Tổng hợp và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất mới của artemisinin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI VŨ TUẤN KIÊN TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC DẪN XUẤT MỚI CỦA ARTEMISININ Ngành: Hóa học Mã số: 9440112 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS TRẦN KHẮC VŨ PGS.TS VŨ ĐÌNH HỒNG Hà Nội – 2022 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Trần Khắc Vũ , PGS.TS.Vũ Đình Hồng hướng dẫn tận tình, chu đáo tạo điều kiện giúp đỡ thời gian thực luận án mơn Hóa dược – Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy mơn Hóa Dược Hóa chất bảo vệ thực vật, thầy cô giáo trường, ban lãnh đạo viện Kỹ thuật Hóa học, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian làm luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu trường Đại học Bách Khoa Hà Nội thầy cô trường tạo điều kiện thời gian hỗ trợ khác giúp thực luận án Cuối muốn cảm ơn tới gia đình bạn bè cổ vũ động viên suốt thời gian qua Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng Vũ Tuấn Kiên ii năm 2022 MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii MỤC LỤC .iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ viii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ viii MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỒNG QUAN 1.1 Giới thiệu hao hoa vàng artemisinin 1.1.1 Vài nét hao hoa vàng 1.1.2 Vài nét artemisinin 1.2 Sinh tổng hợp artemisinin 1.3 Ung thư hoạt tính kháng ung thư artemisinin 1.3.1 Khái niệm ung thư 1.3.2 Artemisinin điều trị ung thư 1.3.3 Cơ chế tác dụng artemisinin 12 1.3.4 Vai trò sắt liên quan đến chế kháng u artemisinin 12 1.3.5 Artemisinin kháng thuốc 14 1.4 Một số dẫn xuất artemisinin có hoạt tính kháng ung thư 14 1.4.1 Dẫn xuất acetal artemisinin 14 1.4.2 Dẫn xuất non-acetal artemisinin 17 1.5 Dẫn xuất dimer artemisnin 24 1.6 Dẫn xuất 11-aza-artemisinin 26 1.7 Histone deaceylase 27 1.7.1 Histon acetyltransferase (HAT) 27 1.7.2 Histon deacetylase (HDAC) 27 1.7.3 Cấu trúc enzyme HDAC chế phản ứng deacetyl hóa 28 1.7.4 Mối liên hệ ung thư HDAC 29 iii 1.8 Chất ức chế enzym histone deacetylase (HDACi) 29 1.8.1 Định nghĩa HDACi 29 1.8.2 Cơ chế tác dụng chất ức chế HDAC 31 CHƯƠNG THIẾT BỊ, DỤNG CỤ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 Thiết bị, dụng cụ dùng tổng hợp 33 2.2 Hóa chất dùng thực nghiệm 33 2.3 Các phương pháp sử dụng tổng hợp tinh chế sản phẩm 35 2.4 Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc sản phẩm 35 2.5 Các phương pháp tổng hợp 35 2.6 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học 35 2.6.1 Phương pháp xác định tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay) 35 2.6.2 Phương pháp xác định khả ức chế enzyme histone deacetylases (HDAC) dòng tế bào MCF7 37 2.7 Phương pháp mơ hình docking 38 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 39 3.1 Tổng hợp dẫn xuất triazole artemisinin 39 3.2 Tổng hợp dẫn xuất dime artemisinin 62 3.2.1 Tổng hợp chất trung gian 10β-aminoartemisinin (64) 62 3.2.2 Quy trình chung tổng hợp chất 65a-e 63 3.2.3 Tổng hợp chất 65f, g 67 3.4 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhóm axit hydroxamic (67a-g) 74 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 81 4.1 Tổng hợp dẫn xuất triazole artemisinin 61a-l, 62a-l sử dụng phản ứng Click 81 4.2 Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất triazole artemisinin 86 4.3 Tổng hợp hợp chất dime artemisinin 66a-g 88 4.4 Hoạt tính gây độc tế bào dimer artemisinin 66a-g 65a-g 96 4.5 Tổng hợp dẫn xuất artemisinin chứa nhóm hydroxamic 76a-g .98 4.6 Hoạt tính ức chế HDAC độc tế bào 67a-g 103 KẾT LUẬN 107 iv CHƯƠNG TỒNG QUAN 1.1 Giới thiệu hao hoa vàng artemisinin 1.1.1 Vài nét hao hoa vàng Cây hao hoa vàng (Artemisia annua L.), Họ cúc (Asteraceae) loài thảo dược, sống hàng năm, mọc hoang thành đám vùng đồi ven suối, ven sông, nước ôn đới nhiệt đới Trung Quốc, Mông Cổ, Iran, Châu Âu, Bắc Nam Mỹ, số nước Đông Nam Á Cây hao hoa vàng thân thảo, sống vòng năm, cao từ 1-3m; mọc so le, phiến nhẵn, dọc gân thân non có lơng thưa, ngắn; cụm hoa đầu nhỏ, tụ lại thân cành; hình trứng, hoa có mùi thơm đặc trưng, vị đắng [1] Hình 1: Cây hao hoa vàng Cây hao hoa vàng người Trung Quốc phát cách tình cờ từ lâu Trong khai quật khảo cổ miền Nam Trung Quốc, đào mộ cổ, phát ghi mờ có tên “Ngũ thập nhị bệnh phương” công thức trà thảo dược từ năm 168 trước Cơng Ngun Kể từ đó, người Trung Quốc dùng dịch chiết từ để chữa bệnh sốt nóng Tuy nhiên, đến năm 1972, Tu Youyou, nhà khoa học Trung Quốc chiết loại tinh thể không màu xem hoạt chất có tác dụng trị bệnh sốt rét từ khô hao hoa vàng dung môi n-hexan gọi qinghaosu (QHS) tên sau artemisinin Sau