B. THUỐC CHỮA UNGTHƯ
3.2.3. Các cây thuốc chữa ungthư
Do số cây thu thập được quá nhiều, mặt khác khóa luận trước đã trình bày nhiều cây chủ yếu là các cây có ở Việt Nam; trong khóa luận này tôi chỉ trình một số cây chính có ở nước ngoài.
3.2.3.1. Abuta rufescens Menispermaceae [93]
• Tóm tắt thành phần hóa học: Hai phenol (subsessiline, một oxoaporphine, và telitoxine, một azafluoranthene) và một không phải phenol (isoimerubrine, một tropoloisoquinoline). Các alkaloid (grandirubrine là một tropoloisoquinoline), alkaloid tropoloisoquinoline ( grandirubrine, imerubrine và isoimerubrine), alkaloid imeluteine azafluoranthene.
• Tác dụng: Sử dụng thử nghiệm độc tế bào MTT, hầu hết các alkaloid mô tả ở trên được đánh giá khả năng gây độc đối với tế bào ung thư đại tràng HCT-116, thận ACHN, và phổi A549 con người. Sự nhạy cảm của mỗi dòng tế bào của các hợp chất cô lập được so sánh với thuốc chứng dương. Tropoloisoquinoline 12 là mạnh nhất của nhóm, đặc biệt là đối với dòng tế bào ung thư ACHN (IC50 1,6 µM) và HCT-116 (IC50
3.1 µM). Các tế bào được quan sát hàng ngày bằng kính hiển vi giảm số lượng tế bào và gây chết tế bào được quan sát rõ ràng với 12. Tropoloisoquinolines 1 (IC50 5,7 µM) và 7 (IC50 9,5 µM) cũng khá độc tế bào đối với các tế bào HCT-116. Những dữ liệu này cho thấy rằng oxy hóa trên vòng D gần nitơ (liên quan đến các cacbonyl) có thể là quan trọng cho tác dụng. Tác dụng của 12 so với 1 và 7 cũng cho thấy rằng một hydroxyl tự do có thể tốt hơn nhóm methoxyl, có thể bởi vì nó cung cấp H và / hoặc
cho phép liên kết với nhau trong hai hình thức tautomeric thể α-hydroxyketone. Nhìn chung, tropoloisoquinolines có khả năng gây độc cao nhất và hoạt động rộng nhất trong các dòng tế bào thử nghiệm. Azafluoranthenes và oxoaporphines chỉ có 4 và 6 thể hiện độc tế bào trung bình.
3.2.3.2.Acanthopanax senticosus (Rupr.et Maxim.) Harms (Araliaceae) [120]
• Tác dụng chống ung thư:
Tiêm màng bụng và tiêm dưới da hay sử dụng đường uống liều 50g/kg trong 7-14 ngày trước và 7 ngày sau khi ủ tế bào ung thư cho hoạt tính phòng và chữa carcinoma u báng Ehrlich rắn và sarcoma 180.
Cây cũng làm giảm tế bào ung thư. Số lượng u biếu phổi tạo ra bởi urethane giảm ở chuột thông qua sử dụng kết hợp dịch chiết cây hay sử dụng riêng nó trong 1, 3, và 6 tuần sau khi tiêm urethane. Cây cũng ức chế ung thư tuyến giáp gây bởi methylthiouracil ở chuột nhắt và bệnh bạch cầu thể tủy gây bởi indole ở chuột. Giảm tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu tự phát ở chuột. Dịch chiết rễ hay thân rễ cùng với nước uống cũng ức chế sự di căn của sarcoma SSK và carcinoma Walker ở chuột nhắt.
Sử dụng đồng thời dịch chiết cồn của cây với tiêm tĩnh mạch cyclophosphamide (100-700 mg/kg) trong 7 ngày thì tăng thời gian sống sót của động vật. Tuy nhiên, việc sử dụng kết hợp này ở chuột được cấy sarcoma 180 không thay đổi độc tính và hoạt tính chống ung thư của cyclophosphamide.
