Các nghiên cứu ở nhiều dân tộc trên thế giới đã phát hiện ra mối liên quan của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2. Sau công bố đầu tiên của Frayling và Dina năm 2007 [42, 49], các nghiên cứu tiếp theo ở cộng đồng ngƣời Châu Âu [60], Nam Á [110], Đông Nam Á [35, 62, 72, 89] và gần đây là Châu Phi [55] đã chứng tỏ ảnh hƣởng của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng. Gen FTO là một gen lớn gồm hơn 400kb và 9 exon và có chứa rất nhiều vùng bảo thủ. Vùng intron 1 của gen
FTO nằm trong một LD block dài 49 kb có chứa các SNP rs9939609, rs1421085, rs17817449 và rs8050136 đã đƣợc biết là liên quan mạnh với bệnh đái tháo đƣờng và béo phì [84]. Các SNP trên gen FTO có liên quan tới đái tháo đƣờng đã đƣợc
31
nghiên cứu nhiều ở các cộng đồng trên thế giới bao gồm: rs9940128, rs7191344 [110], rs8050136 [78], rs9939609 [49] (nằm ở intron 1), rs918031 và rs1588413 (nằm ở intron 8), rs11076023 (nằm ở vùng 3’ không dịch mã) [86]. Cho tới nay 2 SNP rs9939609 và rs8050136 là 2 SNP đƣợc nghiên cứu nhiều nhất đối với bệnh đái tháo đƣờng và béo phì. Tuy nhiên kết quả của các nghiên cứu ở các cộng đồng khác nhau vẫn chƣa hoàn toàn thống nhất và có những ý kiến cho rằng ảnh hƣởng của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng là do thông qua ảnh hƣởng của béo phì [49]. Năm 2010, Liu và các cs đã thực hiện nghiên cứu tổng hợp ở Châu Á và chứng minh rằng 2 SNP rs9939609 và rs8050136 nằm trên intron 1 của gen FTO có ảnh hƣởng đối với bệnh đái tháo đƣờng và ảnh hƣởng này hoàn toàn độc lập với ảnh hƣởng của béo phì (BMI). Mỗi alen nguy cơ của SNP rs9939609 làm tăng 1,12 lần (P = 9,8 x 10-4) và SNP rs8050136 làm tăng 1,11 lần (P = 2,2 x 10-7) nguy cơ mắc đái tháo đƣờng so với ngƣời không mang alen nguy cơ ở ngƣời Châu Á [75]. Gần đây vào năm 2012, Li và các cs cũng thực hiện một nghiên cứu tổng hợp lớn bao gồm 32 nghiên cứu khác nhau với 96.551 ngƣời ở Đông và Nam Á về mối liên quan của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng. Nhóm tác giả cũng thu đƣợc kết quả giống nhƣ kết quả của nhóm nghiên cứu trƣớc đó. Mỗi alen nguy cơ của SNP rs9939609 làm tăng 1.15 lần (P = 5.5 x 10-8) nguy cơ mắc đái tháo đƣờng (Hình 1.10). Sau khi hiệu chỉnh với BMI thì mối liên quan vẫn không bị thay đổi với OR = 1,10; P = 6,6 x 10-5. Mặc dù có một số nghiên cứu khác không thấy đƣợc sự liên quan của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng hoặc chỉ thấy ảnh hƣởng nhỏ, tuy nhiên những kết quả chênh lệch này có thể do cỡ mẫu nghiên cứu chƣa đủ lớn để phát hiện ra ảnh hƣởng và do tần số alen nguy cơ của gen FTO (alen A của SNP rs9939609) ở ngƣời Châu Á thấp (16% ở ngƣời Hán ở Trung Quốc, 19% ở ngƣời Nhật Bản). Nghiên cứu tổng hợp ở Châu Âu cũng thấy kết quả tƣơng tự nhƣ vậy, SNP rs9939609 làm tăng 1,13 (P = 4,5 x 10-8) lần nguy cơ mắc đái tháo đƣờng ở ngƣời Châu Âu [60]. Một số SNP ở vùng intron 4 của gen FTO cũng gây tăng insulin lúc đói và tăng kháng insulin [65].
