Nồng độ đáy yêu cầu với chế độ liều 1 lần /ngày theo hướng dẫn của Sanford là < lịig/mL . Một số nghiên cứu và hướng dẫn khác cịn yêu cầu mức nồng độ thấp hơn là < 0,5 |Lig/mL [21],[30]. Do đĩ, chúng tơi phân loại nồng độ đáy theo 2 mức sau : - đ ạ t: <1 |ag/mL
- khơng đ ạ t: >1 |Lig/mL.
Phân bố bệnh nhân theo khoảng nồng độ đáy tobramycin huyết thanh ở bảng 3.11 và kết quả của từng bệnh nhân như hình 3.3
Bảng 3.1 ỉ: Phân bố bệnh nhân theo khoảng nồng độ đáy
Yêu cầu Khoảng nồng độ đáy Số lưựiig bn Tỉ lệ %
đạt < 0,5 I^g/ml 20 69,0 0,5 |xg/ml - 1 |xg/ml 7 24,1 khơng đạt > 1 |ag/ml 2 6,9 Tổng số 29 100% 4 n 3.5 - '1 3 ^ 2.5 - s' 'ặ' 2 - 1 1.5 1 - ỉ '<5 0.5 - 0 - 0 ■ ■ 10 15 20 25 30
STT bệnh nhân ừong khảo sát Hình 3.3 : Nồng độ đáy tobramycin huyết thanh ở 31 bệnh nhân
Nhân xét:
Bảng 3.11 và hình 3.3 cho thấy 93% bệnh nhân đạt nồng độ đáy theo yêu cầu (< 1 |0.g/mL) trong đĩ 69% bệnh nhân cĩ nồng độ đáy < 0.5 f4,g/mL Chỉ cĩ 2 bệnh nhân cĩ nồng độ đáy > 1 )Lig/mL.
Vĩi kết quả như vậy, nguy cơ gây độc vĩi thận do sử dụng tobramycin ở bệnh nhân tại khoa ĐTTC được giảm thiểu rất nhiều. Tuy nhiên, cần chú ý đến 2 trường hợp nồng độ đáy quá cao (2,23 và 3,36 ịiig/niL) ờ bệnh nhân suy thận nặng.
3.5. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết thanh 3.5.1. Ảnh hưởng của liều dùng đến nồng độ tobramycin huyết thanh
Liều dùng là một trong những yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến nồng độ thuốc trong máu. Với những kết quả về liều dùng và nồng độ thuốc ở trên, chúng tơi đối chiếu và so sánh để tìm hiểu ảnh hưởng của liều dùng đến nồng độ thuốc tobramycin ở 29 bệnh nhân nghiên cứu.
<♦ Với bệnh nhân cĩ CLcr >30 mL/phút
Liên quan giữa liều tobramycin và nồng độ thuốc của tồn bộ bệnh nhân được trình bày ở bảng 3.11 và của từng nhĩm CLcr ở hình 3.4 đến 3.7.
Bảng 3.12: Liên quan giữa liều và nồng độ tobramycin ở bn cố Clc >30mL/phút
Liều
thấp đạt yêu cầu cao
Nồng độ đỉnh (l^g/ml) 1 6 -2 4 |J,g/ml 1 0 0 10 |J.g/ml - <16 |ag/ml 3 1 0 4 M-g/ml - <10 |ag/ml 11 3 1 <4 ng/ml 2 0 0 Nồng đơ đáy (|ig/ml) > 1 I^g/ml 0 0 0 0,5-1 )a.g/ml 2 1 0 < 0,5 |J.g/ml 15 3 1 Nhân xét:
Bảng 3.12 và các hình 3.4 đến 3.7 cho thấy, trong 17 bệnh nhân được chỉ định liều tobramycin thấp cĩ 13 bệnh nhân (76,5%) cĩ nồng độ đỉnh thấp (<10 I^g/ml) trong đĩ cĩ 2 bệnh nhân cĩ nồng độ rất thấp (<4|^g/ml). Tuy nhiên, cĩ 1 bệnh nhân cĩ liều thấp nhưng lại đạt nồng độ đỉnh cao > 16|Lig/ml (hình 3.4). Ngược lại, 3 bệnh nhân cĩ liều đạt yêu cầu (hình 3.5 và 3.6) và 1 bệnh nhân cĩ liều cao (hình 3.7) nhưng nồng độ đỉnh lại thấp (từ 4-10 ^Ig/ml).