Thử nghiệm lâm sàng trên bệnh máu trắng (Leukopenia): Viên thuốc của cây được uống bởi 43 bệnh nhân bị bệnh này (<4000/mm3) đã hóa trị liệu hoặc xạ trị cho bệnh nhân hay chưa dùng biện pháp gì. Tác dụng tổng thể là 70.4%. Kết quả tốt nhất đạt được trong những bệnh nhân nay khi dùng hóa chất chống ung thư (5-FU, Thiotepa, camptothecine…) cái mà có tác dụng đến 84.2% (16/19). Tác dụng yếu nhất ở bệnh to lách (Hypersplenism) chưa chữa trị gì với mức là 20%
3.2.3.3. Acanthus ilicifolius L., Acanthaceae [239]
• Tóm tắt: Hai lactones mới 1 và 2 cùng với năm hợp chất được biết đến, 3-7, được phân lập từ các loại nấm rừng ngập mặn biển Xylaria sp. BL321.
• Tác dụng: Trong một nghiên cứu độc tế bào đối với tế bào MCF-7 và MDA- MB-435, chất chuyển hóa 1-3 được chứng minh là không hoạt động (IC 50 > 50μM). Các hợp chất 4-7 thể hiện hoạt động gây độc tế bào với giá trị IC50 là 22.5, 33.0, 26.3, và 13.6 µM và 7.1, 9.3, 11.1, và 6,9 µM, tương ứng. Hơn nữa, chất chuyển hóa 4 cũng cho thấy hoạt động gây độc tế bào chống dòng tế bào ung thư Hep3B, Huh7, SNB19,
và U87MG với giá trị IC50 ít hơn 10 µM, mà không được báo cáo trước[194], Epirubicin (EPI) đã được sử dụng như một chất chứng dương.
3.2.3.4. Ardisia gigantifolia Myrsinaceae [200]
• Tóm tắt thành phần hóa học: Ba saponin triterpenoid mới, 1-3, cùng với hai saponin được biết đến 4 và 5 được phân lập từ thân rễ của Ardisia gigantifolia.
• Tác dụng: Kết quả cho thấy rằng tất cả các hợp chất thể hiện hoạt động gây độc tế bào mạnh hơn cisplatin và 5 -FU (∂ > 99%), được sử dụng như chất chứng dương. Các hợp chất 4 và 5 thể hiện hoạt động gây độc tế bào cao hơn so với bốn dòng tế bào hơn chất 1 và 2. 4 thể hiện khả năng gây độc mạnh nhất trên bốn dòng tế bào được sử dụng (IC50 là 1,62-2,16 µM). Điều này cho thấy sự hiện diện của một nhóm carbonylic ở C-30 là quan trọng đối với các hoạt động gây độc tế bào. Các acetylic saponin (5) thể hiện độc tế bào yếu hơn aglycone 4. Vì vậy, chúng ta mặc nhiên công nhận rằng nhóm acetylic tại OH-6 của glucosyl có ảnh hưởng xấu đến hoạt động gây độc tế bào. Tuy nhiên, các hoạt động gây độc tế bào của saponin như vậy là rất nhạy cảm, phân tích chức năng chính xác của chúng, và các nghiên cứu sâu rộng hơn là cần thiết trước khi một mối quan hệ cấu trúc hoạt động rõ ràng có thể được đạt.
3.2.3.5. Arisaema comsanguineum Schott Araceae [120]
• Thành phần hóa học: Saponin và d-mannitol.
• Hoạt tính chống ung thư: Chế phẩm cô đặc của dịch chiết nước kết tủa bởi rượu của cây tươi thì ức chế tê bào Hela in vitro, gây ra sự co lại tế bào, phá hủy cấu trúc phân tử thông thường và tách ra tế bào chất. Nó cũng có tác dụng chống lại vài tế bào ung thư thử nghiệm ở chuột như sarcoma 180 HCA loại rắn và carcinoma của tế bào ung thư cổ tử cung (U14). Thành phần có hoạt tính có thể coi là d-mannitol.
• Thử nghiệm lâm sàng trên carcinoma cổ tử cung: Sử dụng tiêm vào cổ tử cung và sử dụng đường uống thảo dược được sử dụng đồng thời trong 105 ca. Đường uống, cây tươi 15g tăng dần tới 45g, đã được cô đặc. Viên đặt âm đạo 5g, được chèn vào cổ tử cung. Tiêm: 2ml/ 1 ống thuốc tiêm chứa 10g thuốc; 4ml tiêm vào tử cung hoặc tế bào quanh tử cung hàng ngày hoặc cách ngày. Khoảng thời gian điều trị kéo dài 3-4 tháng. Chữa trị trong thời gian ngắn đã đạt được ở 20 ca, ảnh hưởng đáng kể ở 46 ca và tác dụng trung bình trong 16 ca. Mức tác dụng trung bình là 78%.