32
Cho tới nay SNP rs9939609 đƣợc biết đến là có ảnh hƣởng mạnh nhất đối với bệnh béo phì ở ngƣời Châu Âu và có liên quan với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ở nhiều cộng đồng trên thế giới. Hơn nữa SNP rs9939609 còn đại diện cho chùm gồm 10 SNP nằm trong vùng intron 1 của gen FTO có liên quan rất mạnh đối với đái tháo đƣờng và béo phì (Hình 1.10). Do các SNP này nằm ở vùng intron của gen vì vậy mà vai trò của nó trong cơ chế bệnh sinh của đái tháo đƣờng hoặc béo phì đều chƣa đƣợc hiểu rõ. Mặt khác chính sự liên kết của các SNP này trong cùng LD block càng khiến cho việc nghiên cứu các SNP này trở nên khó khăn hơn vì khó xác định đƣợc chính xác ảnh hƣởng của SNP nào là chính trong cả vùng LD block [26]. Có thể ảnh hƣởng của SNP rs9939609 tới bệnh đái tháo đƣờng là ảnh hƣởng trực tiếp hoặc gián tiếp qua một SNP nào đó nằm trong cùng LD block. Do đó nghiên cứu SNP rs9939609 có thể giúp “hé lộ” chức năng, ảnh hƣởng của một SNP nào khác nằm trong vùng LD block đối với bệnh mà có thể là những SNP ảnh hƣởng trực tiếp đối với bệnh nhƣng vẫn chƣa đƣợc tìm ra. Gần đây SNP rs9939609 còn đƣợc biết đến có liên quan với tính kháng insulin và béo phì ở những ngƣời mắc hội chứng buồng trứng đa nang [111].
Hình 1.10. Cụm SNP tại intron 1 của gen FTO liên quan với đái tháo đƣờng týp 2 [48].
Cụm SNP tại intron 1
33
Hình 1.11. Sự liên quan của SNP rs9939609 với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 trong nghiên cứu tổng hợp ở Đông và Nam Á[72]
1.2.9. Sự liên quan của gen FTO với các rối loạn khác ở ngƣời
Mối liên quan giữa các biến thể của gen FTO và những rối loạn khác ở ngƣời vẫn tiếp tục đƣợc tìm thấy. Một công bố gần đây cho thấy các biến thể của FTO có mối liên quan với hội chứng mạch vành cấp tính, tăng áp lực máu và cƣờng androgen ở phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang. Một nghiên cứu khác ở ngƣời già khỏe mạnh đƣợc chụp cộng hƣởng từ MRI não đã phát hiện ra sự teo cấu
34
trúc não ở những ngƣời có alen nguy cơ của gen FTO [70]. Các SNP nằm ở intron 1 của gen FTO có liên quan với nguy cơ ung thƣ vú, đặc biệt là các SNP rs1477196, rs9939609, rs7206790 và rs8047395. Trong một nghiên cứu tổng hợp hơn 20 nghiên cứu bệnh – chứng, gen FTO làm tăng 20% nguy cơ mắc ung thƣ vú ở phụ nữ có liên quan với đái tháo đƣờng týp 2. Trong 4 nghiên cứu thuần tập, nguy cơ ung thƣ vú tăng 24% ở những bệnh nhân bị đái tháo đƣờng týp 2. Gen FTO ở những mô vú bình thƣờng có mức độ biểu hiện mARN cao hơn đáng kể so với ở mô ung thƣ vú. Hơn nữa, khi so sánh các loại tế bào ung thƣ vú khác nhau thì không tìm thấy sự khác biệt đáng kể nào về mức độ biểu hiện của mARN của gen FTO. FTO
có biểu hiện trong các mô ung vú của ngƣời và nó có vai trò trong quá trình đề methyl hóa, điều đó cho thấy ảnh hƣởng trực tiếp của gen FTO tới bệnh ung thƣ vú [67].
35
CHƢƠNG II. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU