thành phố New York, tạc hình nhà bệnh học tiếng người Đức Rudolf Virchow, với hàng chữ ‘’Pathologe ünd am Ende steht der Erfolg!‘’ nghóa ‘’Nhà nghiên cứu bệnh học cuối thành công!‘’ MỤC LỤC **** PHẦN I: GIẢI PHẪU BỆNH ĐẠI CƯƠNG Bài GIỚI THIỆU VỀ MÔN HỌC GIẢI PHẪU BỆNH Bài CÁC KỸ THUẬT MÔ BỆNH HỌC CĂN BẢN Bài TỔN THƯƠNG CƠ BẢN CỦA TẾ BÀO VÀ MÔ 22 Bài VIÊM VÀ SỬA CHỮA 44 Bài TỔN THƯƠNG HUYẾT QUẢN-HUYẾT 62 Bài BỆNH LÝ U 74 PHẦN II: GIẢI PHẪU BỆNH CHUYÊN BIỆT Bài BỆNH LÝ HỆ TIM MẠCH 118 Bài BỆNH LÝ PHỔI-MÀNG PHỔI 144 Bài BỆNH LÝ ỐNG TIÊU HOÁ 171 Bài 10 BỆNH LÝ GAN 200 Bài 11 BỆNH LÝ THẬN 216 Bài 12 BỆNH LÝ HỆ SINH DỤC NỮ-MÀNG BỤNG 241 Bài 13 BỆNH LÝ TUYẾN VÚ 282 Bài 14 BỆNH LÝ HỆ SINH DỤC NAM 298 Bài 15 BỆNH LÝ TUYẾN GIÁP 314 Bài 16 BỆNH LÝ HẠCH LIMPHÔ 331 Bài 17 BỆNH LÝ XƯƠNG-KHỚP-PHẦN MỀM 356 TÀI LIỆU THAM KHẢO 387 GIẢI PHẪU BỆNH ĐẠI CƯƠNG GIỚI THIỆU MÔN HỌC GIẢI PHẪU BỆNH GIỚI THIỆU VỀ MÔN HỌC GIẢI PHẪU BỆNH ĐÔI DÒNG LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN MÔN GIẢI PHẪU BỆNH Theo nghóa rộng, giải phẫu bệnh môn học nghiên cứu bệnh tật, ý niệm bệnh tật không ngừng thay đổi suốt lịch sử phát triển nhân loại, kể từ người bắt đầu xuất mặt đất cách nửa triệu năm Vào thû hồng hoang, người nguyên thuỷ tin bệnh tật xảy người phạm phải điều cấm kỵ, làm phật ý thần linh bị kẻ thù trù ếm để khỏi bệnh phải xưng thú tội lỗi, thực số nghi lễ cúng tế trừ tà đó; chẳng may bị thương săn bắt biết chữa cách đắp le lưỡi liếm láp! (Hình 1) Hình 1: Người nguyên thuỷ sống hang động, bị thương chữa cách… liếm láp! Người Ai cập cổ đại thực hàng triệu trường hợp ướp xác mà đó, nội tạng lấy khỏi thể người chết, ghi trình thực việc lưu lại Người Hy lạp cổ đại ý niệm rõ rệt nguyên nhân chế phát sinh bệnh tật, vài quan sát giản đơn vết thương u bướu Một thầy thuốc Hy lạp cổ đại biết đến nhiều có tên Hippocrates, xem ông tổ Tây Y; ông sinh vào năm 460 trước Công nguyên (Tr CN) đảo Cos, vùng Tiểu Á Hippocrates tin người tạo thành từ yếu tố khí, nước, lửa, đất, tương ứng với loại thể dịch người máu, chất nhầy, mật vàng mật đen; bệnh tật cân loại thể dịch có tác động lên toàn thể người không riêng quan Là người theo chủ nghóa kinh nghiệm, ông yêu cầu học trò phải đặc biệt trọng đến khâu hỏi bệnh thăm khám bệnh nhân để có biện pháp chữa trị thích hợp (Hình 2) Hình 2: Hippocrates chữa bệnh dịch hạch thành Athens; mảnh giấy cói viết vào năm 275 sau công nguyên, ghi lại lời thề Hippocrates GIỚI THIỆU MÔN HỌC GIẢI PHẪU BỆNH Trong điều trị, ông thực số thủ thuật ngoại khoa xử trí vết thương, nắn xương gãy, trích máu, tẩy xổ bào chế số thuốc có nguồn gốc từ khoáng chất, thảo mộc động vật Dó nhiên với cách luận bệnh phương tiện điều trị có lẽ bệnh chữa khỏi, ông thừa nhận: “Một thầy thuốc chân chữa khỏi bệnh, thường làm bớt bệnh biết an ủi bệnh nhân” Ông tiếng người thiết định nguyên tắc y đức mà ngày biết đến tên gọi “Lời thề Hippocrates” Ông năm 377 Tr CN Sau Hippocrates, triết gia Hy lạp Platon (428-348 Tr CN) tác phẩm “Đối thoại” mình, tin người tạo thành từ lửa, nước, đất khí theo ông, khí yếu tố làm cho phận hoạt động tạo sống Triết gia Aristotle (384-322 Tr CN), có tinh thần thực nghiệm việc mổ xác người bị cấm nên dựa vào phẫu tích động vật để suy diễn sang người, chẳng hạn ông cho tim người có buồng! Nửa kỷ sau Alexandrie Ai cập, Hérophile Erasistrate người dám liều thực phẫu tích người để nghiên cứu đính kết luận sai lầm Aristotle; hai ông đạt nhiều thành đáng kể lãnh vực giải phẫu học tiếc không đồng nghiệp quan tâm ý (Hình 3) Hình 3: Hérophile mổ xác Đến đầu kỷ I, học giả La mã tên Cornelius Celsus (25 Tr CN-50 sau CN), biên soạn nhiều sách đủ lãnh vực nông nghiệp, tu từ học, binh pháp y học Trong sách “Về y học” (De medicina), ông phân biệt bệnh tật thành nhóm tuỳ theo cách chữa trị chế độ ăn, thuốc phẫu thuật; ông mô tả triệu chứng số bệnh tim, tâm thần đặc biệt ghi nhận đầy đủ triệu chứng tượng viêm sưng, nóng, đỏ đau (Hình 4) Hình 4: Cornelius Celsus Bước sang kỷ II, thầy thuốc La mã khác tên Claudius Galen (130-200), người phụ trách chăm sóc sức khoẻ cho võ só giác đấu, nhờ có điều kiện quan sát số loại tổn thương Ông cho bệnh tật xuất phát từ tổn thương quan, tạng đó; giữ lại quan niệm rối loạn thể dịch Hippocrates Ông viết nhiều sách nghiên cứu giải phẫu học, sinh lý học, dinh dưỡng học, triết học Ông có nhiều người hâm mộ có Hoàng đế La mã Marcus Aurelius, người khen ngợi ông bậc thầy thuốc triết gia (Hình 6) Hình 5: Claudius Galen Do đạt uy tín lớn nên sách giải phẫu học ông xem chân lý sử dụng giảng dạy y khoa suốt hàng ngàn năm, đến tận kỷ thứ XVI; mô tả giải phẫu người ông chứa đựng nhiều sai lầm dựa chủ yếu vào phẫu tích heo, dê, vượn, voi GIỚI THIỆU MÔN HỌC GIẢI PHẪU BỆNH Hình 6: Galen mổ heo, giảng dạy môn sinh, hướng dẫn thụt tháo bệnh nhân Sách Galen dùng suốt thời kỳ trung cổ Trong thời kỳ Trung cổ (thế kỷ V-XV), y học triết học thường trộn lẫn với Việc chẩn đoán điều trị bệnh thay đổi đáng kể, phẫu tích người bị cấm kỵ; nhiên có số tiến cần phải ghi nhận việc thành lập bệnh viện từ kỷ IV, khởi đầu Syri lan rộng khắp Đế quốc Byzantin; đời trường đại học y khoa từ kỷ XII, bắt đầu Ý sau Tây ban nha, Anh Pháp Đến kỷ XVI, bắt đầu thời kỳ Phục hưng, hoạt động nghệ thuật nghiên cứu khoa học kể y học hồi sinh mạnh mẽ Một người Hà lan tên Andreas Vesalius (1514-1564), sau tốt nghiệp Đại học Y khoa Padua Ý, giữ lại làm Giáo sư giải phẫu học Sau nhiều năm phẫu tích tỉ mỉ xác chết, ông cho xuất vào năm 1543 sách “Về cấu tạo thể người” (De humani corporis fabrica); sửa lại sai lầm Galen Vesalius xem cha đẻ môn giải phẫu học (Hình 7) Hình 7: Andreas Vesalius, tác giả sách “Về cấu tạo thể người” Giovani Batista Morgagni (1685-1771), thầy thuốc người Ý, xem người khai sinh môn học giải phẫu bệnh Tổng kết kinh nghiệm đời làm việc, năm 79 tuổi, ông cho xuất sách “Về vị trí nguyên nhân bệnh tật, nghiên cứu giải phẫu học” (De sedibus, et causis Morborum per anatomen indagatis) trình bày kết phẫu tích 700 trường hợp tử vong Theo ông, bệnh tật bệnh lý quan; bệnh nhân, bệnh có vị trí quan khác Ông phân tích tỉ mỉ mối liên hệ triệu chứng lâm sàng bệnh nhân với tổn thương đại thể quan sát quan Đây thực tiến nghiên cứu bệnh tật, hiểu biết sinh lý học thời nhiều hạn chế nên ông không lý giải bệnh lý quan lại tác động đến quan khác thể (Hình 8) BỆNH LÝ U 103 onc Thí dụ: v-sis oncogen retrovirus gây sarcôm khỉ (simian sarcoma virus), v-fes oncogen retrovirus gây sarcôm loài mèo (feline sarcoma virus) Cấu tạo gen retrovirus gồm có gen env, v-onc, gag đoạn LTR đầu Những loại retrovirus không gây chuyển dạng không chứa oncogen gen chúng Hình 43: Bộ gen Retrovirus sinh u Các phân tử protein mã hóa oncogen tổng hợp, gọi oncoprotein, có khả chuyển dạng tế bào nuôi cấy thành tế bào ung thư; gọi yếu tố chuyển dạng (transforming factor) (Hình 44) Hình 44: Cơ chế sinh u loại Retrovirus gây chuyển dạng Bằøng kỹ thuật lai ghép phân tử (molecular hybridization), người ta ngạc nhiên phát ADN tế bào người bình thường có chứa gen tương tự với oncogen virút; gen gọi tiền-oncogen (proto-oncogene); thí dụ tiền-oncogen tương tự v-sis gọi sis, tìm thấy nhiễm sắc thể 22, tiền-oncogen tương tự v-fes fes nằm nhiễm sắc thể 15 Các tiền-oncogen tìm thấy hầu hết loài sinh vật, từ sinh vật cấp thấp loài người Sự bảo tồn gen suốt trình tiến hoá chứng tỏ tiềnoncogen cần thiết cho tăng trưởng biệt hoá tế bào bình thường Khi cấu trúc tiền- BỆNH LÝ U 104 oncogen bị thay đổi biểu lệch lạc, tiền-oncogen hoạt hoá thành oncogen-tế bào, viết tắt c-onc (cellular oncogen), gây rối loạn tăng sinh tế bào, dẫn đến hình thành u Dựa vào phát trên, người ta cho retrovirus sinh u gây chuyển dạng nhanh khởi đầu có cấu tạo gen giống retrovirus không gây chuyển dạng khác, nghóa chứa v-onc Các v-onc kết tái tổ hợp ngẫu nhiên gen virút ADN tế bào chủ bình thường, nhờ tiền-oncogen gen tế bào chủ chuyển sang gen virút biến thành v-onc b Virút ARN sinh u gây chuyển dạng chậm (slow transforming oncogenic RNA virus) Loại virút không chứa v-onc; sau xâm nhập vào tế bào nuôi cấy, toàn bộ gen virút chép ngược thành ADN gọi tiền virút (provirus) tổ hợp ngẫu nhiên vào gen tế bào chủ Nếu tiền virút ngẫu nhiên gắn kết gần với tiềnoncogen tác dụng yếu tố điều hòa nằm chuỗi LTR tiền virút, tiền-oncogen tế bào chủ bị hoạt hoá thành oncogen-tế bào, đưa đến chuyển dạng tế bào Do tính chất ngẫu nhiên mà phải vài tháng có tác động gây chuyển dạng (Hình 44) Mặc dù động vật thực nghiệm, phát nhiều loại retrovirus có khả sinh u; người xác định loại retrovirus có khả gây ung thư virút HTLV-1 (human T-cell leukemia virus type 1), gây bệnh bạch cầu tế bào T týp Đây bệnh thường gặp số vùng Nhật vịnh Caribê Virút HTLV-1 sau xâm