đó, Qinghaosu phân lập từ chồi Artemisia annua L dạng tinh khiết cấu trúc xác định vào năm 1979 [2, 3] Vì bà trao giải thưởng Nobel năm 2015 sinh lý học y học Năm 1992, Việt Nam nhiều sở chiết artemisinin từ loài Hiện nay, Thanh hao hoa vàng trồng nhiều tỉnh phía Bắc số tỉnh phía Nam Tiền Giang, Lâm Đồng, Long An để nhằm đáp ứng cho nhu cầu chiết xuất artemisinin 1.1.2 Vài nét artemisinin 1.1.1.1 Cấu trúc tính chất vật lý artemisinin Artemisinin (1) có tên IUPAC: (3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-Octahydro-3,6,9 trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one Khối lượng phân tử: 282,33g/mol ART lactone sesquiterpene chứa vòng lactone cầu endoperoxide Trong phân tử ART có năm nguyên tử oxi, hai oxi tạo thành cầu peroxide; hai oxi khác tham gia vào cấu trúc vòng lactone ART có trung tâm bất đối Artemisinin trạng thái tinh thể hình kim, màu trắng, khơng mùi, vị đắng, tan CHCl 3, EtOH, ete dầu hỏa axeton; tan nhexane, benzene, toluene không tan nước ART bị thủy phân phân hủy dung môi phân cực nhiệt độ cao; dễ phân hủy môi trường axit, bazơ [2, 3] 1.1.1.2 Dược động học Artemisinin dùng uống đặt hậu môn Sau uống, artemisinin hấp thu nhanh, nồng độ đỉnh đạt huyết tương vòng Sự hấp thu qua trực tràng hỗn dịch nước thay đổi so với dùng uống tiêm bắp dung dịch dầu Sau đặt hậu môn, liều 10 mg/kg người, nồng độ máu artemisinin 8,6 nanogam/ml sau 30 phút đạt tới nồng độ tối đa máu khoảng 110 nanogam/ml sau dùng thuốc Sau tiêm bắp, artemisinin hấp thu chậm chút so với uống tiêm tĩnh mạch, thời gian bán thải 3,85 – 5,38 Nồng độ đỉnh huyết tương đạt khoảng sau dùng Sau tiêm tĩnh mạch artemisinin cho chuột, lượng đáng kể chất phát não, chứng tỏ thuốc qua hàng rào máu não Ðiều có liên quan đến tác dụng artemisinin sốt rét thể não Artemisinin liên kết mạnh với protein huyết tương với hồng cầu (hemoglobin) Sự liên kết với protein huyết tương người 64% Thuốc phân bố rộng vào thể với thể tích phân bố chuột cống trắng 1,1 lít/kg Thực nghiệm cho thấy gan nơi chuyển hóa artemisinin Artemisinin bị thủy phân nhanh thể thành chất chuyển hóa cịn hoạt tính dihydroartemisinin Bốn chất chuyển hóa uống artemisinin deoxyartemisinin, deoxydihydroartemisinin, dihydroxydihydroartemisinin chất gọi crystal-7 phân lập nước tiểu Các chất khơng có nhóm peroxid khơng cịn hoạt tính ký sinh trùng sốt rét 80% liều dùng thải qua phân nước tiểu vòng 24 Sau tiêm tĩnh mạch cho chuột cống trắng thỏ, thời gian bán thải huyết tương artemisinin khoảng 30 phút, dihydroartemisinin 5-21 Chỉ lượng nhỏ artemisinin thải nguyên dạng qua nước tiểu [4] 1.1.1.3 Phương pháp sản xuất artemisinin Cho đến có nhiều phương pháp phát triển ứng vào việc chiết xuất artemisinin từ nguyên liệu hao hoa vàng Có thể tóm tắt số phương pháp sau 1.1.1.4 Chiết n-hexan Phương pháp chiết xuất artemisinin dung môi n-hexan phương pháp truyền thống áp dụng Việt Nam nước giới từ phát khả chữa bệnh artemisinin Ở phương pháp này, hao hoa vàng phơi khô, xay thô cho vào nồi chiết Dung môi chiết n-hexan với tỷ lệ dược liệu/dung môi 1/5, chiết nhiệt độ 30 -50°C, thời gian chiết giờ, thời gian chiết khoảng giờ, dịch chiết lần sử dụng làm dung môi chiết lần mẻ khác Các dịch chiết gộp lại, cô thu hồi dung môi rút để kết tinh 24 giờ, artemisinin kết tinh lẫn với sáp Loại phần dung dịch cách gạn, loại sáp nhiệt độ xăng cơng nghiệp nóng thu artemisinin thơ Artemisinin thơ loại hết sáp hịa tan etanol sơi, thêm than hoạt tính đun sơi 20 phút với sinh hàn hồi lưu Lọc nóng loại than hoạt tính để kết tinh nhiệt độ thường tối thiểu 24 Vẩy ly tâm rửa tinh thể cồn sấy 80°C 1.1.1.5 Phương pháp chiết siêu âm Năm 2017, Zhang cộng dùng phương pháp chiết xuất siêu âm sử dụng dụng môi propylene glycol methyl ether (PGME) Đây dung môi không gây ô nhiễm môi trường, sử dụng rộng rãi tổng hợp dược phẩm mỹ phẩm 1g bột khơ cho bình 40ml chứa 20ml dung mơi PGME tác động siêu âm công suất định thời gian định Cặn khơng hịa tan tách khỏi dung dịch cách lọc giấy lọc Nồng độ artemisinin dịch lọc xác định định lượng HPLC PGME dung dịch loại bỏ chân không 60°C để thu hỗn hợp giống gel có chứa artemisinin, sáp, Sau metanol thêm vào để hịa tan hỗn hợp gel đem kết tinh lọc thu artemisinin thô Phương pháp chiết xuất siêu âm mang lại hiệu suất cao thời gian ngắn với chi phí lượng thấp, điều khiến trở thành kỹ thuật đầy hứa hẹn sử dụng công nghiệp [5] 1.1.1.6 Phương pháp chiết sử dụng CO2 siêu tới hạn Carbon dioxide dung môi rẻ tiền, thân thiện với mơi trường Độ hịa tan CO2 siêu tới hạn cao đến hai bậc so với dung môi khác, cho phép chuyển khối nhanh chóng, dẫn đến tốc độ chiết xuất lớn Vì vậy, từ năm 1997, Marcel Kohler cộng thử nghiệm sử dụng CO siêu tới hạn