Có rất nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR ở bệnh nhân HIV/AIDS. Các yếu tố đấy có thể là biến số được giữ nguyên trong quá trình điều trị (giới tính, tuổi, giai đoạn lâm sàng , giai đoạn miễn dịch (theo mức CD4), phác đồ của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị…), hoặc biến số thay đổi trong quá trình điều trị (thời gian điều trị, sự tuân thủ điều trị, phác đồ trong quá trình điều trị…). Cách đánh giá tốt nhất các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR là phân tích đơn biến để phát hiện ra yếu tố nguy cơ với kiểm định (χ²) hoặc Fisher- exact, sử dụng hồi quy đa biến Logistic để lượng giá ảnh hưởng của yếu tố nguy cơ đối với sự xuất hiện ADR .Trong khuôn khổ đề tài này, chỉ tiến hành phân tích đơn biến để tìm xem có sự kết hợp có ý nghĩa thống kê của sự xuất hiện ADR với các yếu tố nguy cơ sau:
- Giới tính
- Tuổi của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị
- Giai đoạn lâm sàng của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị
- Mức CD4 của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị
- Phác đồ của bệnh nhân lúc bắt đầu lúc bắt đầu điều trị
Tùy theo dữ liệu có được của yếu tố cần phân tích mà đề tài sẽ sử dụng kiểm định (χ²) hoặc kiểm định Fisher-exact để so sánh các tỷ lệ của yếu tố phân tích cho phù hợp. Mức ý nghĩa thống kê lựa chọn là 5%. Yếu tố nguy cơ được thể hiện dưới dạng OR (odds ratio) và khoảng tin cậy 95% của OR, giá trị p (value) trong kiểm định (χ²) với bảng dữ liệu 2x2 được hiệu chỉnh để tăng độ tin cậy.
Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR chung và ADR theo từng hệ cơ quan được thể hiện trong bảng 3.13.
Bảng 3.13. Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR chung và ADR theo từng hệ cơ quan
ADR Yếu tố nguy cơ OR Giới hạn
dưới
Giới hạn
trên p (value)
Phác đồ có NVP 1,57 1,12 2,19 0,011
Tất cả các ADR nói
chung Giới tính: Nam 1,42 1,02 1,98 0,047
Rối loạn hệ da và mô
dưới da Phác đồ có NVP 2,51 1,57 4,01 0,000
Rối loạn hệ thần kinh
trung ương và ngoại biên Phác đồ có EFV 3,99 1,65 9,62 0,001
Phác đồ có d4T 1,93 1,06 3,51 0,046
Rối loạn hệ gan mật
Giới tính: Nam 2,07 1,34 3,19 0,001
Phác đồ có AZT 7,28 3,74 14,18 0,000
Rối loạn hồng cầu
Giới tính: Nữ 1,82 1,00 3,32 0,048
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Giai đoạn lâm sàng
muộn (3,4) 10,43 1,27 85,29 0,009*
Rối loạn hệ tâm thần Giai đoạn lâm sàng
sớm (1,2) 7,81 1,00 62,50 0,044* (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Rối loạn hệ tiết niệu Phác đồ có TDF + ∞** 0,014*
Rối loạn hệ tiêu hóa Chưa rõ
Rối loạn tổng quát của cơ
thể Chưa rõ
Rối loạn bạch cầu và hệ
võng nội mô Chưa rõ
Ghi chú: * có nghĩa là p (value) thu được từ kiểm định Fisher-exact, không phải từ kiểm định (χ²) vì số ô có giá trị kì vọng <5 chiếm hơn 20% số ô của bảng dữ liệu.
+ ∞**có nghĩa là không thể tính OR giữa nhóm có yếu tố nguy cơ và nhóm không có yêu tố nguy cơ, kí hiệu + ∞ được hiểu là nhóm không có yếu tố nguy cơ số bệnh nhân gặp ADR là 0, trong khi nhóm có yếu tố nguy cơ số bệnh nhân gặp ADR là đáng kể (>0).