nhập vào người công gây chuyển dạng limphô bào T CD4+; 1% số người nhiễm virút phát bệnh bạch cầu đơn dòng tế bào T sau thời gian tiềm ẩn từ 20-30 năm Cấu trúc gen HTLV-1 có chứa gen gag, pol, env LTR retrovirus khác, có thêm gen tax đầu 3’ Cơ chế gây ung thư HTLV-1 không giống với loại virút ARN sinh u nói trên; không chứa v-onc không tổ hợp ngẫu nhiên vào cạnh tiền-oncogen tế bào chủù Khả gây ung thư HTLV-1 hoạt động gen tax: protein tax có khả hoạt hoá số gen tế bào chủ, thí dụ gen mã hoá cho IL-2 thụ thể tương ứng, gen mã hoá cho GM-CSF Khi vào thể, virút HTLV-1 xâm nhập kích thích tăng sinh nhiều dòng tế bào T theo kiểu tự tiết (qua sản xuất IL-2 thụ thể tương ứng) cận tiết (qua sản xuất GM-CSF kích thích đại thực bào sản xuất IL-1) Sự tăng sinh đa dòng tế bào T tạo thuận lợi cho việc xảy đột biến mới, làm xuất dòng tế bào T tăng sinh trội hơn, dẫn đến ung thư (Hình 45) Hình 45: Cơ chế gây ung thư HTLV-1 Virút ADN sinh u Đến nay, có loại virút ADN xác định có khả gây ung thư người Khi xâm nhập vào tế bào, ADN virút thường tổ hợp bền vững với ADN tế bào chủ; nhờ ta phát diện chúng kỹ thuật lai ghép phân tử a Các papillomavirus người (HPV) Papillomavirus loại virút ADN có tính với tế bào biểu mô, gây u nhú da niêm mạc Papillomavirus có hình cầu đường kính 55nm, cấu tạo gồm vỏ bao protein 20 mặt (capsid), bên chứa phân tử ADN xoắn kép vòng dài khoảng 8000 cặp baz, gồm có BỆNH LÝ U 105 vùng: vùng mang gen gồm gen biểu sớm E1, E2, E4, E5, E6, E7 gen biểu muộn, L1, L2; vùng lại không mang gen chứa yếu tố điều hoà cần thiết cho hoạt động HPV tế bào chủ (Hình 46) Hình 46: Bộ gen HPV (A); Tế bào rỗng, nhân chứa đầy virút HPV sinh hình cầu (phóng đại ô vuông), quanh nhân khoảng trống xương tế bào bị phá hủy (B); tế bào rỗng có nhân tăng sắc, có nhân với khoảng sáng quanh nhân, lớp trung gian biểu mô lát tầng (C) Khi biểu mô lát tầng bị nhiễm HPV (thí dụ cổ tử cung), virút gắn kết với màng tế bào lớp đáy để xâm nhập vào bên trong, phải có vết rách biểu mô để virút tiếp cận Khi vào nhân tế bào đáy, tình xảy ra: - Nhiễm khuẩn tiềm ẩn: HPV tồn “yên lặng” dạng ADN vòng nằm nhiễm sắc thể tế bào chủ, với số lượng 50-100 ADN vòng virút tái lần cho chu kỳ tế bào đáy Ở biểu mô bị nhiễm khuẩn tiềm ẩn, biến đổi hình thái tế bào cho biết bị nhiễm HPV - Nhiễm khuẩn hoạt động: gen E6 E7 virút biểu khiến tế bào đáy sau biệt hoá hình thái di chuyển lên lớp cận đáy giữ khả tái ADN, đồng thời cho phép ADN virút tái bản; tế bào lớp trung gian, gen E1, E2, E4 E5 thúc đẩy ADN virút tái mạnh mẽ; gen L1 L2 biểu muộn hơn, tạo protein capsid để tổ hợp với ADN virút thành HPV mới; gen E4 phá huỷ siêu sợi cytokeratin bào tương, giúp phóng thích HPV khỏi lớp tế bào bề mặt Hình ảnh tế bào rỗng lớp trung gian kết phá huỷ xương tế bào, tạo khoảng sáng bào tương quanh nhân (Hình 47) Hình 47: Cơ chế tái gây ung thư HPV BỆNH LÝ U 106 Hiện phân lập 100 týp HPV khác nhau: - HPV týp 1, 2, 4, 7, gây u nhú da lành tính - HPV có tính vùng sinh dục-hậu môn, gồm khoảng 40 týp khác nhau; gây tổn thương biểu mô với nguy chuyển thành ung thư HPV lây lan chủ yếu qua đường tình dục; tình trạng nhiễm HPV phổ biến, 80% phụ nữ độ tuổi 20 bị nhiễm HPV, nhiều týp khác lúc, đến 50 tuổi tỉ lệ 5% May mắn đa số trường hợp nhiễm HPV có tính tạm thời, biến sau 1-2 năm tác động hệ miễn dịch; trường hợp nhiễm HPV tồn kéo dài làm tăng nguy ung thư Tuỳ theo nguy hay nhiều, phân biệt nhóm: nhóm nguy thấp HPV týp 6, 11, 42, 44, 53, 54, 62, 66, gây conđilôm sùi tổn thương biểu mô gai grad thấp (LSIL); nhóm nguy cao gồm HPV tyùp 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, gây tổn thương biểu mô gai grad cao (HSIL) có khả tiến triển thành ung thư xâm nhập Cơ chế gây ung thư HPV gen virút tổ hợp ngẫu nhiên vào ADN tế bào chủ, gây rối loạn hoạt động gen đó; tổn thương tiền ung, gen virút nằm riêng biệt bên Hoạt động gen E6 bất hoạt protein p53 protein bax đồng thời tái hoạt hoá enzym telomerase, tế bào chủ dù có mang đột biến gen không tự huỷ mà lại hoá Gen E7 ức chế protein Rb, giải phóng yếu tố điều hoà chép, thúc đẩy tế bào chủ tăng sinh Kết quả, tế bào chủ bị chuyển dạng thành tế bào có khả tăng sinh tự động, phá vỡ màng đáy xâm nhập vào mô xung quanh Tuy nhiên nhiễm HPV đơn có lẽ chưa đủ để gây ung thư mà cần thêm số đột biến gen khác (chẳng hạn đột biến tiền-oncogen