để chiết artemisinin axit artemisinic từ sáu mẫu hao hoa vàng so sánh với phương pháp thông thường Kết cho thấy chiết CO siêu tới hạn cho hiệu suất cao phương pháp khác [6] Ở Việt Nam, khoảng gần mười năm sau, Phạm Thị Hiền cộng nghiên cứu sử dụng phương pháp chiết CO siêu tới hạn để chiết xuất artemisinin Kết cho thấy rằng, phương pháp chiết Soxhlet khoảng 20 cần thời gian giờ, áp suất 200bar, nhiệt độ 50˚C, sử dụng đồng dung môi n-hexan thu hiệu suất chiết artemisinin đạt 80% Mặc dù phương pháp lại tồn số nhược điểm dịng CO siêu tới hạn khơng có tính chọn lọc nên artemisinin bị lẫn nhiều tạp Thêm vào đó, quy trình vận hành khó khăn, mặt kinh tế tốn nhiều chi phí trở ngại phương pháp [7] 1.1.1.7 Phương pháp tổng hợp toàn phần Kể từ artemisinin phát hiện, nhiều cơng trình tổng hợp tồn phần artemisinin báo cáo Dưới công trình có tính minh họa cho tổng hợp tồn phần artemisinin (Sơ đồ 1) Sơ đồ 1: Tổng hợp (+)-artemisinin o a) MVK (5 mol %), ethyl 3,4-dihydroxy-benzoate (20 mol %), 0–4 C, 48 giờ, 70%; b) KOH (0.1N aq, 1.0 equiv), n-Bu4NOH (40% aq), Et2O: THF: 2O (3:1:3), hồi lưu, giờ, 84%; c) CH3MgI, Et2O, giờ, nhiệt độ phòng, 92%; d) SnCl4, o benzene: Et2O (4:1), C, 65%; e) 9-BBN, N NaOH, H2O2, 85% (f) Oxy hóa o Swern, 94% (g) NaClO2, NaH2PO4, C, 80% (h) CH3I, K2CO3, acetone, nhiệt độ o o phòng 89%; (i) (i) O2, 30 C, giờ, CH3CN, (ii) O2, Cu(OTf)2, CH3CN, C, (iii) TsOH, CH2Cl2, giờ, nhiệt độ phịng, 25% Q trình tổng (R)-(+)-citronellal phản ứng với methyl vinyl keton (MVK) có mặt xúc tác proline ethyl-3,4- dihydroxybenzoate làm đồng xúc tác thu hợp chất Thực phản ứng Aldol nội phân tử môi trường KOH điều kiện hồi lưu cho Sau cho tác dụng với methyl magnesium iodide thu đồng phân 4a Hỗn hợp đồng phân thu đem phản ứng với SnCl4 benzene-diethyl ether (4:1) cho Tiếp theo, hydro hóa olefin sử dụng 9-BBN tạo thành Hợp chất thực phản ứng oxi hóa Swern cho aldehyde sau thành axit cách sử dụng NaClO NaH2PO4 Este hóa chất với methyl iodua với có mặt K 2CO3 sau phản ứng đóng vịng cho (+)-artemisinin (1) [8] 1.2 Sinh tổng hợp artemisinin Hình Sinh tổng hợp artemisinin Quá trình sinh sinh tổng hợp artemisinin Artemisia annua L tạo trình quang hợp lục lạp thực vật chuyển hóa acetyl-CoA NHỮNG CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ ĐÃ CƠNG BỐ Le Huy Binh, Nguyen Thi Thuy Van, Vu Tuan Kien, Nguyen Thi Thuy My, Luu Van Chinh,Nguyen Thi Nga, Hoang Xuan Tien, Do Thi Thao, Tran Khac Vu Synthesis and in vitro cytotoxic evaluation of new triazole derivatives based on artemisinin via click chemistry Med Chem Res 2016, 25 (4), 738-750 Vu Thi Ha, Vu Tuan Kien, Le Huy Binh, Vu Dinh Tien, Nguyen Thi Thuy My, Nguyen Hai Nam, Michael Baltas, Hyunggu Hahn, Byung Woo Han, Do Thi Thao, Tran Khac Vu Design, synthesis and biological evaluation of novel hydroxamic acids bearing artemisinin skeleton Bioorganic Chemistry, 2016, 66, 63–71 Vu Tuan Kien, Le Huy Binh, Phan Hai Phong, Doan Thi Hien, Nguyen Thi Thuy My, Nguyen Hai Nam, Do Thi Thao, Michael Baltas and Tran Khac Vu Novel Artemisinin-Derived Dimers: Synthesis and Evaluation of Anticancer Activities Letters in Drug Design & Discovery, 2017, 14, 102-111 108 TÀI LIỆU THAM KHẢO Đỗ Tất Lợi, Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, 2004 D L Klayman, “Qinghaosu (artemisinin): An antimalarial drug from China,” Science., 1985, 228, 1049–1055 J Li and B Zhou, “Biological actions of artemisinin: Insights from medicinal chemistry studies,” Molecules., 2010, 15 (3)1378–1397 Karin Rath, Katja Taxis, Gitta Walz, Christoph H Gleiter, Shu-Ming Li and Lutz Heide Pharmacokinetic Study of Artemisinin after oral Intake of a Traditional Preparation of Artemisia Annua L The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene., 2004, 70 (2), 128-132 Y Zhang et al., “Ultrasonic assisted extraction of artemisinin from: Artemisia Annua L using monoether-based solvents,” Green Chem., 2018, 20 (3) 713–723 Marcel Kohler, Werner Haerdi, Philippe Christen, Jean -Luc Veuthey Extraction of artemisinin and artemisinic acid from Artemisia annua L using supercritical carbon dioxide Journal of Chromatography A., 1997, 785, 353360 P T Hiển and N V Hân, “Nghiên cứu chiết xuất artemisinin từ Thanh cao hoa vàng carbon dioxyd siêu tới hạn” Nghiên cứu dược thông tin thuốc, 2015, 5–7 J S Yadav, B Thirupathaiah, and P Srihari, “A concise stereoselective total synthesis of (+)-artemisinin,” Tetrahedron., 2010, 11, 2005–2009 Brown, G D The biosynthesis of artemisinin (Qinghaosu) and the phytochemistry of Artemisia annua L (Qinghao) Molecules.,2010,15, 7603– 7698 10 Hanahan, D & Weinberg, R A The hallmarks of cancer Cell., 2000, 100, 57– 70 11 National Cancer