Kết quả từ bảng 3.12 cho thấy: những bệnh nhân nam giới và điều trị phác đồ ban đầu có chứa NVP (phác đồ 1a, 1c, 1e) có khả năng gặp ADR cao hơn
bệnh nhân khác khoảng 1,42 lần [khoảng tin cậy 95%:(1,02- 1,98)] và 1,57 lần [khoảng tin cậy 95%:(1,12-2,19)].
Chỉ xét các rối loạn về da và mô dưới da, thì phác đồ điều trị ban đầu có NVP (1a, 1c, 1e) có khả năng gặp những rối loạn này cao hơn phác đồ khác 2,51 lần [khoảng tin cậy 95% :(1,57-4,01)].
Phác đồ ban đầu có EFV làm tăng khả năng gặp rối loạn trên hệ thần kinh trung ương và ngoại biên lên 3,99 lần [khoảng tin cậy 95%:(1,65-9,62)] so với phác đồ ban đầu không có EFV.
Phác đồ ban đầu có AZT có khả năng gặp rối loạn hồng cầu máu cao gấp 7,28 lần [khoảng tin cậy 95%:(3,74-14,18)] so với phác đồ ban đầu không có AZT. Đồng thời, giới tính nữ cũng là yếu tố làm tăng khả năng xuất hiện những rối loạn hồng cầu máu.
Giới tính nam và phác đồ ban đầu có d4T là yếu tố nguy cơ làm tăng khả năng gặp rối loạn hệ gan-mật lên xấp xỉ 2 lần.
Đối với những rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng, kết quả từ kiểm định Fisher-exact thấy có sự khác biệt về tỷ lệ gặp rối loạn này ở bệnh nhân có giai đoạn lâm sàng sớm (giai đoạn 1,2) và giai đoạn lâm sàng muộn (giai đoạn 3,4). Giá trị OR=10,43 trong trường hợp này không còn chính xác vì với dữ liệu này lnOR không còn đúng với phân phối chuẩn. Vì vậy, kết quả này gợi ý rằng nhóm bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng muộn có thể có khả năng gặp rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng cao hơn nhóm bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng sớm.
Tương tự như vậy, kết quả từ bảng trên gợi ý rằng yếu tố giai đoạn lâm sàng sớm làm tăng khả năng xuất hiện các ADR trên hệ tâm thần.
Với rối loạn trên hệ tiết niệu, kết quả từ kiểm định Fisher-exact cho thấy có sự khác biệt về tỷ lệ gặp rối loạn này ở bệnh nhân điều trị phác đồ ban đầu có TDF (1e, 1f, TDF/3TC/LPV/r) so với phác đồ không có TDF (1a, 1b, 1c, 1d). Tuy nhiên, với dữ liệu hiện có, không thể tính OR vì nhóm điều trị phác đồ ban đầu có TDF có 9/355 bệnh nhân gặp ADR trên hệ tiết niệu trong khi nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ ban đầu không có TDF gồm có 233 bệnh nhân nhưng không ghi nhận bệnh nhân nào gặp ADR trên hệ này. Điều này gợi ý rằng phác
đồ điều trị ban đầu có TDF có thể là yếu tố làm tăng khả năng gặp ADR trên hệ tiết niệu, chưa thể khẳng định nhóm bệnh nhân có phác đồ điều trị ban đầu có TDF thì tỷ lệ gặp ADR trên hệ tiết niệu cao hơn nhóm còn lại.
Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện những ADR điển hình được thể hiện trong bảng 3.14.