ras), dễ xảy gen tế bào chủ không ổn định lúc chưa bị nhiễm virút b Virút Epstein-Barr (Epstein-Barr virus - EBV) Là virút thuộc họ Herpes, xem nguyên nhân gây loại ung thư limphôm Burkitt carcinôm không biệt hoá vòm hầu Limphôm Burkitt hay gặp số vùng Châu Phi, người ta tìm thấy ADN EBV tế bào ung thư tất bệnh nhân EBV có tính mạnh với limphô bào B, sau xâm nhập kích thích limphô bào B tăng sinh Trong thể bình thường, tăng sinh limphô bào B kiểm soát bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch (do mắc bệnh sốt rét nhiễm trùng), chế kiểm soát không hiệu quả; limphô bào B tiếp tục tăng sinh, tạo thuận lợi cho xảy đột biến mới, làm xuất dòng limphô bào B tăng sinh trội hơn, dẫn đến limphôm Burkitt Carcinôm không biệt hoá vòm hầu ung thư thường gặp vùng Đông nam Á Trung quốc, người ta tìm thấy ADN EBV tế bào ung thư tất bệnh nhân mắc loại ung thư Tương tự limphôm Burkitt, EBV tương tác với số yếu tố khác để gây carcinôm không biệt hoá vòm hầu c Virút viêm gan B (HBV) Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ tình trạng nhiễm HBV mãn tính với ung thư gan Cơ chế gây ung thư HBV chưa biết rõ có tổ hợp ADN virút ADN tế bào chủ Cơ chế sinh u HBV có lẽ thông qua khả gây tổn thương làm chết tế bào gan khiến tế bào gan lại phải tăng sinh liên tục, tạo thuận lợi cho xuất đột biến dẫn đến ung thư Ngoài virút gần xác định vai trò vi khuẩn Helicobacter pylori (Hp) loại ung thư dày carcinôm tuyến limphôm tế bào B Cơ chế gây ung thư Hp có lẽ thông qua khả gây viêm dày mãn tính; dẫn đến chuyển sản ruột , nghịch sản cuối carcinôm tuyến Sự tăng sinh đa dòng tế bào limphô B viêm dày mãn tính tạo thuận lợi cho việc xảy đột biến mới, làm xuất dòng tế bào B tăng sinh trội hơn, dẫn đến limphôm dày Tóm lại, nghiên cứu virút sinh u giúp phát tồn tiền-oncogen người, mà đến biết 100 loại khác Mặc dù đa số loại ung BỆNH LÝ U 107 thư người virút trực tiếp gây ra, hoạt hoá tiền-oncogen với bất hoạt nhiều loại gen khác nữa, gây chuyển dạng tế bào soma, dẫn đến hình thành khối u thấy phần tiếp sau VII CƠ SỞ PHÂN TỬ CỦA QUÁ TRÌNH SINH UNG (carcinogenesis) sau: Mấu chốt trình sinh ung đột biến gen không gây chết xảy loại gen - Tiền-oncogen (proto-oncogene) - Gen ức chế u (tumor suppressor gene) - Gen điều hoà tự hủy tế bào (apoptosis) - Gen sửa chữa ADN Các đột biến gen không gây chết xảy tác động yếu tố môi trường (virút, hoá học, xạ), bố mẹ truyền cho (thí dụ gen gây u nguyên bào võng mạc) có tính tự phát A Tiền-oncogen Trong điều kiện sinh lý bình thường, tăng sinh tế bào kiểm soát chặt chẽ, tế bào muốn hoạt động tăng sinh phải qua bước sau (Hình 48): - Có yếu tố tăng trưởng đặc hiệu - Gắn kết yếu tố tăng trưởng lên thụ thể tương ứng có bề mặt tế bào; gắn kết phát tín hiệu tăng sinh cho tế bào - Tín hiệu chuyển từ màng tế bào vào nhân nhờ vào hoạt động protein truyền tín hiệu có màng tế bào bào tương - Gen mã hoá cho protein điều hoà chép hoạt hoá, protein điều hoà chép tổng hợp, vào nhân kích thích tổng hợp ADN làm tế bào phân chia Hình 48: Các bước kiểm soat tăng sinh tế bào: Yếu tố tăng trưởng (1), thụ thể tương ứng (2), protein truyền tín hiệu mặt màng tế bào (3) tự bào tương (4), protein điều hòa chép (5) Các tiền-oncogen giữ vai trò quan trọng tăng sinh tế bào; chúng mã hoá protein cần thiết cho tất bước yếu tố tăng trưởng, protein truyền tín hiệu, protein điều hoà chép nhân Chính vậy, cấu trúc tiền-oncogen bị thay đổi đột biến biểu bị rối loạn, tiền-oncogen hoạt hoá thành oncogen-tế bào (c-onc), có khả kích thích tế bào chuyển dạng tăng sinh cách mức tự động, thoát khỏi chế kiểm soát bình thường thể BỆNH LÝ U 108 Bảng sau giới thiệu số 100 tiền-oncogen biết loại u xuất tiền-oncogen hoạt hóa thành oncogen-tế bào: TIỀN-ONCOGEN NST PROTEIN ĐƯC MÃ HOÁ LOẠI U sis 22q YT tăng trưởng PDGF U thần kinh đệm, sarcôm int2 11q YT tăng trưởng FGF Carcinôm vú erb B-1 7q Thụ thể EGF Carcinôm TB gai erb B-2 17q Thụ thể EGF týp Carcinôm tuyến vú kit 4q Thụ thể SCF Sarcôm mô đệm đường tiêu hoá ret 10q Thụ thể GDNF Carcinôm tuyến giáp, hội chứng tân sinh đa tuyến nội tiết týp fes 15q Tyrosine kinase bào tương Sarcôm h-ras 11p GTPase màng Ung thư tuyến tụy, đại tràng, phổi k-ras 12p GTPase màng Ung thư tuyến giáp n-ras 1p GTPase màng Carcinôm, melanoma src 20p Tyrosine kinase bám màng Ung thư đại tràng, phổi, vú myc 8q Protein điều hoà chép Carcinôm n-myc 2p Protein điều hoà chép U nguyên bào thần kinh l-myc 1p Protein điều hoà chép Carcinôm phổi fos 14q Protein điều hoà chép Sarcôm xương Chú thích: PDGF, yếu tố tăng trưởng xuất phát từ tiểu cầu (platelet derived growth factor); FGF, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (fibroblast growth factor); EGF, yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor); SCF, yếu tố tế bào gốc (stem cell factor); GDNF, yếu tố hướng thần kinh xuất phát từ dòng tế bào thần kinh đệm (glial cell line derived neutrotrophic factor) Các oncogen xem gen ung thư trội (dominant cancer gene) cần tiền-oncogen alen với bị hoạt hoá thành oncogen đủ để có tác động sinh u Thí dụ (Hình 49): - Khi tiền-oncogen sis (simian sarcoma) bị hoạt hoá thành oncogen c-sis, sản phẩm bình thường yếu tố tăng trưởng PDGF sản xuất mức, có khả kích thích tế bào tăng sinh tạo thành u; thí dụ u bào, sarcôm xương - Tiền-oncogen erb B-1 (avian erythroblastosis) mã hoá cho protein thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì EGF (epidermal growth factor), bị hoạt hoá thành oncogen c-erb-1 khiến protein thụ thể sản xuất mức, kết tế bào tăng sinh mạnh dù có yếu tố tăng trưởng tác động Ghi nhận có hoạt động oncogen 50% trường hợp carcinôm tuyến phổi Tương tự vậy, khoảng 30% trường hợp carcinôm tuyến vú di căn, có hoạt hoá tiền oncogen erb B-2 thành oncogen c-erb-2 (còn gọi oncogen Her2/neu) - Tiền-oncogen ras (rat sarcoma) mã hoá cho protein truyền tín hiệu tăng sinh nằm mặt màng tế bào Các đột biến điểm xảy tiền-oncogen ras biến thành oncogen cras có khả kích thích tế bào tăng sinh tạo thành u, dù yếu tố tăng trưởng tác động Ghi nhận có hoạt động oncogen khoảng 30% ung thư người - Tiền-oncogen myc (myelocytomatosis), mã hoá cho protein điều hoà chép nhân Các chuyển đoạn nhiễm sắc thể, khuyếch đại gen biến tiền-oncogen myc thành oncogen c-myc; kết protein điều hoà sản xuất mức, kích thích tế bào tăng sinh tạo thành ung thư limphôm Burkitt, ung thư phổi loại tế bào nhỏ BỆNH LÝ U 109 Hình 49: Sơ đồ hoạt hóa tiền oncogen thành oncogen tế bào, tác động sinh u B Gen ức chế u Các gen ức chế u giữ vai trò kìm hãm tăng sinh tế bào; chúng mã hoá cho yếu tố ức chế tăng trưởng, phân tử điều hoà kết dính tế bào, phân tử truyền tín hiệu ức chế phân tử điều hoà chép nhân Các đột biến gây thiếu hụt bất hoạt gen dẫn đến hình thành u tăng sinh tế bào không bị kìm hãm Vì gen ức chế u alen với phải bị thiếu hụt bất hoạt có tác động sinh u nên chúng gọi gen ung thư lặn (recessive cancer gene) Bảng sau giới thiệu số 30 gen ức chế u biết nay: GEN ỨC CHẾ U NST PROTEIN ĐƯC MÃ HOÁ LOẠI U CDH1 16q E-cadherin màng tế bào, giúp gắn kết tế bào Ung thư dày DCC 18q Thụ thể netrin màng tế bào Ung thư đại-trực tràng, u tế bào mầm sinh dục nam APC 5q Protein bào tương ức chế truyền tín hiệu Ung thư đại-trực tràng RB 13q Protein điều hoà chép U nguyên bào võng mạc; ung thư phổi, tuyến tiền liệt, sarcoma xương, p53 17p Protein điều hoà chép Hầu hết loại ung thư WT1 11p Protein điều hoà chép U nguyên bào thận, u phần mềm BỆNH LÝ U 110 Gen Rb: gen ức chế u phát hiện, nằm nhiễm sắc thể 13 Khi gen Rb bị bất hoạt dẫn đến hình thành u nguyên bào võng mạc, loại ung thư trẻ em gặp Trong nhiều loại ung thư người lớn ung thư phổi, ung thư vú ung thư ruột già, thấy có bất hoạt gen Rb Gen Rb biểu suốt chu kỳ tế bào, mã hoá cho protein Rb (pRb) Bình thường tế bào nghỉ ngơi giai đoạn G G , pRb dạng không bị phosphoryl hoá, có khả ức chế protein điều hoà chép làm cho tăng sinh tế bào bị kìm hãm Trái lại, tế bào nhận tín hiệu tăng sinh, pRb phosphoryl hoá không khả ức chế protein điều hoà chép, kết tế bào vào phân chia Như vậy, gen Rb bị đột biến bất hoạt, protein điều hoà chép không bị ức chế khiến tế bào tăng sinh tự do, dẫn đến hình thành u (Hình 50) Hình 50: Cơ chế tác động gen Rb Ở cần giải thích u nguyên bào võng mạc-thể di truyền xem ung thư di truyền trội nhiễm sắc thể thường gen Rb lại gen ung thư lặn: Trong thể bệnh di truyền này, trẻ sinh nhận gen Rb bị bất hoạt từ bố mẹ, gen alen Rb lại bình thường nên tất tế bào soma thể trẻ tình trạng dị hợp tử gen Rb lành Các tế bào võng mạc trẻ ban đầu bình thường cần có gen Rb lành đủ đảm bảo chức kìm hãm tăng sinh tế bào Tuy nhiên, tình trạng dị hợp tử gen Rb lành tế bào võng mạc dễ bị đột biến làm bất hoạt gen Rb lành lại (loss of heterozygosity), khiến tăng sinh tế bào không kiểm soát được, dẫn đến u nguyên bào võng mạc Trái lại, u nguyên bào võng mạc - thể lẻ tẻ, trẻ sinh nhận đủ gen Rb lành từ bố mẹ; để tạo u phải có tế bào võng mạc chịu lần đột biến liên tiếp để bất hoạt gen alen Rb (mô hình cú đánh Knudson); điều khả xảy so với lần đột biến thể di truyền Như vậy, gen Rb gen ung thư lặn, u nguyên bào võng mạc-thể di truyền “tình trạng dị hợp tử làm dễ bị u nguyên bào võng mạc” truyền theo kiểu trội-nhiễm sắc thể thường (Hình 51) Hình 51 : Mô hình cú đánh Knudson chế phát sinh u nguyên bào võng mạc BỆNH LÝ U 111 Gen p53: gen ức chế u khác nằm nhiễm sắc thể 17 Người ta ghi nhận có bất hoạt gen alen p53 hầu hết loại ung thư người Hình 52: Cơ chế tác động gen p53 Khác với gen Rb, gen p53 biểu ADN tế bào bị tổn thương; hàm lượng protein p53 nhân tăng lên nhanh chóng, giúp tế bào ngừng lại giai đoạn G1 để có thời gian sửa chữa tổn thương ADN Sau sửa chữa thành công, tế bào tiếp tục hoạt động tăng sinh bình thường protein p53 nhanh chóng biến khỏi nhân bị phân hủy Trường hợp sửa chữa thất bại, protein p53 kích thích sản xuất protein Bax Bak, đồng thời ức chế bcl-2; kết tế bào bị thúc đẩy vào trình tự hủy Như vậy, gen p53 bị đột biến bất hoạt, protein p53 không giữ chức bình thường, tế bào dù bị tổn thương ADN tiếp tục tăng sinh dẫn đến ung thư (Hình 52) C Gen sửa chữa ADN Các tổn thương ADN thường xuyên xảy trình hoạt động tế bào, cách tự phát tác động yếu tố môi trường Tuy nhiên phần lớn tổn thương sửa chữa kịp thời nhờ vào hoạt động gen sửa chữa ADN sẵn có gen MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, XP Do gen bị thiếu hụt hay bất hoạt làm tăng nguy xuất ung thư (Hình 53) Thí dụ: Trong bệnh khô bì sắc tố, có khiếm khuyết gen XP, tổn thương ADN xạ cực tím gây không sửa chữa kịp thời, bệnh nhân dễ bị ung thư da người bình thường D Các gen điều hoà tự hủy tế bào (apoptosis) Gồm nhóm gen có tác động trái ngược nhau: - Gen thúc đẩy tự hủy tế bào, thí dụ gen bad, bax, bak, bim, bid, bik, bok, - Gen ức chế tự hủy tế bào, thí dụ gen Bcl-2, Bcl-X L , Bcl-X, Các đột biến gây thiếu hụt nhóm gen thứ làm tăng biểu nhóm gen thứ hai khiến tế bào dù có tổn thương ADN không tự hủy được, tiếp tục sống sót tăng sinh, dẫn đến hình thành ung thư (Hình 53) BỆNH LÝ U 112 Hình 53: Hoạt động gen sửa chữa ADN gen điều hòa tự hủy tế bào Tóm lại, trình phát triển tự nhiên ung thư gồm bước nối tiếp chuyển dạng ác tính, tăng trưởng u, xâm nhập di Xét mặt phân tử, diễn tiến bước tương ứng với tích lũy đột biến (xuất tự phát tác động môi trường) làm hoạt hoá tiền-oncogen, bất hoạt gen ức chế u, gen điều hòa tự hủy tế bào gen sửa chữa ADN Trong hình thành loại ung thư người, ước lượng phải có từ đến đột biến Thí dụ carcinôm tuyến đại tràng; người ta cho tổn thương bắt đầu chuyển dạng tăng sinh tế bào biểu mô tuyến tạo thành u tuyến lành tính; u tuyến lớn dần sau hoá ác, xâm nhập chỗ qua lớp thành ruột cho di Diễn tiến tương ứng với bất hoạt trước tiên gen ức chế u APC gen sửa chữa ADN MSH2, hoạt hoá tiền-oncogen ras, đến đột biến làm thiếu hụt gen ức chế u khác DCC, p53 thêm nhiều gen khác (Hình 54) Hình 54: Sự tích lũy đột biến trình hình thành carcinôm tuyến đại tràng BỆNH LÝ U 113 VIII LIÊN HỆ LÂM SÀNG A Tác động u thể Mọi khối u vật ký sinh thể, gây tác động từ nhẹ đến nặng, tùy vào vị trí xuất tính chất lành ác chúng Tại chỗ: Sự phát triển khối u chèn ép cản trở hoạt động mô-cơ quan lân cận, gây nguy hiểm u xuất vị trí quan trọng, cho dù u lành tính Thí dụ: - Một u tuyến yên lành tính có kích thước nhỏ, đường kính cm, chèn ép phá hủy mô tuyến bình thường xung quanh, dẫn đến tình trạng suy tuyến yên Các u não, dù lành ác nguy hiểm tính mạng khả làm tăng áp lực nội sọ, chèn ép lên cấu trúc quan trọng hệ thần kinh trung ương - U thành ruột, dù lành tính, dẫn đến lồng ruột tắc ruột - Các u lành có tính di động, u nang buồng trứng, polýp đại tràng; bị xoắn lại gây xuất huyết, hoại tử Toàn thân a Tác động nội tiết: xảy u xuất phát từ tuyến nội tiết Thí dụ: - U vỏ thượng thận, lành ác, gây hội chứng Cushing tế bào u sản xuất nhiều corticosteroid - U tế bào bêta tuyến tụy gây hạ đường huyết sản xuất nhiều insulin b Suy mòn: tình trạng biến dần khối cơ-mỡ thể, hay gặp bệnh nhân ung thư Tình trạng suy mòn đïc giải thích thay đổi vị giác, cảm giác thèm ăn tác động số cytokin lưu hành máu c Hội chứng cận ung thư (paraneoplastic syndrome) Là phức hợp triệu chứng xảy bệnh nhân ung thư (khoảng 10% số bệnh nhân ung thư) mà giải thích xâm nhập chỗ di xa khối u, hoạt động sản xuất hormôn vốn có mô nguyên ủy khối u Các hội chứng cận ung thư thường gặp hội chứng Cushing, tăng canxi máu, huyết khối tónh mạch Các loại ung thư thường có hội chứng cận ung thư ung thư phổi, ung thư vú ung thư hệ tạo huyết Thí dụ: - Trong ung thư phổi loại tế bào nhỏ, gặp hội chứng Cushing tăng canxi máu tế bào u có khả sản xuất ACTH péptid tương tự hormôn tuyến cận giáp - Hạ đường huyết gặp bệnh nhân bị sarcôm sợi, u mô đệm đường tiêu hóa; tế bào u sản xuất insulin chất tương tự insulin - Huyết tắc tónh mạch gặp ung thư phổi, ung thư tuyến tụy, tế bào u sản xuất chất hoạt hoá hệ thống đông máu B Xếp giai đoạn ung thư (staging of cancer) Nhằm đánh giá mức độ lan tràn ung thư, làm sở cho việc xác định phác đồ điều trị hợp lý, đánh giá tiên lượng, so sánh hiệu phương pháp điều trị khác sở điều trị Để xếp giai đoạn, người ta dựa vào kích thước khối u nguyên phát, mức độ xâm nhập vào mô xung quanh, mức độ di vào hạch bạch huyết di xa Thí dụ: Ung thư cổ tử cung xếp thành giai đoạn sau: BỆNH LÝ U 114 GIAI ĐOẠN ĐẶC ĐIỂM Ung thư chỗ I Xâm nhập chỗ sớm, di II Bắt đầu lan rộng di đến hạch vùng III Lan rộng di đến nhiều hạch IV Có di xa Nếu ung thư cổ tử cung phát sớm giai đoạn khả chữa khỏi phương pháp điều trị chỗ đơn giản khoét chóp 100%; trái lại vào giai đoạn IV coi không khả chữa khỏi, dù với phương pháp điều trị Để việc xếp giai đoạn ung thư mang tính khách quan, Hiệp hội quốc tế chống ung thư (UICC) đưa hệ thống xếp hạng TNM (Tumor, Nodes, Metastasis) mà từ nhiều năm áp dụng rộng rãi sở điều trị Sau định nghóa dùng hệ thống này: KHỐI U NGUYÊN PHÁT (TUMOR) T Tx U nguyên phát đánh giá T0 Không tìm thấy u nguyên phát Tis Carcinôm chỗ T1, 2, 3, Kích thước u và/ mức độ lan rộng chỗ tăng dần HẠCH BẠCH HUYẾT VÙNG (NODES) N Nx Hạch vùng không đánh giá N0 Không thấy di hạch vùng N1, 2, Số hạch bị di tăng dần DI CĂN XA (METASTASIS) M Mx Di xa không đánh giá M0 Không thấy di xa M1 Có di xa C Các chất đánh dấu u (tumor marker) Là sản phẩm tế bào u phóng thích vào tuần hoàn Định lượng huyết chất trợ giúp công tác chẩn đoán theo dõi điều trị số bệnh ung thư Thí dụ: - Cyfra 21.1 mảnh cytokeratin 19 tế bào biểu mô phế quản phóng thích vào huyết tương Cyfra 21.1 tăng cao loại ung thư phổi tế bào nhỏ - Alpha fetoprotein (AFP) protein phôi tìm thấy gan, túi noãn hoàng ống tiêu hoá phôi thai AFP tăng cao ung thư gan, ung thư tế bào mầm tinh hoàn buồng trứng - Kháng nguyên carcinôm phôi (carcinoembryonic antigen - CEA) glycoprotein gan, tuyến tụy ống tiêu hoá phôi thai sản xuất CEA tăng cao ung thư vú, buồng trứng, đại tràng, ung thư phổi loại tế bào nhỏ - HCG (human chorionic gonadotropin) glycoprotein hợp bào nuôi sản xuất, tăng cao u tế bào nuôi - Calcitonin hormôn sản xuất tế bào C tuyến giáp, tăng cao ung thư tuyến giáp dạng tủy BỆNH LÝ U 115 - Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (prostate specific antigen - PSA) protease biểu mô tuyến tiền liệt sản xuất, tăng cao ung thư tuyến tiền liệt - Phosphatase acid tuyến tiền liệt (prostatic acid phosphatase - PAP) tăng cao bệnh nhân bị ung thư di tuyến tiền liệt - Lactate dehydrogenase (LDH) tăng cao bệnh nhân bệnh bạch cầu, u hắc tố, limphôm - Enolase đặc hiệu nơron (neuron specific enolase - NSE) glycoprotein có nguồn gốc thần kinh, tăng cao u thần kinh nội tiết, u nguyên bào thần kinh - Kháng nguyên ung thư (cancer antigen - CA) glycoprotein không thấy tế bào bình thường nên có giá trị tầm soát ung thư Có nhiều loại CA khác nhau: CA 15-3, tăng cao ung thư vú; CA 19-9, tăng cao ung thư tuyến tụy; CA 72-4, tăng cao ung thư vú buồng trứng; CA-125, tăng cao ung thư buồng trứng D Tầm soát ung thư Khả chữa khỏi ung thư tùy thuộc lớn vào việc phát sớm thời kỳ tiền lâm sàng Sự hiểu biết rõ chất loại ung thư với kết điều tra dịch tễ học cho phép xác định nhóm nguy cao để từ tìm biện pháp tầm soát thích hợp Sau chế độ tầm soát số loại ung thư thường gặp Hiệp hội ung thư Hoa kỳ ACS (American Cancer Society) đề nghị: MỤC TIÊU TẦM SOÁT KỸ THUẬT TẦM SOÁT CHỈ ĐỊNH THỜI BIỂU Nội soi đại tràng sigma ≥ 50 tuổi Mỗi 3-5 năm Tìm máu ẩn phân ≥ 50 tuổi Mỗi năm Thăm khám trực tràng Đàn ông ≥ 40 tuổi Mỗi năm UT tuyến tiền liệt Định lượng PSA Đàn ông ≥ 50 tuổi Mỗi năm UT sinh dục nữ Thăm khám vùng chậu làm phết mỏng Papanicolaou Phụ nữ 18-40 tuổi Mỗi năm Phụ nữ > 40tuổi Mỗi năm Tự khám vú Phụ nữ ≥ 20 tuổi Mỗi tháng Phụ nữ 20-40 tuổi Mỗi năm Phụ nữ > 40 tuổi Mỗi năm Phụ nữ 40-49 tuổi Mỗi 1-2 năm Phụ nữ ≥ 50 tuổi Mỗi năm 20-39 tuổi Mỗi năm UT ruột già UT vú Đi khám vú Chụp nhũ ảnh UT da Khám da BỆNH LÝ U 116 MỘT SỐ CÂU HỎI TỰ LƯNG GIÁ Lipoma tên gọi u lành xuất phát từ: A/ Tế bào vân B/ Tế bào trơn D/ Tế bào limphô E/ Tế bào sụn Đặc điểm vi thể u lành là: A/ Tế bào đa dạng C/ Nhân to nhỏ không C/ Tế bào mỡ B/ Tế bào tăng sản không dị dạng D/ Bào tương có nhiều thể vùi E/ Tế bào dị dạng Điểm khác biệt quan trọng để phân biệt u thực u giả là: A/ Kích thước u B/ Hình dạng u C/ Tính sinh sản tự động tế bào u D/ Mật độ u E/ Mặt cắt u Dạng đại thể u ác xuất phát từ biểu mô phủ có dạng: A/ Khối sần sùi B/ Loét C/ Phối hợp sùi-loét D/ Nhiều cục nhỏ E/ Thâm nhiễm Một bệnh nhân nam phát tình cờ có khối u phổi qua chụp x-quang; khảo sát vi thể cho thấy u tạo mô sụn, trơn biểu mô hô hấp trưởng thành xếp lộn xộn, nhiều khả là: A/ Carcinôm phế quản B/ Choristôm phổi C/ Hamartôm phổi D/ U quái di phổi E/ Tổn thương lao phổi cũ Cấu tạo vi thể loại u có thành phần là: A/ Biểu mô trung mô B/ Mô chủ u mô đệm u C/ Mô ung thư mô lành quanh u D/ Mô chủ u mạch máu tân sinh E/ Mô chủ u mạch bạch huyết Nếu tăng sinh mạch máu khối u, đường kính khối u vượt quá: A/ 0, mm B/ 1- mm C/ 1cm D/ Treân cm E/ 20 cm Grad mô học u ác xác định dựa vào: A/ Độ biệt hoá tế bào u B/ Chỉ số phân bào khối u C/ Cấu tạo mô học u D/ Chỉ A, B E/ Cả A, B, C Khi nói tế bào u không bị tác động giới hạn Hayflick, có nghóa : A/ Tế bào u trở nên B/ Tế bào u phân bào bất thường B/ Tế bào u sản xuất enzym telomerase ức chế thoái hoá đầu mút nhiễm sắc thể D/ Tất A, B, C E/ Chỉ A C 10 Thời gian nhân đôi (TGNĐ): A/ Là thời gian cần thiết để đường kính khối u tăng gấp đôi B/ Biểu thị tốc độ tăng trưởng khối u C/ TGNĐ ngắn thời kỳ tiền lâm sàng dài D/ TGNĐ giống cho loại ung thư E/ Tất A, B, C, D sai 11 Các ổ ung thư thứ phát di theo đường máu thường thấy ở: A/ Gan B/ Phổi C/ Cơ tim D/ Chỉ A, B E/ Tất A, B, C 12 Đối với Carcinôm, dự đoán vùng hạch bị di dựa vào: A/ Vị trí khối u nguyên phát B/ Hệ thống mạch bạch huyết vùng chứa u C/ Hệ thống tónh mạch vùng chứa u D/ Chỉ A B E/ Chỉ A C 13 Phẫu thuật mổ bụng thám sát bệnh nhân nữ bị ung thư buồng trứng cho thấy ổ bụng chứa đầy dịch có nhiều nốt di trên mạc nối mạc treo ruột; tình trạng tế bào u di theo: A/ Đường máu B/ Đường mạch bạch huyết C/ Đường ống tự nhiên D/ Đường thần kinh E/ Đường nhân tạo BỆNH LÝ U 117 14 Sự gia tăng hàm lượng AFP máu 80% bệnh nhân bị carcinôm tế bào gan do: A/ Tế bào gan bị hoại tử B/ Gen mã hoá cho AFP bị đột biến C/ Gen mã hoá cho AFP vốn bị đóng biệt hoá tế bào gan, giải ức chế D/ Tế bào gan sản xuất telomerase E/ Tế bào gan bị ứ mật 15 Sarcôm KHÔNG CÓ đặc điểm: A/ Là u ác C/ Khó phân biệt mô chủ mô đệm E/ Tiên lượng thường tốt B/ Xuất nguồn từ mô liên kết D/ Có thể diện vùng thể 16 Phân số tăng trưởng khối U: A/ Là tỉ lệ tế bào hoạt động tăng sinh khối u B/ Thøng không 20% vào thời điểm U phát lâm sàng C/ Tỉ lệ thuận với tốc độ tăng trưởng khối U D/ Cả A, B, C E/ Chỉ A, C 17 Các tiền-oncogen: A/ Chỉ diện nhân tế bào ung thư B/ Khi bị đột biến, kích thích tế bào chuyển dạng thành bào u C/ Còn gọi gen ung thư trội D/ Cả A, B, C E/ Chỉ B C 18 Gen p53: A/ Là gen ức chế u, mã hóa cho protein p53 B/ Protein p53 giúp tế bào có tổn thương ADN ngừng tăng sinh để sửa chữa C/ Khi gen alen p53 bị bất hoạt tế bào dù có tổn thương ADN tiếp tục tăng sinh, làm xuất ung thư D/ Tất A, B, C E/ Chỉ A B ... CHUYÊN BIỆT Bài BỆNH LÝ HỆ TIM MẠCH 11 8 Bài BỆNH LÝ PHỔI-MÀNG PHỔI 14 4 Bài BỆNH LÝ ỐNG TIÊU HOÁ 17 1 Bài 10 BỆNH LÝ GAN 200 Bài 11 BỆNH LÝ THẬN 216 Bài 12 BỆNH LÝ HỆ SINH DỤC NỮ-MÀNG BỤNG 2 41 Bài. .. Bài 13 BỆNH LÝ TUYẾN VÚ 282 Bài 14 BỆNH LÝ HỆ SINH DỤC NAM 298 Bài 15 BỆNH LÝ TUYẾN GIÁP 314 Bài 16 BỆNH LÝ HẠCH LIMPHÔ 3 31 Bài 17 BỆNH LÝ XƯƠNG-KHỚP-PHẦN MỀM 356 TÀI LIỆU THAM KHẢO 387 GIẢI PHẪU... GIẢI PHẪU BỆNH Bài CÁC KỸ THUẬT MÔ BỆNH HỌC CĂN BẢN Bài TỔN THƯƠNG CƠ BẢN CỦA TẾ BÀO VÀ MÔ 22 Bài VIÊM VÀ SỬA CHỮA 44 Bài TỔN THƯƠNG HUYẾT QUẢN-HUYẾT 62 Bài BỆNH LÝ U 74 PHẦN II: GIẢI PHẪU BỆNH