Registry Ireland Cancer in Ireland 1994-2014: Annual Report of the National Cancer Registry (2016) 109 12 National Cancer Registry Ireland Cancer projections for Ireland 2015-2040 (2014) 13 Silvenberg, E & Lubera, J Cancer Statistics CA Cancer J Clin 1987, 37, 2– 19 14 Ferlay, J et al Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 Int J Cancer., 2015, 136, E359– E386 15 Fisher, B et al Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01 J Natl Cancer Inst 1988, 80, 21–29 16 Corrie, P G Cytotoxic chemotherapy: clinical aspects Medicine (Baltimore) 2008, 36, 24–28 17 Hayden, E C Cutting off cancer’s supply lines Nature., 2009, 458, 686– 687 18 Subotic, S., Wyler, S & Bachmann, A Surgical Treatment of Localised Renal Cancer Eur Urol Suppl., 2012, 11, 60–65 19 Sawyers, C Targeted cancer therapy Nature., 2004, 432, 294–297 20 Lauren, P Molecular Biology of Cancer: Mechanisms, targets, and therapeutics Oxford University Press (2012) 21 National Cancer Institute Surgery for Cancer Available at: https://www.cancer.gov/aboutcancer/treatment/types/surgery#WHS (Accessed: 10th April 2017) 154 22 World Health Organisation Latest world cancer statistics Global cancer burden rises to 14.1 million new cases in 2012: Marked increase in breast cancers must be addressed Press release 223 (2013) 23 Bailar, J C & Gornik, H L Cancer undefeated N Engl J Med., 1997, 336, 1569–74 24 Ferlay, J., Parkin, D M & Steliarova-Foucher, E Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008 Eur J Cancer., 2010, 46, 765–81 25 Moncharmont, C et al Targeting a cornerstone of radiation resistance: Cancer stem cell Cancer Lett., 2012, 322, 139–147 110 26 Wallner, K E & Li, G C Effect of cisplatin resistance on cellular radiation response Int.J Radiat Oncol., 1987, 13, 587–591 27 Louie, K G et al Radiation Survival Parameters of Antineoplastic Drug- sensitive and resistant Human Ovarian Cancer Cell Lines and Their Modification by Buthionine Sulfoximine Cancer Res 1985, 45 28 Azzam, E I., Jay-Gerin, J.-P & Pain, D Ionizing radiation-induced metabolic oxidative stress and prolonged cell injury Cancer Lett., 2012, 327, 48–60 29 Barker, H E., Paget, J T E., Khan, A A & Harrington, K J The tumour microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence Nat Rev Cancer., 2015, 15, 409–425 30 Relling, M V et al High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites Lancet., 1999, 354, 34–39 31 Bonadonna, G et al Combination Chemotherapy as an Adjuvant Treatment in Operable Breast Cancer N Engl J Med.,1976, 294, 405–410 32 Tacar, O., Sriamornsak, P & Dass, C R Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity and novel drug delivery systems J Pharm Pharmacol.,2013, 65, 157–170 33 Cepeda, V et al Biochemical Mechanisms of Cisplatin Cytotoxicity Anticancer Agents Med Chem., 2007, 7, 3–18 34 D’Arcangelo, M., Drew, Y & Plummer, R The role of PARP in DNA repair and its therapeutic exploitation DNA Repair Cancer Ther Mol Targets Clin Appl Second Ed., 2016, 105, 115–134 35 Laviano, A & Rossi Fanelli, F Toxicity in Chemotherapy — When Less Is More N Engl.J Med., 2012, 366, 2319–2320 36 Manley, P W et al Advances in the structural biology, design and clinical development of VEGF-R kinase inhibitors for the treatment of angiogenesis Biochim Biophys Acta Proteins Proteomics., 2004, 1697, 17–27 37 Woerdenbag, H J et al Cytotoxicity of artemisinin-related endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells J Nat Prod., 1993, 56, 849–56 111 38 Efferth, T., Dunstan, H., Sauerbrey, A., Miyachi, H & Chitambar, C R The anti-malarial artesunate is also active against cancer Int J Oncol., 2001, 18, 767–73 39 Gao, N et al Interruption of the MEK/ERK signaling cascade promotes dihydroartemisinin-induced apoptosis in vitro and in vivo Apoptosis., 2011, 16, 511–23 40 Dell’Eva, R et al Inhibition of angiogenesis in vivo and growth of Kaposi’s sarcoma xenograft tumors by the anti-malarial artesunate Biochem Pharmacol., 2004, 68, 2359–2366 41 Lai, H & Singh, N P Oral artemisinin prevents and delays the development of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA)-induced breast cancer in the rat Cancer Lett., 2006, 231, 43–48 42 Du, J H., Zhang, H De, Ma, Z J & Ji, K M Artesunate induces oncosis- like cell death in vitro and has antitumor activity against pancreatic cancer xenografts in vivo Cancer Chemother Pharmacol., 2010, 65, 895–902 43 Aung, W., Sogawa, C., Furukawa, T & Saga, T Anticancer effect of dihydroartemisinin (DHA) in a pancreatic tumor model evaluated by conventional methods and optical imaging Anticancer Res., 2011, 31, 1549– 58 44 Hou, J., Wang, D., Zhang, R & Wang, H