3.2.3.6. Astragalus angustifolius Leguminosae [108]
• Tóm tắt thành phần hóa học: Sáu triterpene glycosides loại cycloartane mới (1-6) và bốn loại oleanane- mới (7-10) được phân lập từ Astragalus angustifolius
cùng với năm glycosides.
• Tác dụng: Trên cơ sở các hoạt động gây độc tế bào thể hiện bởi glycosides loại cycloartaneand oleanane được phân lập từ các loài Astragalus và trên cơ sở hiệu quả ngăn ngừa ung thư ung đã báo cáo, cycloartane tự nhiên và bán tổng hợp loại triterpenoids [261], hoạt động chống tăng sinh tế bào của các hợp chất 1-15 đã được thử nghiệm trong các dòng tế bào ung thư khác nhau bao gồm cả Hela (tế bào ung thư cổ tử cung của con người), H-446 (ung thư phổi ở người tế bào), HT-29 (tế bào ung thư ruột kết), và U-937 (tế bào bạch cầu con người). Trong một loạt các nồng độ từ 1 đến 50 mM, không chất nào trong số các hợp chất thử nghiệm, ngoại trừ hợp chất 8, gây ra một giảm có nghĩa số lượng tế bào khi so sánh với các chất chứng. Hợp chất 8 hiển thị độc tế bào yếu chống lại dòng tế bào HeLa và HT-29 với giá trị IC50 của 36 và 50 µM, tương ứng. Etoposide, được sử dụng như một chất chứng dương, cho thấy giá trị IC 50 khác nhau, từ 2µ M (tế bào U-937) đến 12 µM trên tế bào H-446.
3.2.3.7. Aspergillus sp [257]
• Thành phần hóa học: Một flavonol mới chlorflavonin A, bốn diterpenoids mới, aspergiloids E-H (3, 5-7), cùng với tám hợp chất được biết đến.
• Tác dụng: Tất cả các hợp chất thu được đã được thử nghiệm trong ống nghiệm các hoạt tính độc tế bào chống lại dòng KB, SGC-7901, SW1116, và A549. Các hợp chất 4 và 9-11 thể hiện hoạt tính gây độc tế bào vừa phải trong khi những chất khác đã không hoạt động (IC50> 50μM).
• Phát hiện thêm các cơ chế của sự chết tế bào, dòng tế bào A549 đã được lựa chọn và điều trị với bốn hợp chất hoạt tính (4, 9-11), Nhiễm sắc thể ngưng tụ, tiếp theo sự tan rã hạt nhân và sự hình thành của các cơ quan đại diện của quá trình chết tế bào. Tóm lại, các hợp chất 4 và 9-11 cho thấy hoạt tính gây độc tế bào, và trong số đó sphaeropsidin A là một trong những chất có thể tạo ra chương trình hoại tử các tế bào, trong khi chất thứ ba, 4''-dehydro-3-hydroxyterphenyllin, 3-hydroxyterphenlllin, và 4''- deoxycandidusinA, làm các tế bào chỉ đến quá trình apoptosis
3.2.3.8. Berberis koreana Berberidaceae [149]
• Tóm tắt thành phần hóa học: Ba triterpenoids mới, 2α, 3α, 19α-trihydroxy-urs- 12-en-24-formyl-28-OIC axit (1), 2α, 3β, 21α-trihydroxy-urs-12-en-Axit 28-OIC (2),
và 3β-acetyloxy-1-oxo-olean-12-en-28-OIC axit(3), cùng với bảy triterpenoids biết (4- 10).
• Tác dụng: Gây độc tế bào của các chất (1-10) trên các dòng tế bào ung thư ở người (A549, SK-OV-3, SK-MEL-2, và HCT-15) được đánh giá bằng cách sử dụng xét nghiệm sinh học SRB [243]. Kết quả cho thấy tất cả các triterpenoids thử nghiệm (1-10) có cytotoxicities với dòng tế bào A549 và SK-MEL-2 với giá trị IC50 từ 7.17 đến 90,67 µM. Các chất mới 1-3 cho thấy khả năng gây độc đáng kể chống lại tất cả các dòng tế bào ung thư đã được thử nghiệm (A549, SK-OV-3, SK-MEL-2, và HCT- 15) với giá trị IC 50 khác nhau 7,17-48,73 µM. Các triterpenoids đã biết (4-10), hợp chất 10 thể hiện mạnh độc tế bào đối với tất cả các dòng tế bào thử nghiệm với giá trị IC508,07, 12,62, 3,76, và 9,92 µM, tương ứng, cho dòng tế bào A549, SK-OV-3, SK- MEL-2, và HCT-15.
3.2.3.9. Betula alba [115]
• Thành phần hóa học: Triterpenoids như betulin, triterpenoids pentacyclic, axit betulinic(BA), oleanolic acid (OA), lupeol (LU), và erythrodiol (ER)
• Tác dụng:
Dữ liệu được công bố cho thấy triterpenoids thể hiên độc tế bào đối với một số tế bào ác tính, ví dụ như, ruột kết, phổi, tuyến tiền liệt, vú, thận, gan, buồng trứng và ung thư cũng như các khối u ác tính và các dòng tế bào ung thư bạch cầu.
BA gây ra độc tế bào thông qua con đường nội tại bởi ảnh hưởng đến màng ty thể tiềm năng [MMP] và apoptosis độc lập p53-CD95 [156]. Tương tự như vậy, OA gây ra apoptosis thông qua con đường nội tại bằng cách kích hoạt các caspase 9 và caspase 3 [288], và ER dẫn đến một ức chế sự phát triển và khởi phát quá trình apoptosis bởi kích hoạt một con đường ROS / JNK ở một số dòng tế bào ung thư.
3.2.3.10. Carica papaya Caricaceae [99]
• Hoạt tính chống ung thư:
Hoa đu đủ có hoạt tính hỗ trợ chống ung thư mạnh trên in vitro khi được thử nghiệm bởi phân tích làm vết miễn dịch tế bào Raji tiến hành trên gen virus Epstein- Barr (EBV). Giảm kháng nguyên sớm lan tràn (EA-D) và kháng nguyên sớm giới hạn (antigen restricted) EA-R được xác định bởi làm vết Western của tế bào Raji với huyết thanh nguời bệnh nhân carcinoma mũi hầu họng. Dịch chiết ethanol cũng giảm cả EA- D và EA-R.
Dịch chiết ethanol được sàng lọc in vitro cho hoạt tính hỗ trợ chống ung thư, sử dụng việc ưc chế hoạt động của EBV ở tế bào Raji gây bởi phorbol 12-myristate 13 acetate và muối natri –n-butyrate. Nó cũng được phát hiện là một tác nhân ức chế mạnh sự hoạt hóa EBV.
3.2.3.11. Cimicifuga dahurica Ranunculaceae [283]
• Thành phần hóa học: Mười hai mới triterpenes 9,19-cycloartane (1-12), cùng với mười bốn hợp chất được biết đến (13 -26),cimigenol loại aglycones (6-8, 15, 16, và 18).
• Tác dụng: Các hợp chất mới 1-3 và các hợp chất được biết đến 19 và 20 độc tế bào vừa phải chống lại dòng tế bào ung thư con người HL-60, SMMC-7721, A549, MCF-7, và SW480, với giá trị IC50 khác nhau 4,2-14,5 µM. Các hợp chất mới 6-8 và các hợp chất được biết đến 15, 16, 18 thể hiện độc tế bào yếu, có giá trị IC50 khoảng 20 µM. Sáu aglycons loại cimigenol (6 -8, 15, 16, 18) thể hiện phổ rộng và cytotoxicities yếu. Các cấu hình chính của các hợp chất này là: (1) cấu hình của C-23 và C-24 là R và S, tương ứng, (2) cacbonyl và nhóm axetoxy thay vì một nhóm hydroxyl ở C-3, C- 25. Trước đây, chúng tôi đã báo cáo rằng cimigenol loại aglycone actrin-3-one có hoạt động mạnh và vừa phải chống lại dòng tế bào ung thư con người HEPG-2 và HT 29, tương ứng. Trong khi đó, 25-O-acetylcimigenol thể hiện hoạt tính vừa phải chống lại dòng con người HEPG-2.
3.2.3.12. Crocus sativusb Iridaceae
• Thành phần hóa học: Crocin là một carotenoid hòa tan trong nước bất thường cho màu đỏ của nghệ tây.
• Tác dụng:
Thử nghiệm độc tế bào được đánh giá trên tế bào C26 bằng cách sử dụng khảo nghiệm MTT, IC50 của chính crocin chống lại ung thư ruột kết C26 là 0,73 µM. Crocin liposomal liều 50 và 100 µg/kg giảm đáng kể khối u về kích thước và tỷ lệ sống sót cao hơn khi so với PBS và crocin trong nhóm đệm (100 µg/kg), đóng gói liposomal crocin có thể tăng hoạt động chống u của nó.
Trước đây, người ta thấy rằng chiết xuất ethanol nghệ tăng tuổi thọ của những con chuột mang S-180, EAC, hoặc DLA khối u. Cùng với sự ức chế sự phát triển khối u cao, crocin liposomal (50 và 100 µg / kg) kéo dài thời gian sống đáng kể so với crocin và doxorubicin riêng rẽ.
• Cơ chế tiềm năng của hoạt tính chống ung thư: Ức chế đến tổng hợp DNA và RNA tế bào và các phản ứng dây chuyền gốc tự do sự tương tác của carotinoids với topoisomerase II và gây độc tế bào gây ra thông qua sự hấp thu dịch ngoại bào. Có đề xuất rằng nghệ tây là một chất cảm ứng quá trình gây chết tế bào khối u, và cơ chế này đã được chứng minh đóng một vai trò quan trọng trong việc ức chế sự tăng sinh tế bào ung thư tế bào gan của con người (HepG2) và cổ tử cung (HeLa) .
3.2.3.13. Dobinea delavayi Podoaceae [80]
• Tóm tắt thành phần hóa học: Ba sesquiterpene mới dobinins A-C (1-3), cùng với năm các hợp chất được biết đến.
• Hoạt động chống ung thư: Ba hợp chất thử nghiệm với độ tinh khiết của chúng lần luợt 95% (1), 96% (2) và 98% (3) được hòa tan với DMSO một nồng độ riêng của các chất là 10 µM và sau đó pha loãng vào với môi trường theo nồng độ yêu cầu. Độc tế bào của các hợp chất đối với hai dòng tế bào ung thư của con người, HL-60 (bệnh bạch cầu) và A-549 (ung thư phổi), được đo. Một thời gian ngắn, các tế bào được đặt trong đĩa 96 giếng 12 giờ trước khi điều trị với mật độ ban đầu của 5000 tế bào và liên tục tiếp xúc với nồng độ khác nhau (40, 8, 1.6, 0.32, và 0,064 µM) của các hợp chất trong 48 giờ, với cisplatin (∂>99%) như chất chứng dương. Tỷ lệ ức chế tăng sinh tế bào sau khi xử lý hợp chất đã được xác định do khảo nghiệm MTT (methyl-thiazol- tetrozolium), như mô tả trước đây [206],[198] và IC50 được tính toán bằng cách sử dụng phương pháp Reed và Muench [221].
3.2.3.14. Erythrina vespertilio Benth Fabaceae [129]
• Tóm tắt thành phần hóa học: Một glucoalkaloid mới, vespertilioside cùng với ba alkaloid được biết đến, trong đó có 11-β-methoxyglucoery sovine, erysotrine, và hypaphorine, được phân lập từ các loại trái cây của E. vespertilio Benth. Ngoài ra, ba
isoflavonoid được biết đến, bao gồm cả phaseollin, alpiniumisoflavone, và phaseollidin, đã được xác định từ thân cây.
• Tác dụng:
Các hoạt động gây độc tế bào của tất cả các hợp chất ở nông độ (10 µM) được đánh giá đối với dòng tế bào ung thư di căn tuyến tiền liệt (PC3) sử dụng một phân tích tế bào nhãn tự do thời gian thực (xCELLigence). Chọn các nồng độ 6000 tế bào / là nồng độ tối ưu, tránh ảnh hưởng sự bão hòa có thể trong nồng độ cao (8000 và 10.000 tế bào /) trong thời gian dài hơn thời gian ủ bệnh. Trong số các hợp chất thử