Nồng độ đáy của tất cả các bệnh nhân trong nhĩm này đều đạt yêu cầu,
trong đĩ cĩ 86,4% bệnh nhân cĩ nồng độ < 0,5 fxg/ml, ngay cả trường hợp 1 bệnh nhân cĩ liều cao hơn quy định.
18 1 16 14 - 12 - X a »«ỉ 10 ^ &ỉ t 8 ” s 6 - k. © 4 ' 2 - Cỉ 0 - ♦ c đỉnh ■ Cđáy 2 3 4 5 6 Liều (mgỉkg) I « I I I 18 16 14 12 - 10 " 8 6 4 1 - 0 ♦ Cđỉnh s c đáy J 3 4 5 Liều (mg/kg) Hình 3.4 : CLcr >80 mL/phút Hình 3.5: CLcr từ 60-80 mLỉphút ^«4 ế 18 1 t 16 - -5: s « 14 - 12 - 110 ’ t 8 - i 6 - o 'O- 4 - 1 - 1 0 - ♦ ♦♦ ♦ 4► ♦ ♦ ...♦... ♦ m ---, ♦ c đỉnh « Cđáy 3 4 5 Liều (mg/kg) Ỉ ! 1 t 10 I I 1 I ♦ c đỉnh ^ Cđáy Liều (mglkg) Hình 3.6 : CLcr từ40-<60 mUphút Hình 3.7: CLcr từ30-<40 mLỉphút
Các hình 3.4 đến 3.7 cũng cho thấy cĩ sự khác biệt lĩn về nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh mặc dù được chỉ định cùng 1 liều và cùng 1 khoảng CLcr, ví dụ như:
- Hình 3.4, 2 bệnh nhân đều cĩ liều tobramycin điều trị là 2,29 mg/kg nhưng nồng độ đỉnh đo được ở 1 bệnh nhân là 4,52 )Lig/mL và bệnh nhân kia là 10,39 iug/mL.
- Hình 3.5, 2 bệnh nhân cĩ liều tobramycin điều tri ~ 3,1 mg/kg nhưng nồng độ đỉnh đo được ở 1 bênh nhân là 8,12 |Lig/mL và bệnh nhân kia là 15,12 |0.g/mL.
- Hình 3.7, 2 bệnh nhân cĩ liều tobramycin là 1,63 mg/kg và 1,86 mg/kg và nồng độ đỉnh đo được rất khác nhau, tương ứng là 3,46 |ig/mL và 14,45 ng/mL.
Như vậy, đa số bệnh nhân cĩ liều thấp thì cho nồng độ đỉnh và đáy thấp nhưng vẫn cĩ những trường hợp bất thường như trên nên việc dự đốn nồng độ thuốc aminosid dựa trên liều dùng đối voi bệnh nhân tại khoa ĐTTC là rất khĩ.
Với bệnh nhân cĩ Clcr <30mL/phút 1 18 16 ■1 14 12 t l 10 8 -c> 6 4 2 1 0 ♦ c đỉnh ■ c đáy 3 4 Liều (mg/kg)
Hình 3.8: Liều và nồng độ tobramycin của bệnh nhân cĩ CLcr<30mLỉphút
Nhân xét:
Hình 3.8 cho thấy, với nhĩm bệnh nhân này, chế độ liều thấp và khơng giãn khoảng cách đưa thuốc làm cho nồng độ đỉnh thấp và nồng độ đáy cao, đặc biệt cĩ 2 bệnh nhân cĩ nồng độ đáy quá cao (3,36 và 2,36 |Lig/mL). Nhĩm bệnh nhân này cĩ nồng độ đáy cao hơn hẳn (trung bình là 1,35 |ig/mL) so với nhĩm bệnh nhân cĩ CLcr > 30 mL/phút (trung bình là 0,25 i^g/mL) (p<0,001) (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Nhân xét chung:
Với cả 2 nhĩm bệnh nhân cĩ CLcr<30 mL/phút và CLcr > 30 mL/phút, ta cĩ thể thấy liều và nồng độ thuốc cũng cĩ xu hướng tuyến tính, tức là liều cao thì nồng độ cao. Nhưng vẫn cĩ rất nhiều trường hợp bất thường, khơng theo tỉ lệ đĩ nên việc giám sát điều trị thơng qua định lượng thuốc trong máu với bệnh nhân ĐTTC cĩ vai trị đặc biệt quan trọng.