Bảng 3.14. Kết quả phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các ADR điển hình
ADR Yếu tố nguy cơ OR Giới hạn
dưới
Giới hạn
trên p (value)
Phát ban Phác đồ có NVP 3,53 2,10 5,94 0,000
Giai đoạn lâm sàng sớm 3,14 1,36 7,30 0,009
Mức CD4 >=200 2,72 1,34 5,56 0,007
Rối loạn hệ thần kinh trung ương
Phác đồ có EFV 5,48 1,92 15,70 0,001
Phác đồ có d4T 20,39 3,65 113,97 0,001* (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Tê bì tay chân
Mức CD4 + ∞** 0,035*
Phác đồ có AZT 7,28 3,74 14,18 0,000
Thiếu máu
Giới tính Nữ 1,82 1,00 3,32 0,048
Tăng creatinin Phác đồ có TDF + ∞** 0,014*
Ghi chú: * có nghĩa là p(value) thu được từ kiểm định Fisher-exact, không phải từ kiểm định (χ²) vì số ô có giá trị kì vọng <5 chiếm hơn 20% số ô của bảng dữ liệu.
+ ∞** có nghĩa là không thể tính OR giữa nhóm có yếu tố nguy cơ và nhóm không có yếu tố nguy cơ, kí hiệu + ∞ được hiểu là nhóm không có yếu tố nguy cơ số bệnh nhân gặp ADR này là 0, trong khi nhóm có yếu tố nguy cơ số bệnh nhân gặp ADR là đáng kể (>0).
Kết quả từ bảng 3.13 cho thấy: phác đồ ban đầu có NVP là yếu tố làm tăng khả năng gặp ADR phát ban. Bệnh nhân điều trị phác đồ ban đầu có NVP thì khả năng gặp ADR phát ban cao hơn bệnh nhân điều trị phác đồ ban đầu không có NVP 3,53 lần [khoảng tin cậy 95% :(2,10-5,94)].
Kết quả từ bảng trên cho thấy có bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn lâm sàng sớm (giai đoạn 1, 2), mức CD4 trên 200 tế bào/mm3 và phác đồ điều trị có EFV lúc bắt đầu điều trị là những yếu tố làm tăng khả năng gặp ADR trên hệ thần kinh trung ương. Đặc biệt, phác đồ điều trị ban đầu có EFV làm tăng khả năng gặp ADR trên hệ thần kinh trung ương lên xấp xỉ 5,5 lần so với phác đồ điều trị không có EFV [khoảng tin cậy 95% :(1,92-15,70)].
Phác đồ điều trị ban đầu có AZT và bệnh nhân nữ là những yếu tố làm tăng khả năng gặp ADR thiếu máu. Đặc biệt, phác đồ ban đầu có AZT có khả năng gặp ADR thiếu máu cao gấp 7,2 lần so với phác đồ ban đầu không có AZT [khoảng tin cậy 95% :(3,74-14,18)].
Với ADR thần kinh ngoại biên, dữ liệu được phân tích bằng kiểm định Fisher exact cho thấy có sự khác biệt về tỷ lệ gặp ADR này giữa nhóm có và không có yếu tố nguy cơ, tuy nhiên không thể tính được OR, hoặc ước lượng OR một cách chính xác, mà chỉ dự đoán xu hướng: phác đồ ban đầu có d4T và bệnh nhân có mức CD4 dưới 200 tế bào/mm3 là những yếu tố có thể làm tăng khả năng xuất hiện những biểu hiện thần kinh ngoại biên.
Tương tự, cũng có thể dự đoán xu hướng: phác đồ điều trị ban đầu có TDF là yếu tố làm tăng khả năng gặp ADR tăng creatinin.
Như vậy qua phân tích trên có thể hình thành một số cặp thuốc-ADR có liên hệ mật thiết với nhau: NVP - phát ban, AZT - thiếu máu, EFV - rối loạn thần kinh trung ương, d4T - thần kinh ngoại biên và TDF - tăng creatinin.
Tỷ lệ gặp ADR ở bệnh nhân điều trị phác đồ có thuốc tương ứng như trên sẽ cao hơn nhiều so với tỷ lệ gặp trong mẫu nghiên cứu chung. Bảng 3.15 sau đây cho biết tỷ lệ các cặp phác đồ-ADR ghi nhận trong nghiên cứu.
Bảng 3.15. Tỷ lệ các cặp phác đồ-ADR ghi nhận trong nghiên cứu Phác đồ - ADR Số BN# điều trị phác đồ tương ứng Tỷ lệ BN# điều trị phác đồ tương ứng Số BN# gặp ADR trong số BN điều trị phác đồ tương ứng Tỷ lệ BN# gặp ADR trong số BN điều trị phác đồ tương ứng Phác đồ có NVP - phát ban 235 40,0% 48 20,4% Phác đồ có AZT - thiếu máu 191 32,5% 36 18,9% Phác đồ có EFV - rối loạn TKTW* 429 73,0% 41 9,6% Phác đồ có d4T - bệnh TKNB** 64 10,9% 5 7,8% Phác đồ có TDF - tăng creatinin 395 67,2% 9 2,3%
Ghi chú: TKTW*: thần kinh trung ương TKNB**: thần kinh ngoại biên BN#: bệnh nhân
Như vậy, phát ban do phác đồ có chứa NVP chiếm tỷ lệ khá cao (20,4%), tiếp đến là thiếu máu do phác đồ có chứa AZT có tỷ lệ là 18,9%, rối loạn thần kinh trung ương do phác đồ có chứa EFV có tỷ lệ là 9,6%, bệnh thần kinh ngoại biên do phác đồ có chứa d4T có tỷ lệ 7,8% và tỷ lệ tăng creatinin huyết thanh do phác đồ có chứa TDF là 2,3%.
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
Tại Việt Nam, tính đến ngày 30/06/2012 số người nhiễm virus HIV đã lên tới con số 204.019 người, trong đó số người nhiễm HIV/AIDS được điều trị thuốc ARV là 67.057 người [5]. Việc theo dõi các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là phản ứng có hại của thuốc còn rất hạn chế. Số lượng báo cáo ADR tự nguyện liên quan đến thuốc ARV chiếm tỷ lệ rất thấp (15/3236 tổng số báo cáo ADR năm 2012, chiếm 0,46%), không phản ánh đúng con số xuất hiện trong thực hành lâm sàng. Vì vậy, nghiên cứu này đã được thực hiện với mục đích ghi nhận được các số liệu chính xác về ADR của thuốc ARV và đánh giá được các yếu tố ảnh hưởng tới ADR của thuốc trên bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam. Đây cũng là nghiên cứu đầu tiên sử dụng phương pháp giám sát tích cực, dựa trên nguyên tắc theo dõi biến cố thuần tập để ghi nhận đầy đủ các thông tin về ADR của thuốc ARV trên quần thể bệnh nhân HIV/AIDS tại Việt Nam.
Sau 15 tháng tuyển chọn và theo dõi bệnh nhân, nghiên cứu đã thu được một số kết quả ban đầu. Tổng số bệnh nhân mới bắt đầu điều trị thuốc ARV là 588 người với khoảng thời gian điều trị trung bình là 42,7 tuần (10,7 tháng). Đặc điểm mẫu bệnh nhân không có sự khác biệt nhiều với đặc điểm bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam [5]. Các phác đồ ban đầu được sử dụng bao gồm 1f (51,5%), 1c (23,5%), 1e (8,7%), 1d (6,6%), 1a (5,8%) và 1b (3,7%), TDF/3TC/LPV/r (0,2%). Lần đầu tiên việc theo dõi ADR của các phác đồ có chứa TDF được thực hiện sau quyết định 4139/QĐ-BYT của Bộ Y Tế ban hành ngày 02/11/2011 về việc sửa đổi, bổ sung một số nội dung trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” và hướng dẫn điều trị HIV/AIDS của tổ chức Y Tế thế giới (WHO) năm 2010 trong đó có nội dung chuyển đổi phác đồ bậc 1 sang các phác đồ khác không có d4T [4], [26].