a. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa
Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo mô hình hợp tử tại tâm với một biến định tính (loại chất hóa dẻo: DBP và PEG 400), 2 biến định lượng (tỷ lệ zein so với nhân, tỷ lệ chất hóa dẻo so với zein).
Sử dụng phần mềm Inform demo v3.1 để xử lý số liệu nhờ mạng thần kinh nhân tạo, tối ưu hóa công thức dịch bao phim.
b. Phương pháp xử lý các số liệu khác
Đa số thí nghiệm được tiến hành ít nhất 3 lần. Số liệu được xử lý, đưa ra giá trị trung bình, độ lệch chuẩn nhờ phần mềm Microsoft Excel 2010.
Hệ số tương đương f2 thể hiện sự giống nhau giữa 2 đồ thị giải phóng dược chất được tính theo công thức:
f2 = 50 lg { ∑ ( ) 100}. Trong đó:
và là % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu và mẫu thử,
n là số điểm lấy mẫu.
Hai đồ thị được coi là tương tự nhau khi f2 trong khoảng 50 – 100. - Khi f2 = 100: hai đồ thị hòa tan hoàn toàn giống nhau.
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1. Đánh giá viên nhân chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid
3.1.1. Khảo sát phương pháp định lượng pseudoephedrin hydroclorid
Kết quả quét phổ hấp thụ dung dịch chuẩn nồng độ 100 µg/ml cho thấy: không có bước sóng cực đại nào mà tại đó mật độ quang nằm trong khoảng (0,2 – 0,8). Sau khi sàng lọc kết quả, bước sóng với độ hấp thụ phù hợp được lựa chọn là 217 nm.
Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính phép đo quang PSE.HCl tại bước sóng 217 nm trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 được thể hiện trong hình 3.1.
Hình 3.1. Đồ thị khảo sát khoảng tuyến tính của phép đo quang PSE.HCl.
Hệ số tương quan R2 = 0,9945 cho thấy độ hấp thụ của dung dịch PSE.HCl trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 tại bước sóng 217 nm tỷ lệ tuyến tính với nồng độ dung dịch trong khoảng 10 - 100 µg/ml.
3.1.2. Kết quả đánh giá viên nhân pseudoephedrin hydroclorid
Bào chế viên nhân F1 với quy mô 2000 viên. Tiến hành đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng và thu được kết quả trong bảng 3.1 và 3.2.
y = 0.0068x + 0.0756 R² = 0.9945 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0 20 40 60 80 100 120 M ật đ ộ q u an g Nồng độ dung dịch chuẩn (µg/ml)
Bảng 3.1. Độ cứng, độ mài mòn và hàm lượng trung bình viên F1
Chỉ tiêu Kết quả
Độ cứng trung bình (Kp) (TB ± ĐLC, n = 10) 12,77 ± 2,57 Độ mài mòn (%) (TB ± ĐLC, n = 3) 0,14 ± 0,03 Hàm lượng trung bình (%) (TB ± ĐLC, n = 5) 102,59 ± 2,27
Bảng 3.2. Độ đồng đều khối lượng viên F1
STT Khối lượng (mg) % chênh lệch
khối lượng STT Khối lượng (mg)
% chênh lệch khối lượng 1 302,1 2,50 11 323,7 4,47 2 296,1 4,43 12 303,2 2,14 3 288,8 6,79 13 318,9 2,92 4 328,8 4,12 14 311,4 0,50 5 310,6 0,25 15 328,6 4,05 6 320,1 3,31 16 308,5 0,43 7 307,0 0,92 17 322,4 4,05 8 302,4 2,40 18 287,4 7,24 9 309,9 0,02 19 312,4 0,83 10 311,7 0,60 20 302,7 2,30
Hàm lượng trung bình viên F1 là 102,59 ± 2,27% (so với yêu cầu 60 mg), viên có hàm lượng nằm trong giới hạn cho phép (90 – 110%). Viên F1 có độ cứng tốt (> 9 Kp), độ mài mòn thấp (< 1%), phù hợp cho việc bào chế viên bao GPKD. Các viên đều có % chênh lệch khối lượng so với khối lượng trung bình (309,8 mg) nằm trong giới hạn cho phép (5%), đạt chỉ tiêu về độ đồng đều khối lượng.
Như vậy, viên F1 đạt đầy đủ các chỉ tiêu yêu cầu chất lượng và hoàn toàn thích hợp cho việc nghiên cứu bào chế viên bao F2.
3.2. Khảo sát ảnh hƣởng của các thông số bao phim đối với hiệu suất bao
Để khảo ảnh hưởng của từng thông số bao phim đối với hiệu suất bao, cần lựa chọn trước một tập hợp các thông số gốc làm cơ sở ban đầu. Tiến hành bao màng với công thức dịch bao sau:
Zein DBP Talc Titan dioxyd Isopropanol : nước (8:2) 60 g 6 g (10% zein) 6 g (10% zein) 12 g (20% zein) vừa đủ 1000 ml.
Các thông số của thiết bị được thay đổi trên cơ sở thông số gốc như sau: Nhiệt độ khí thổi vào: 55oC.
Nhiệt độ khí hút ra: 50oC.
Tốc độ quay nồi bao: 9 vòng/phút. Lưu lượng khí thổi vào: 10 m3/h. Lưu lượng khí hút ra: 12 m3
/h. Áp suất phun dịch: 1,8 atm. Tốc độ phun dịch bao: 5 ml/phút.
3.2.1. Ảnh hưởng của tốc độ phun dịch bao
Tiến hành phun dịch bao với các tốc độ khác nhau: 3, 3,5, 4, 5 và 5,5 ml/phút, đồng thời giữ nguyên các thông số khác.
Hiệu suất bao được tính toán và thể hiện trong bảng 3.3 và hình 3.2.
Bảng 3.3. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch
Tốc độ phun dịch (ml/phút) 3 3,5 4 5 5,5
Hình 3.2. Đồ thị thể hiện mối quan hệ giữa tốc độ phun dịch và hiệu suất bao
Hệ số tương quan R2 = 0,9696 cho thấy: hiệu suất bao phim tỷ lệ tuyến tính với tốc độ phun dịch bao trong khoảng tốc độ 3 - 5,5 ml/phút. Khi tăng tốc độ phun dịch bao, hiệu suất bao cũng tăng. Nguyên nhân có thể do khi tăng tốc độ phun dịch bao, mật độ giọt phun tăng làm giảm xác suất giọt phun bị phát tán, bám vào nồi bao bởi luồng gió thổi trong nồi bao. Đồng thời, với cùng áp suất phun, khi tăng tốc độ phun thì tốc độ chuyển động của các giọt phun cũng tăng, giảm thiểu khả năng giọt phun bị hóa rắn nhanh dưới tác dụng của nhiệt độ sấy trên quãng đường đi, vì vậy hiệu suất phun tăng.
Quá trình khảo sát ở trên sử dụng công thức dịch bao có chứa DBP với tỷ lệ 10% so với zein. Quá trình bao diễn ra thuận lợi. Tuy nhiên, ngoài DBP, PEG 400 cũng được lựa chọn làm chất hóa dẻo để nghiên cứu. Vì vậy, tiếp tục bao viên F1 với các tốc độ phun dịch khác nhau, sử dụng công thức có chất hóa dẻo là PEG 400.
Trên thực tế, với tốc độ phun dịch bao ≥ 3,5 ml/phút, khi bao những công thức có tỷ lệ PEG 400 cao (≥ 12%), hiện tượng dính viên dễ xảy ra. Vì vậy, tốc độ phun dịch được lựa chọn cho thực nghiệm là 3 ml/phút.
y = 17.504x - 23.679 R² = 0.9696 0 20 40 60 80 100 2 3 4 5 6 H iệu s u ất (% ) Tốc độ phun dịch (ml/phút)
3.2.2. Ảnh hưởng của tốc độ quay nồi bao
Với tốc độ quay 11 vòng/phút, viên bị bắn ra ngoài. Tiến hành bao phim với các tốc độ quay nồi bao: 8, 9 và 10 vòng/phút. Hiệu suất bao trong các lần bao được thể hiện trong bảng 3.4.
Bảng 3.4. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao
Tốc độ quay nồi bao (vòng/phút) 8 9 10
Hiệu suất (%) 47,62 62,86 38,10
Theo bảng 3.4, với tốc độ quay nồi bao 9 vòng/phút, hiệu suất bao phim lớn nhất. Với tốc độ quay 8 vòng/phút, viên không được đảo trộn liên tục, tồn tại khoảng thời gian khối viên trượt trên bề mặt nồi bao, vì vậy, làm giảm lượng giọt phun tiếp xúc với khối viên trong mỗi chu kỳ đảo trộn. Với tốc độ quay 10 vòng/phút, có thể viên được đảo trộn quá mạnh, lực bám dính của giọt phun không thắng được lực ma sát giữa các bề mặt viên, giọt bị khô và tạo bụi nên hiệu suất bao nhỏ.
Như vậy, lựa chọn tốc độ quay nồi bao là 9 vòng/phút.
3.2.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ khí thổi vào
Giữ nguyên khoảng chênh lệch nhiệt độ thổi vào và hút ra là 5oC, tiến hành bao phim với các điều kiện nhiệt độ khí thổi vào là 55oC và 65oC. Kết quả hiệu suất bao của 2 điều kiện trên được thể hiện trong bảng 3.5.
Bảng 3.5. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi nhiệt độ khí thổi vào
Nhiệt độ khí thổi vào (oC) 55 65
Hiệu suất (%) 62,86 61,11
Theo bảng 3.5, không có sự khác biệt rõ nét về hiệu suất bao trong 2 trường hợp này. Có thể do trong khoảng nhiệt độ 55 – 65oC, nhiệt độ khí thổi vào ảnh hưởng lên hiệu suất bao không đáng kể. Do điều kiện thực tế, nhiệt độ môi trường từ 15 – 25oC, để tránh hiện tượng dính viên, ta lựa chọn nhiệt độ khí thổi vào và hút ra lần lượt là 65oC và 60oC.
3.2.4. Ảnh hưởng của lưu lượng khíthổi vào
Giữ nguyên khoảng chênh lệch lưu lượng khí thổi vào và hút ra là 2 m3/h, tiến hành bao phim với các điều kiện lưu lượng khí thổi vào là 8, 9 và 10 m3/h. Kết quả hiệu suất bao được trình bày trong bảng 3.6.
Bảng 3.6. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi lưu lượng khí thổi vào
Lưu lượng khí thổi vào (m3
/h) 8 9 10
Hiệu suất (%) 78,57 71,59 62,86
Theo bảng 3.6, có thể thấy: khi tăng lưu lượng khí thì hiệu suất bao giảm. Nguyên nhân có thể do khi tăng lưu lượng khí thổi, làm tăng khả năng giọt phun bị cuốn theo luồng khí thổi trước khi tiếp xúc với bề mặt viên, do đó làm giảm hiệu suất bao. Tuy nhiên, khi giảm lưu lượng khí, nguy cơ dính viên cũng tăng.Vì vậy, lưu lượng khí thổi vào và hút ra được lựa chọn lần lượt là 10 m3/h và 12 m3/h.
Như vậy, sau quá trình khảo sát, các thông số bao phim được lựa chọn như sau:
Nhiệt độ khí thổi vào: 65oC. Tốc độ quay nồi bao: 9 vòng/phút. Lưu lượng khí thổi vào: 10 m3
/h. Áp suất phun: 1,8 atm.
Nhiệt độ khí hút ra: 60oC.
Tốc độ phun dịch bao: 3 ml/phút. Lưu lượng khí hút ra: 12 m3
/h.
Các thông số này sẽ được sử dụng trong những phần nghiên cứu tiếp theo về xây dựng công thức bao cho viên PSE giải phóng kéo dài.
3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức bao
3.3.1. Thử hòa tan cho viên đối chiếu
Viên đối chiếu Clarinase số lô OFE20245OAF, hạn dùng 9/11/2014 được chọn làm viên đối chiếu cho viên F2 và được thử độ hòa tan theo phương pháp ghi trong mục 2.3.2.3. Kết quả thử hòa tan viên Clarinase được thể hiện ở hình 3.3.
Hình 3.3. Đồ thị giải phóng PSE.HCl của phần lõi viên Clarinase ở pH 6,8
(TB ± ĐLC, n = 4)
Dựa trên kết quả thử hòa tan của phần lõi viên Clarinase chứa 60 mg PSE.HCl giải phóng kéo dài, dự kiến % dược chất giải phóng của viên F2 theo bảng 3.7.
Bảng 3.7. Tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên F2
Thời gian % PSE.HCl giải phóng
1 h 5 - 15
3 h 15 - 25
6 h 40 - 60
8 h Trên 60%
3.3.2. Khảo sát khoảng tỷ lệ zein và chất hóa dẻo trong công thức bao
Để tìm khoảng tỷ lệ zein và chất hóa dẻo phù hợp cho bước thiết kế thí nghiệm tiếp theo, tiến hành xây dựng các công thức bao theo bảng 3.8, bào chế và đánh giá dựa trên một số tiêu chí xác định.
0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 10 % P S E giải p h ón g Thời gian (h)
Bảng 3.8. Các công thức dịch bao sử dụng để khảo sát tỷ lệ zein và chất hóa dẻo
Tiêu chí Công thức
F2a F2b F2c F2d F2e F2f F2g F2h Zein (%) (so với nhân) 4 8 10 8 8 8 8 8
DBP (%) (so với zein) 4 4 4 12 - - - - PEG 400 (%) (so với zein) - - - - 10 12 15 20
Talc (%) (so với zein) 10 10 10 10 10 10 10 10 Titan dioxyd (%) (so với zein) 20 20 20 20 20 20 20 20
Isopropanol : nước (8:2) vừa đủ để dịch bao chứa 6% zein (kl/tt)
3.3.2.1. Khảo sát khoảng tỷ lệ zein
Khảo sát khoảng tỷ lệ % (kl/kl) của zein so với nhân dựa trên tiêu chí về tốc độ giải phóng dược chất của viên bao.
Tiến hành bao phim với công thức bao có tỷ lệ DBP là 4% so với zein. Lấy viên ra khỏi nồi bao tại các thời điểm khác nhau, thu được viên F2a, F2b, F2c tương ứng có tỷ lệ zein là 4, 8 và 10%. Kết quả thử hòa tan viên F2a, F2b, F2c được thể hiện trong hình 3.4.
Hình 3.4. Đồ thị hòa tan viên F2a, F2b và F2c (TB ± ĐLC, n = 3)
0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 10 % P S E g iải p h ón g Thời gian (h)
Viên F2a - 4% zein Viên F2b - 8% zein Viên F2c- 10% zein Viên Clarinase
Từ đồ thị trên, có thể thấy:
- Viên F2a (tỷ lệ zein 4%) rõ ràng có tốc độ hòa tan nhanh hơn so với viên Clarinase, trong khi sự khác biệt này giữa viên F2b (tỷ lệ zein 8%) và viên đối chiếu là không rõ ràng. Do đó, lựa chọn giới hạn dưới của tỷ lệ zein so với nhân là 4%. - Viên F2c (tỷ lệ zein 10%), trong 4h đầu tiên, rõ ràng tốc độ hòa tan chậm hơn so với Clarinse. Vì vậy, sơ bộ lựa chọn giới hạn trên của tỷ lệ zein so với nhân là 10%.
Như vậy, khoảng tỷ lệ % (kl/kl) zein so với nhân được lựa chọn là 4 – 10 %.