3.5.2. Ảnh hưởng của sự biến đổi các thơng số dược động học đến nồng độ tobramycin huyết thanh
Theo nhiều tài liệu, các thơng số dược động học của nhĩm aminosid ở bệnh nhân tại khoa ĐTTC biến đổi nhiều so với người bình thường đặc biệt là 2 thơng số Vd và tl/2 [14], [40]. Với một liều cố định, Vd sẽ tỉ lệ nghịch với nồng độ thuốc tức là nếu Vd tăng thì nồng độ sẽ giảm cịn tl/2 kéo dài sẽ làm chậm thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể . Như vậy, với nhĩm aminosid, Vd ảnh hưỏfng chủ yếu đến nồng độ đỉnh và tl/2 ảnh huởng chủ yếu đến nồng độ đáy.
ở bệnh nhân bình thường, thể tích phân bố Vd của tobramycin dao động từ 0,2 đến 0,3 L/kg, cịn thời gian bán thải dao động từ 2-4 giờ [19]. Căn cứ vào đĩ, chúng tơi phân bố bệnh nhân theo khoảng Vd và t/2 như sau:
Bảng 3.13: Phân bố bệnh nhân theo Vd và nồng độ đỉnh Vd (L/kg) <0,2 (n) 0,2-0,3 (n) >0,3 (n) 1 6 -2 4 |J,g/ml 0 1 0 Nồng độ đỉnh 10 i-ig/ml - <16 |ig/ml 3 1 2 (|ig/ml) 4 |J.g/ml - <10 |xg/ml 0 4 16 <4 )^g/ml 0 0 2 Tổng số 3 6 20 Nhân xét:
Bảng 3.13 cho thấy, 69% bệnh nhân tại khoa ĐTTC cĩ thể tích phân bố cao hơn so với bệnh nhân bình thường (>0,3 L/kg). Đây cũng là nguyên nhân làm cho nồng độ đỉnh đo được thấp hơn yêu cầu. 18 trong số 20 bệnh nhân cĩ Vd cao đều cĩ nồng độ đỉnh thấp <10 M,g/ml. Qua đĩ cĩ thể thấy rõ xu hướng : Vd tăng sẽ làm giảm nồng độ đỉnh tobramycin.
Bảng 3.14. Phân bố bệnh nhân theo tH2 và nồng độ đáy.
tl/2 (giờ) 2-4 4-10 > 10 (n) (n) (n) Nồng độ đáy <0,5 |xg/ml 5 15 0 0,5-1 ỊO-g/ml 0 7 0 > l|ag/ml 0 0 2 Tổng số 5 22 2 Nhân xét:
Bảng 3.14 cho thấy thời gian bán thải kéo dài cĩ xu hướng làm tăng nồng độ đáy của tobramycin, ở 2 bệnh nhân cĩ tl/2 rất lớn (>10 giờ) đều cĩ
cao (2,23 và 3,34 |ig/mL). Bảng trên cũng cho thấy 96% bệnh nhân cĩ thời gian bán thải kéo dài hơn so với người bình thường .
Ngồi ra Vd và t/12 của tobramycin ở 29 bệnh nhân nghiên cứu tại khoa ĐTTC cũng cĩ sự khác biệt lớn giữa các cá thể.
Bảng 3.15. Thể tích phân bố và thời gian bán thải
Trung bình Phạm vi dao động
Vd 0,36 ±0,14 0,12-0,65
T l/2 6,10 ±4,41 3,15-26,26
Nhân xét:
Bảng 3.15 cho thấy, cĩ sự khác biệt lớn về các thơng số dược động học của tobramycin giữa các bệnh nhân nghiên cứu (Vd dao động từ 0,12 đến 0,65 L/kg, tl/2 dao động từ 3,15 đến 26,3 giờ). Do đĩ, giải thích tại sao cĩ sự khác biệt lớn về nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh mặc dù được chỉ định cùng 1 liều và cùng 1 khoảng CLcr.
3.5.3. Tổng hợp các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc tobramycin huyết thanh ở bệnh nhân tại khoa ĐTTC
Cĩ rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong đĩ 2 yếu tố liều dùng và sự biến đổi các thơng số dược động học cĩ ảnh hưởng lớn nhất. Liều dùng là yếu tố liên quan đến thuốc cịn sự biến đổi các thơng số dược động học là yếu tố liên quan nhiều đến tình trạng bệnh nhân. Tuỳ theo yếu tố nào ảnh hưởng nhiều hơn mà nồng độ thay đổi theo yếu tố đĩ. Phân tích đồng thời cả 2 yếu tố này cũng giúp chúng tơi giải tích một số trường hợp đặc biệt đã đề cầp đến ở các phần trước:
đều là những bệnh nhân cĩ Vd cao, tương ứng là 0,45 và 0,65 L/kg. Bên cạnh các nguyên nhân chung làm tăng Vd (truyền dịch, bồi phụ thể tích), ở 2 bệnh nhân này cịn cĩ điểm đặc biệt: hai bệnh nhân bị tràn dịch màng phổi. Theo một số nghiên cứu (ví dụ như nghiên cứu của Etzel và cộng sự về gentamycin và tobramycin), tràn dịch màng phổi cĩ thể là nguyên nhân tăng thể tích dịch ngoại bào. Các thuốc tan nhiều trong nước như aminoglycosid sẽ hồ tan vào các chất rị rỉ từ phổi, thể tích phân bố tăng lên và nồng độ thuốc trong máu sẽ thấp hơn [32].
- Trường hợp bệnh nhân cĩ C1 > 30mL, cĩ liều thấp nhưng lại đạt nồng độ cao trong khoảng tối ưu (> 16|Lig/mL): Đây là bệnh nhân nhập viện sau khi
mổ u não cĩ rối loạn Na+ máu với biểu hiện khĩ thở, đái nhiều và giảm thể tích máu. Chính lý do này đã làm cho nồng độ thuốc trong máu tăng cao.
Trong hai yếu tố trên, sự biến đổi các thơng số dược động học là phức tạp và khĩ dự đốn cịn liều dùng hồn tồn cĩ thể khắc phục được. Việc tính liều và hiệu chỉnh liều đúng theo hướng dẫn sẽ tăng tỉ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đỉnh và đáy mong muốn. Hơn nữa, khi cĩ thể tiến hành định lượng nồng độ thuốc trong máu ,việc sử dụng đúng liều theo hướng dẫn cịn giúp các bác sỹ phân tích được những trường hợp bất thường khi nồng độ thuốc aminosid khơng đạt yêu cầu để hiệu chỉnh liều cho phù hợp.
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
4.1. Kết luận
Qua nghiên cứu 29 bệnh nhân cĩ chỉ định dùng tobramycin tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai từ tháng 12/2005 đến tháng 3/2006, chúng tơi rút ra một số kết luận như sau:
4.1.1. Về chỉ định dùng tobramycin
100% các bệnh nhân được chỉ định dùng tobramycin khi bị nhiễm khuẩn hoặc nghi ngờ nhiễm khuẩn bệnh viện do vi khuẩn ưa khí Gram âm.
100% tobramycin được chỉ định dùng phối hợp với một hoặc hai kháng sinh khác trong đĩ phác đồ phối hợp tobramycin với một kháng sinh p - (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
lactam chống trực khuẩn mủ xanh chiếm tới 79,9%.
Trong 16 trường hợp xét nghiệm vi khuẩn dưofng tính, 87,6% là các vi khuẩn gram (-) đa kháng thuốc hay gặp tại bệnh viện như Acỉnetobacter baumanii, Pseudomonas aerugỉnosa, Klebsiella pneumoniae.
4.1.2. Về liều dùng ban đầu của tobramycin
Qiỉ cĩ 13,8% liều tobramycin ban đầu đạt yêu cầu, cịn lại 82,8% bệnh nhân được chỉ định liều thấp hơn và 3,4% bệnh nhân được chỉ định liều cao hơn.
24,1% liều tobramycin cĩ khoảng cách đưa thuốc khơng đúng (24 giờ thay vì 48 giờ). Đây đều là liều chỉ định cho bệnh nhân cĩ CLcr < 30mL/phút.
4.1.3. Về nồng độ đỉnh và đáy tobramycin huyết thanh định lượng được
❖ Nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh
3,4% bệnh nhân đạt nồng độ đỉnh tobramycin theo yêu cầu (16-24 |uig/mL). Cịn lại, 96,6% bệnh nhân cĩ nồng độ đỉnh thấp hơn, trong đĩ 69% cĩ nồng độ đỉnh từ 4-10 ỊXg/mL và 6,9% cĩ nồng độ đỉnh rất thấp (< 4 |xg/mL).