Experimental therapy of hepatoma with artemisinin and Its derivatives: In vitro and in vivo activity, chemosensitization, and mechanisms of action Clin Cancer Res., 2008, 14, 5519–5530 45 Jin, M et al In vivo study of effects of artesunate nanoliposomes on human hepatocellular carcinoma xenografts in nude mice Drug Deliv., 2013, 20, 127– 133 46 Noh, J et al Amplification of oxidative stress by a dual stimuli-responsive hybrid drug enhances cancer cell death Nat Commun., 2015, 6, 6907 47 Chen, H., Sun, B., Pan, S., Jiang, H & Sun, X Dihydroartemisinin inhibits growth of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo Anticancer Drugs., 2009, 20, 131–140 112 48 Jansen, F H et al First study of oral Artenimol-R in advanced cervical cancer: clinical benefit, tolerability and tumor markers Anticancer Res., 2011, 31, 4417–22 49 Zhang, Z.-Y et al Artesunate combined with vinorelbine plus cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer: a randomized controlled trial J Chinese Integr.Med., 2008, 6, 134–8 50 Singh, N P & Verma, K B Case report of a laryngeal squamous cell carcinoma treated with artesunate Arch Oncol., 2002, 10, 279–280 51 Berger, T G et al Artesunate in the treatment of metastatic uveal melanoma —first experiences Oncol Rep., 2005, 14, 1599–603 52 Krishna, S et al A Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer EbioMedicine., 2015, 2, 82–90 53 Mercer, A E et al Evidence for the involvement of carbon-centered radicals in thevinduction of apoptotic cell death by artemisinin compounds J Biol Chem.,2007, 282, 9372–82 54 Das, A K Anticancer Effect of AntiMalarial Artemisinin Compounds Ann Med Health Sci Res 5, 93–102 55 Efferth, T et al Detection of apoptosis in KG-1a leukemic cells treated with investigational drugs Arzneimittelforschung 1996, 46, 196–200 56 Hamacher-Brady, A et al Artesunate Activates Mitochondrial Apoptosis in Breast Cancer Cells via Iron-catalyzed Lysosomal Reactive Oxygen Species Production J Biol Chem., 2010, 286, 6587–6601 57 Zhang, C Z., Zhang, H., Yun, J., Chen, G G & Lai, P B S Dihydroartemisinin exhibits antitumor activity toward hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo Biochem Pharmacol., 2012, 83, 1278–89 58 Klonis, N et al Artemisinin activity against Plasmodium falciparum requires hemoglobin uptake and digestion Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108, 11405–10 59 Mercer, A E., Copple, I M., Maggs, J L., O’Neill, P M & Park, B K The role of heme and the mitochondrion in the chemical and molecular 113 mechanisms of mammalian cell death induced by the artemisinin antimalarials J Biol Chem., 2011, 286, 987–96 60 Ba, Q et al Dihydroartemisinin exerts its anticancer activity through depleting cellular iron via transferrin receptor-1 PLoS One., 2012, 7, e42703 61 Nakase, I., Lai, H., Singh, N P & Sasaki, T Anticancer properties of artemisinin derivatives and their targeted delivery by transferrin conjugation Int J Pharm., 2008, 354, 28–33 62 Efferth, T et al Enhancement of cytotoxicity of artemisinins toward cancer cells by ferrous iron Free Radic Biol Med., 2004, 37, 998–1009 63 Weinberg, E D The role of iron in cancer Eur J Cancer Prev., 1996, 5, 19–36 64 Torti, S V & Torti, F M Iron and cancer: more ore to be mined Nat Rev Cancer., 2013, 13, 342–55 65 Aisen, P & Listowsky, I Iron Transport and Storage Proteins Annu Rev Biochem.,1980, 49, 357–393 66 Nakase, I et al Transferrin receptor-dependent cytotoxicity of artemisinin– transferrin conjugates on prostate cancer cells and induction of apoptosis Cancer Lett., 2009, 274, 290–298 67 Rolfs, A., Kvietikova, I., Gassmann, M & Wenger, R H Oxygen-regulated transferrin expression is mediated by hypoxia-inducible factor-1 J Biol Chem., 1997, 272, 20055–62 68 Singh, N P & Lai, H Selective toxicity of dihydroartemisinin and holotransferrin toward human breast cancer cells Life Sci.,2001, 70, 49–56 69 O’Neill, P M., Barton, V E & Ward, S A The molecular mechanism of action of artemisinin the debate continues Molecules., 2010, 15, 1705–21 70 Lai, H & Singh, N P Selective cancer cell cytotoxicity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin Cancer Lett., 1995, 91, 41–46 71 Daniels, T R., Delgado, T., Helguera, G & Penichet, M L The transferrin receptor part II: Targeted delivery of therapeutic agents into cancer cells Clin Immunol., 2006, 121, 159–176 114 72 Prost, A C et al Differential transferrin receptor density in human colorectal cancer: A potential probe for diagnosis and therapy Int J Oncol., 1998, 13, 871–5 73 Keer, H N et al Elevated transferrin receptor content in human prostate cancer cell lines assessed in vitro and in