1.2.7.1. Mô hình nghiên cứu ở chuột
Gen Fto là một trong sáu gen liên tiếp nằm trong một đột biến mất đoạn 1.6Mb xảy ra tự nhiên ở mô hình chuột gọi là fused toes (Ft) [81]. Chuột đồng hợp tử Ft bị chết phôi với những dị tật nặng về sự phát triển của hệ thần kinh trung ƣơng, đƣợc mô tả là không có đối xứng phải-trái và chậm phát triển mà dẫn tới chết
29
trong khoảng thời gian phôi 10 ngày [24]. Chuột dị hợp tử có nhiều ngón chân (do vậy mà gọi là fused toes) ở chi trƣớc và tăng sinh tuyến ức [24]. Ngoài Fto, có 5 gen khác trong đột biến mất là Irx3, Irx 5, Irx6, Fts và Ftm (hiện nay đƣợc gọi là
Rgrip1l). Mô hình chuột hoàn toàn không có Fto lần đầu tiên đƣợc nghiên cứu năm 2009, có biểu hiện kiểu hình phức tạp: chậm phát triển sau sinh, giảm mỡ và khối nạc cơ thể [48], tỷ lệ chết cao sau sinh cũng nhƣ là giảm hoạt động di chuyển tự phát. Điều ngạc nhiên là chuột dị hợp tử về đột biến mất Fto chịu đƣợc chế độ ăn giàu mỡ gây bệnh béo phì.
Mô hình chuột với đột biến gen ENU (N-ethyl-N-nitrosourea) gây nên đột biến điểm ở Fto (I367F) làm mất một phần chức năng gen Fto cũng đã đƣợc nghiên cứu [39]. Giống nhƣ chuột mất hoàn toàn Fto, chuột đực mang gen I367F của Fto
cũng giảm khối mỡ và bộc lộ tăng tiêu thụ năng lƣợng. Tuy nhiên, những chuột này không bị chậm phát triển, không bộc lộ chứng bội thực và giảm hoạt động di chuyển. Đột biến I367F làm cho Fto vẫn có một phần chức năng, do đó nó gây hậu quả nhẹ hơn là đột biến mất hoàn toàn, điều đó có thể giải thích cho khác biệt về khối lƣợng cơ thể, kích thƣớc, lƣỡng giới tính và không bị tử vong sớm ở thời kỳ bào thai từ tháng thứ 5 đến tháng thứ 8. Hai mô hình thiếu Fto ở chuột đã cung cấp những bằng chứng về vai trò của Fto đối với sự phát triển bình thƣờng của cơ thể, hệ thần kinh trung ƣơng và sự liên quan với tiêu thụ năng lƣợng.
1.2.7.2. Ảnh hưởng ở người bị thiếu chức năng gen FTO
Năm 2009, Boissel và các cộng sự đã thấy nhiều gia đình cùng huyết thống ngƣời Palestin Ả Rập với 9 thành viên bị ảnh hƣởng bởi một hội chứng đa dị tật mà không rõ nguyên nhân, tất cả họ đều có kiểu gen đồng hợp tử đối với một đột biến từ arginine sang glutamine tại vị trí 316 (R316Q) ở gen FTO [29]. Do R316 là 1 trong 3 phần bắt buộc cần thiết cho sự bám của 2OG (đƣợc bảo tồn tuyệt đối trong họ AlkB ở tất cả các loài) nên đột biến này làm choFTO mất hoạt tính xúc tác. Hội hội chứng đa di tật do đột biến R316Q gồm: chậm phát triển sau sinh, nhỏ đầu, thiếu nghiêm trọng chức năng của não, biến dạng mặt, dị tật tim và hở hàm ếch. Tuy nhiên, do kiểu hình dị tật nặng nhƣ vậy nên tất cả các cá thể bị ảnh hƣởng đều chết
30
trong vòng 30 tháng sau khi sinh và không có số liệu nhân trắc nào của thành viên trong gia đình không bị ảnh hƣởng và dị hợp tử đối với R316Q. Vì vậy ngƣời ta cho rằng FTO dƣờng nhƣ là rất cần thiết đối với sự phát triển bình thƣờng của rất nhiều hệ thống cơ quan bao gồm cả hệ thần kinh trung ƣơng, hệ tuần hoàn. Sự thiếu hoàn toàn hoạt tính xúc tác của FTO khiến cho cá thể không thể sống lâu đƣợc sau khi sinh. Những bất thƣờng chức năng não và sự phát triển của những ngƣời bị thiếu chức năng của gen FTO giống với kiểu hình của những bệnh nhân bị lặp một đoạn nhiễm sắc thể nhỏ mang gen FTO [94]. Do những cá thể bị ảnh hƣởng bởi đột biến thiếu chức năng (R316Q) ở dạng đồng hợp tử đều chết sớm và không có các số đo nhân trắc của bố mẹ ở dạng dị hợp tử hoặc họ hàng nên chỉ có thể dựa vào những đột biến làm thay đổi acid amin của gen FTO để xác định xem những đột biến đó có đƣợc tích lũy ở những cá thể gầy hoặc béo phì nặng hay không. Những đột biến làm thay đổi acid amin (mà tất cả đều đƣợc thấy ở dạng dị hợp tử) thì không khác biệt giữa nhóm ngƣời gầy và béo. Tuy nhiên có sự khác biệt đáng kể giữa 3 đột biến về mặt chức năng là R96H, R316Q và R322Q. R322 là Arginin thứ 2 bắt buộc cần thiết cho sự bám của 2OG và R96, và cần thiết để nhận biết cơ chất. Tất cả 3 đột biến này đều làm mất hoàn toàn hoạt tính xúc tác của FTO. R316Q đƣợc thấy ở dạng dị hợp tử ở những ngƣời gầy, trong khi đó R322Q và R96H lại đƣợc thấy ở cả nhóm gầy và béo.