Nếu cân nhắc cả khoảng nồng độ từ 10-16 |ig/mL ,cĩ 24,1% bệnh nhân đạt nồng độ đỉnh mong muốn.
❖ Nồng độ đáy tobramycin huyết thanh
93,1% bệnh nhân đạt nồng độ đáy tobramycin theo yêu cầu, trong đĩ 69% nồng độ đáy < 0,5 Ịig/mL và 24,1% nồng độ đáy từ 0,5-1 Ịig/mL.
4.1.4. Về một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết thanh Ảnh hưởng của liều dùng đến nồng độ Ảnh hưởng của liều dùng đến nồng độ
Cĩ xu hướng tỉ lệ tuyến tính giữa liều dùng và nồng độ thuốc (13 trong số 17 bệnh nhân được chỉ định liều tobramycin thấp cĩ nồng độ đỉnh thấp) nhưng cũng cĩ nhiều trường hợp bất thưịfng khơng theo tỉ lệ đĩ.
<♦ Ảnh hưởng của sự biến đổi các thơng số dược động học đến nồng độ Vd tăng thường làm giảm nồng độ đỉnh tobramycin và 11/2 kéo dài làm tăng nồng độ đáy.
Cĩ sự khác biệt lớn về nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh mặc dù được chỉ định cùng 1 liều và cùng 1 khoảng CLcr do cĩ sự khác biệt lớn giữa các cá thể về Vd và t/2 (Vd dao động từ 0,12 đến 0,65 L/kg, tl/2 dao động từ 3,15 đến 26,3 giờ).
4.2. Đề xuất
Kết quả nghiến cứu cho thấy việc sử dụng kháng sinh nhĩm aminosid cịn nhiều bất cập, nhất là trong việc tính liều và hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân. Đĩ cũng là lý do khiến đa số nồng độ thuốc khơng đạt yêu cầu điều trị. Vì thế, chúng tơi xin đưa ra một số đề xuất sau:
- Các bác sỹ cần phải tính liều theo mg /kg cân nặng theo đúng hướng dẫn điều trị đối với nhĩm aminosid khi sử dụng chế độ 1 lần/ngày.
- Cần phải tiến hành giám sát và định lượng nồng độ thuốc aminoglycosid trong máu cho bệnh nhân tại khoa điều trị tích cực vì sự biến đổi các thơng số dược động học trên các bệnh nhân này làm ảnh hưởng nhiều đến nồng độ thuốc.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Giang Thục Anh, Vũ Thế Hồng, Vũ Văn Đính (2002), Tìm hiểu tình hình nhiễm khuẩn bệnh viện và tỉ lệ kháng kháng sinh tại khoa điều trị tích cực từ tháng 1-6 năm 2002, Luận văn thạc sỹ Y khoa, Trường đại học Y Hà Nội.
2. Bộ mơn dược lâm sàng, trường đại học Dược Hà Nội (2001), Dược lâm sàng đại cương, NXB y học.
3. Bộ mơn dược lý, trường đại học dược Hà Nội (2004), Dược lý học, tập 2, tr.138-142
4. Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia, NXB y học, tr. 928-930.
5. Đào Kim Chi (2004), các phương pháp và kỹ thuật miễn dịch, chuyên đề sau đại học, tr.l3.
6. Nguyễn Tiến Dũng (2004), Các ứng dụng của PD/PK trong điều trị bằng thuốc kháng sinh, Tạp chí dược lâm sàng,số 5, tr.6-9.
7. Đỗ Thị Nguyệt Quế (2002), Đánh giá tình hình kháng thuốc của các vi khuẩn và sơ bộ khảo sát sự lựa chọn kháng sinh trong nhiễm khuẩn hơ hấp mắc phải trên bệnh nhân thở máy tại bệnh viên Bach Mai năm 1999- 2001, Luận văn thạc sỹ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội.
TIẾNG ANH
8. Barclay ML, et al (1999). Once daily aminoglycoside therapy. Clin pharmacokinet, 36: 89-98. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
9. Bauer LA (2001), Applied clinical pharmacokinectis, McGraw-Hill,USA,