vivo J Urol.,1990 143, 381–385 74 Lai, H., Sasaki, T., Singh, N P & Messay, A Effects of artemisinin-tagged holotransferrin on cancer cells Life Sci., 2005, 76, 1267–79 75 Efferth, T et al Molecular modes of action of artesunate in tumor cell lines Mol Pharmacol., 2003, 64, 382–94 76 Efferth, T., Olbrich, A & Bauer, R mRNA expression profiles for the response of human tumor cell lines to the antimalarial drugs artesunate, arteether, and artemether Biochem Pharmacol., 2002, 64, 617–623 77 C Singh, S Chaudhary, and S K Puri, “New orally active derivatives of artemisinin with high efficacy against multidrug-resistant malaria in mice,” J Med Chem., 2006, 49 (24) 7227–7233 78 Gary H Posner, Poonsakdi Ploypradith, Whitney Hapangama," Dasong Wang, Jared N Cumming, Patrick Dolan, Thomas W Kensler, Donna Klinedinst, Theresa A Shapiro, Qun Yi Zheng, Christopher K Murray, Lynn G Pilkington, Lalith R Jayasinghe, Jeff F Bray d and Randy Daughenbaugh d Bioorg Med Chem., 1997, (7)1257-1265 79 Fabienne Grellepois, Benoit Crousse, Danièle Bonnet-Delpon, and Jean- Pierre Bégué Synthesis of New Artemisinin-Derived Dimers by Self-CrossMetathesis Reaction Org Lett 2005, 7, 23, 5219–5222 80 Mankil Jung, Xun Li, Daniel A Bustos, Hala N ElSohly, James D McChesney, and Wilbur K Milhous Synthesis and antimalarial activity of (+)-deoxoartemisinin J Med Chem 1990, 33, 5, 1516–1518 81 Mankil Jung, Seokjoon Lee Stability of acetal and non acetal-type analogs of artemisinin in simulated stomach acid Bioorg Med Chem Lett, 1998, 5, 1003-1006 115 82 Seokjoon Lee, Sangtae Oh A simple synthesis of C-10 substituted deoxoartemisinin and 9-epi-deoxoartemisinin with various organozinc reagents Tetrahedron Letters 2002, 43(16) 2891-2894 83 O'Dowd, H., Ploypradith, P., Xie, S., Shapiro, T.A & Posner, G.H Antimalarial artemisinin analogs Synthesis via chemoselective C C bond formation and preliminary biological evaluation Tetrahedron, 1999, 55(12):3625-3636 84 Pacorel, B., Leung, S.C., Stachulski, A.V., Davies, J., Vivas, L., Lander, H., Ward, S.A., Kaiser, M., Brun, R & O‘Neill, P.M Modular synthesis and in vitro and in vivo antimalarial assessment of C-10 pyrrole mannich base derivatives of artemisinin Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 53(2):633640 85 Haynes, R.K & Vonwiller, S.C 1992 Efficient Preparation of Novel Qinghaosu (Artemisinin) Derivatives: Conversion of Qinghao (Artemisinic) Acid into Deoxoqinghaosu Derivatives and 5-Carba-4-deoxoartesunic Acid1 Synlett, 1992, 6, 481-483 86 J Prince Mercer, Aoife Byrne, Stephen Williams, Rick Cosstick, Jill Davies, Adrian P Higson, Ed Irving, Gary H Posner, and Paul M O'Neill Antimalarial and Novel C-10 Non-Acetal Dimers of 10β-(2-Hydroxyethyl)deoxoartemisinin J Med Chem 2004, 47, 5, 1290–1298 87 Dong-Ye Synthesis, iron(II)-induced cleavage and in vivo antimalarial efficacy of 10(2-hydroxy-1-naphthyl)-deoxoqinghaosu (-deoxoartemisinin) J Chem Soc., Perkin Trans 1, 1999, 1827-1832 88 Jingyuan Ma, Esther Katz, Dennis E Kyle, and Herman Ziffer Syntheses and Antimalarial Activities of 10-Substituted Deoxoartemisinins J Med Chem 2000, 43, 22, 4228–4232 116 89 Khac, V.T., Van, T.N & Van, S.T Synthesis of novel 10 deoxoartemisinins Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15 (10)2629-2631 90 Vu Tran Khac, Tuyen Nguyen Van and Sung Tran Van Synthesis of novel 10-deoxoartemisinins Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters., 2005, 15, 2629–2631 91 Le Nhat Thuy Giang, Doan Duy Tien, Dang Thi Tuyet Anh, Nguyen Tien Dung, Ngo Hanh Thuong, Luc Quang Tan, Nguyen Ha Thanh, Le Thi Tu Anh, Nguyen Van Tuyen and Phan Van Kiem Synthesis and Cytotoxic Evaluation of Artemisinin Derivatives Containing an Aminopropanol Group Natural Product Communications., 2018, 13 (8) 919-922 92 Capela, R., Cabal, G.G., Rosenthal, P.J., Gut, J., Mota, M.M., Moreira, R., Lopes, F & Prudêncio, M Design and evaluation of primaquine-artemisinin hybrids as a multistage antimalarial strategy Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2011, 55(10):4698-4706 93 Smithuis, F., Kyaw, M.K., Phe, O., Win, T., Aung, P.P., Oo, A.P.P., Naing, A.L., Nyo, M.Y., Myint, N.Z.H & Imwong, M 2010 Effectiveness of five artemisinin combination regimens with or without primaquine in uncomplicated falciparum malaria: an open-label randomised trial The Lancet Infectious Diseases., 2010, 10(10), 673-681 94 Araújo, N.C., Barton, V., Jones, M., Stocks, P.A., Ward, S.A., Davies, J., Bray, P.G., Shone, A.E., Cristiano, M.L & O‘Neill, P.M Semi-synthetic and synthetic 1, 2, 4-trioxaquines and 1, 2, 4-trioxolaquines: synthesis, preliminary SAR and comparison with acridine endoperoxide conjugates Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19(7), 2038-2043 95 Richard K Haynes, Burkhard Fugmann, Jörg Stetter, Karl Rieckmann, Hans‐ Dietrich Heilmann, Ho‐Wai Chan Artemisone—A Highly Active Antimalarial Drug of the Artemisinin Class Angewandte Chemie International Edition 2006, 45 (13), 2082-2088 96 Schmuck, G., Roehrdanz, E., Haynes, R.K & Kahl, R Neurotoxic mode of action of artemisinin Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2002, 46(3):821-827 117 97 MankilJung, NamsooPark, Hyung-InMoon,YongnamLee, Won-YoonChung, Kwang-KyunPark Synthesis and anticancer activity of novel amide derivatives of non-acetal deoxoartemisinin Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters., 2009, 19, 6303-6306 98 Daniel S Torok, Herman Ziffer, Steven R Meshnick, Xing-Qing Pan, and Arba Ager Syntheses and Antimalarial Activities of N-Substituted 11Azaartemisinins J Med Chem 1995, 38, 26, 5045–5050 99 Ktherine Ververis and Tom C Karagiannis, "Overview of the Classical Histone Deacetylase Enzymes and Histone Deacetylasee Inhibitors," International Scholarly Research Network, 2012, 1-12 100 Miols Dokmanovic, Cathy Clarke and Paul A Marks, "Histone Deacetylase Inhibitors: Overview and Perspectives," Mol Cancer, 2007, 5, (10), 981-989 Miols Dokmanovic, Cathy Clarke and Paul A Marks, "Histone Deacetylase Inhibitors: Overview and Perspectives," Mol Cancer, 2007, 5, (10), 981989 101 Giorgio Milazzo, Daniele Mercatelli, Giulia Di Muzio, Luca Triboli, Piergiuseppe De Rosa, Giovanni Perini and Federico M Giorgi, "Histone Deacetylases (HDACs): evolution, specificity, role in Transcriptional Complexes, and Pharmacological Actionability," Genes, 2020, 11 (5) 556 102 Annemlke J.M.DE RUiJTER, Albert H.van, Hulb N.CARON, Stephan KEMP, Andre B.P.van KULENBURG, "Reiew article: Histon deacetylase (HDACs): chracterization of the classical HDAC family," Biochem J., 2003 370, 737-749 103 Moreno-Yruela, C.; Galleano,I; Madsen, A ; Olsen, C.A, "Histone Deacetylase 11 is an N-Myristoyllysine hydrolase," Cell Chem Biol, 2018, 7(25) 849-856 104 Yingjie Zhang, Hao Fang, Jie Jiao and Wenfang Xu, "The Structure and Funcion of Histone Deacetylase: The target for Anti-cancer Therapy," Medical chemistry, 2008, 15, 2840-2849 118 105 John R Somaza, Robert J, Skene, "Structural Snapshots of Human HDAC8 Provide insights into the class I Histone Deacetylases," Structure, 2004, 12, 1325-1334 106 MA Glozak and E Seto, "Review Histone deacetylases and caner," Oncogene, 2007, 26, 5420-5432 107 Rostovtsev VV, Green LG, Fokin VV, Sharpless KB Stepwise Huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective ‘‘ligation’’ of azides and terminal alkynes Angew Chem Int Ed, 2002, 114(14) 2704– 2711 108 Kolb HC, Sharpless KB The growing impact of click chemistry on drug discovery Drug Discov Today, 2003b, 8(24):1128–1137 109 Huanan H, Zhang A, Ding L, Lei X, Zhang L Regioselective synthesis of 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-4-alkyl- 1H-[1,2,3]-triazoles Molecules, 2008, 13:556–566 110 Aminake MN, Mahajan A, Kumar V, Hans R, Wiesner L, Taylor D, Kock C, Grobler A, Smith PJ, Kirschner M, Rethwilm A, Pradel G, Chibale K Synthesis and evaluation of hybrid drugs for a potential HIV/AIDS-malaria combination therapy Bioorg Med Chem, 2012, 20(17) 5277–5289 111 Tron GC, Pirali T, Billington RA, Canonico PL, Sorba G, Genazzani AA Click chemistry reactions in medicinal chemistry: applications of the 1,3dipolar cycloaddition between azides and alkynes Med Res Rev, 2008, 28, 278–308 112 Souza MV, Pais KC, Kaiser CR, Peralta MA, Ferreiraa ML, Lourenco Synthesis and in vitro antitubercular activity of a series of quinoline derivatives Bioorg Med Chem, 2009,17, 1474–1480 113 Lee BY, Park SR, Jeon HB, Kim KS A new solvent system for efficient synthesis of 1,2,3-triazoles Tetrahedron Lett, 2006, 47, 5105–5109 114 Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemake R, Paull K, Vistica D, Hose C, Langley J, Cronise P, Campbell H, Mayo J, Boyd M Feasibility of a highflux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines J Natl Cancer Inst, 1991, 83, 757–766 119 115 Scudiero DA, Shoemaker RH, Paull KD, Monks A, Tierney S, Nofziger TH, Currens MJ, Seniff D, Boyd MR Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines Cancer Res, 1988, 48, 4827–4833 116 Mercer AEM, James L, Xiao-Ming S, Cohen GM, Chadwick J, O’Neill PM, Park BK Evidence for the involvement of carbon-centered radicals in the induction of apoptotic cell death by artemisinin compounds J Biol Chem, 2007, 282, 9372–9382 117 Mercer AE, Copple IM, Maggs JL, O’Neill PM, Park BK The role of heme and the mitochondrion in the chemical and molecular mechanisms of mammalian cell death induced by the artemisinin antimalarials J Biol Chem, 2011, 286, 987–996 118 Reiter, C.; Fröhlich, T.; Gruber, L.; Hutterer, C.; Marschall, M.; Voigtländer, C.; Friedrich, O.; Kappes, B.; Efferth, T.; Tsogoeva, S T Highly potent artemisinin-derived dimers and trimers: Synthesis and evaluation of their antimalarial, antileukemia and antiviral activities Bioorg Med Chem., 2015, 17, 5452–5458 119 Singh, N P.; Lai, H C.; Park, J S.; Gerhardt, T E.; Kim, B J.; Wang, S.; Sasaki, T Effects of artemisinin dimers on rat breast cancer cells in vitro and in vivo Anticancer Res., 2011, 31, 4111-4114 120 Lijun, X.; Xin, Z.; Lixiang, R.; Haiyan, M.; Chun, L.; Wufu, Z and Yanfang, Z Design, synthesis and antitumor activity of novel artemisinin derivatives using hybrid approach Chem Pharm Bull., 2011, 59, 984-990 121 Theodorou, V.; Skobridis, K.; Tzakos, A G.; Ragoussis, V A simple method for the alkaline hydrolysis of ester Tetrahedron Lett., 2007, 48, 8230 8233 122 N.H Nam, K Parang, Current targets for anticancer drug discover, Curr Drug Targets., 2003, 4, 159–179 123 P.A Marks, R.A Rifkind, V.M Richon, R Breslow, T Miller, W.K Kelly Histone deacetylases and cancer: causes and therapies Nat Rev Cancer, 2001, 1, 194–202 120 124 O Witt, H.E Deubzer, T Milde, I Oehme, HDAC family: What are the cancer relevant targets?, Cancer Lett., 2009, 277, 8–21 125 A.J.M De Ruijter, A.H.V Gennip, H.N Caron, S Kemp, A.B.P.V Kuilenburg, Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family Biochem J., 2003, 370, 737–739 126 S Ropero, M Esteller, The role of histone deacetylases (HDACs) in human cancer, Mol Oncol., 2007, 1, 19–25 127 K Ververis, A Hiong, T.C Karagiannis, P.V Licciardi, Histone deacetylase inhibitors (HDACIs): multitargeted anticancer agents, Biologics, 2013, 7, 47–60 128 T Qiu, L Zhou, W Zhu, T Wang, J Wang, Y Shu, P Liu, Effects of treatment with histone deacetylase inhibitors in solid tumors: a review based on 30 clinical trials, Fut Oncol 2013, 9, 255–269 129 A.C West, R.W Johnstone, New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment, J Clin Invest 2014, 124, 30–39 130 J.E Bolden, M.J Peart, R.W Johnstone, Anticancer activities of histone deacetylase inhibitors, Nat Rev Drug Discov 2006, 5, 769–784 131 M Dokmanovic, P.A Marks, Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents Expert Opin Invest Drugs, 2005, 14, 1497–1511 132 R.W Johnstone, Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer, Nat Rev Drug Discov 2002, 1, 287–299 133 K.B Glaser, HDAC inhibitors: clinical update and mechanism-based potential, Biochem Pharmacol 2007, 74, 659–871 134 S Dallavalle, R Cincinelli, R Nannei, L Merlini, G Morini, S Penco, C Pisano, L.Vesci, M Barbarino, V Zuco, M De Cesare, F Zunino, Design, synthesis, and evaluation of biphenyl-4-yl-acrylohydroxamic acid derivatives as histone deacetylase (HDAC) inhibitors, Eur J Med Chem 2009, 44,1900–1912 135 C Mercurio, S Minucci, P.G Pelicci, Histone deacetylases and epigenetic therapies of hematological malignancies, Pharmacol Res 2010, 1, 18–34 121 136 L Stimson, V Wood, O Khan, S Fotheringham, N.B La Thangue, HDAC inhibitor-based therapies and haematological malignancy, Ann Oncol 2009, 8, 1293–1302 137 M Nan, L Ying, W Ying, L Chenzhong, Y Wen-Cai, J Sheng, Selective histone deacetylase inhibitors with anticancer activity , Curr Top Med Chem 2016, 16, 415–426 138 C.H Arrowsmith, C Bountra, P.V Fish, K Lee, M Schapira, Epigenetic protein families: a new frontier for drug discovery , Nat Rev Drug Discov 2012, 11, 384–400 139 M.S Finnin, J.R Donigian, A Cohen, V.M Richon, R.A Rifkind, P.A Marks, R Breslow, N.P Pavietich, Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors, Nature, 1999, 401, 188–193 140 D.E Paglia, W.N Valentine, Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase , J Lab Clin Med 1967,70, 158–169 141 O Trott, A.J Olson, AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading, J Comput Chem 2010, 31, 455–461 122 ... giá hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất triazole artemisinin 86 4.3 Tổng hợp hợp chất dime artemisinin 66a-g 88 4.4 Hoạt tính gây độc tế bào dimer artemisinin 66a-g 65a-g 96 4.5 Tổng hợp. .. [67] Các dẫn xuất ART chứng minh có tác dụng gây độc có chọn lọc tế bào ung thư tăng hoạt tính sinh học qua trung gian sắt [68] Sự kích thích tổng hợp hem tế bào khối u chứng minh làm tăng hoạt tính. .. tế bào đóng vai trị quan trọng chế tác dụng kháng u ART [76] 1.4 Một số dẫn xuất artemisinin có hoạt tính kháng ung thư 1.4.1 Dẫn xuất acetal artemisinin Trong số nhiều dẫn xuất artemisinin tổng