3.3.2.2. Khảo sát khoảng tỷ lệ chất hóa dẻo
Khảo sát giới hạn trên của tỷ lệ % (kl/kl) chất hóa dẻo so với zein dựa trên các tiêu chí về hình thức viên và mức độ thuận tiện khi bao.
Tiến hành bao viên với các công thức dịch bao F2e, F2f, F2g, F2h tương ứng có tỷ lệ chất hóa dẻo (PEG 400) là 10, 12, 15 và 20%. Ghi lại nhận xét về mức độ thỏa mãn các tiêu chí trên của mẻ bao. Kết quả khảo sát được trình bày tại bảng 3.9.
Bảng 3.9. Bảng kết quả khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo
Công thức Tỷ lệ % PEG 400 so với zein Nhận xét
F2h 20 Bề mặt dẻo dính ngay cả sau khi làm khô, quá trình sấy kéo dài. Rất khó bao viên ngay cả khi tốc độ phun dịch là 3 ml/phút.
F2g 15
Dính viên ở tốc độ phun 5 ml/phút. Bề mặt xù xì, có những vết giọt phun tròn trên bề mặt khi phun với tốc độ 3 ml/phút. Quá trình bao rất dễ dính. Phải giảm tốc độ phun < 3 ml/phút đồng thời tăng nhiệt độ bao.
F2f 12 Bề mặt khá xù xì, tốc độ bơm không quá 3,5 ml/phút. F2e 10 Bề mặt nhẵn, hình thức đẹp, quá trình bao thuận tiện.
Theo bảng 3.9, có thể thấy: giới hạn trên của tỷ lệ PEG 400 là 12% (kl/kl) so với zein. Tiếp tục khảo sát công thức F2d sử dụng DBP làm chất hóa dẻo với tỷ lệ 12%. Kết quả: bề mặt viên nhẵn, quá trình bao thuận tiện. Như vậy, giới hạn trên thích hợp của tỷ lệ CHD là 12% (kl/kl) so với zein.
Để đảm bảo độ bền và độ dẻo dai cho màng bao, sơ bộ lựa chọn giới hạn dưới của tỷ lệ CHD là 4% (kl/kl) so với zein.
Như vậy, khoảng tỷ lệ % (kl/kl) CHD so với zein được lựa chọn là 4 – 12%.
3.3.3. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa
3.3.3.1. Thiết kế thí nghiệm
Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo mô hình hợp tử tại tâm. Kết quả thu được được trình bày ở bảng 3.10 gồm 20 công thức, trong đó có 4 công thức tại tâm.
Bảng 3.10. Thiết kế thí nghiệm
STT % zein so với nhân Loại CHD % CHD so với zein
1 4 DBP 4 2 10 DBP 4 3 4 DBP 12 4 10 DBP 12 5 4 DBP 6,6667 6 10 DBP 9,3333 7 8 DBP 4 8 6 DBP 12 9 4 PEG 400 4 10 10 PEG 400 4 11 4 PEG 400 12 12 10 PEG 400 12 13 4 PEG 400 9,3333 14 10 PEG 400 6,6667 15 6 PEG 400 4 16 8 PEG 400 12 17 7 PEG 400 8 18 7 PEG 400 8 19 7 PEG 400 8 20 7 PEG 400 8
3.3.3.2. Kết quả thử hòa tan các công thức thiết kế
Tiến hành bào chế các công thức được thiết kế ở bảng 3.10. Tiến hành thử hòa tan theo phương pháp thử hòa tan được trình bày trong mục 2.3.2.3. Kết quả thử hòa tan 20 công thức trên được trình bày tại bảng 3.11.
Bảng 3.11. Kết quả thử hòa tan cho các công thức thiết kế (TB ± ĐLC, n = 3)
STT % zein so với nhân Loại CHD % CHD so với zein % PSE giải phóng 1h 2h 3h 4h 6h 8h 1 4,67 DBP 4 17,64 ±0,98 36,36 ±1,03 60,58 ±2,03 72,08± 9,00 88,17± 6,50 100,00 ±0,99 2 9,89 DBP 4 7,12 ±0,68 8,08 ±1,06 11,53