Địa danh hành chính Quận 12, Thành phố Hồ Chí Minh chỉ mới xuất hiện cách đây hơn 15 năm nhưng vùng đất này được xác định cùng với quá trình hình thành và phát triển của vùng đất Đồng Nai – Gia Định cách đây hơn 300 năm vào đầu thể kỷ XVII, khi lưu dân người Việt đến định cư và khai phá vùng đất phương Nam.
Theo lịch sử ghi lại, sau khi Nguyễn Ánh lên ngôi vua, thiết lập nên nhà Nguyễn hình thành bộ máy nhà nước, phân đất nước thành những đơn vị hành chánh thì vùng đất Quận 12 ngày nay dưới triều vua Gia Long được xác định thuộc tổng Bình Trị, phủ Tân Bình.
Thời vua Minh Mạng do dân số tăng nhanh và diện tích khai phá ngày càng nhiều, một số tổng ban đầu được tách ra thành lập các tổng mới. Cấp thành Gia Định bị phế bỏ cùng với 5 trấn cũ chia thành 6 tỉnh. Triều đình nhà Nguyễn nắm trực tiếp các tỉnh mà không qua thành Gia Định như trước. Tháng 8/1833, lại đổi tỉnh Phiên An thành tỉnh Gia Định – đây là thời kỳ vùng đất phía Nam được gọi là Nam Kỳ lục tỉnh.
Năm 1862, hòa ước Nhâm Tuất được ký kết giữa triều đình nhà Nguyễn và Pháp, giao 3 tỉnh miền Đông (Định Tường, Gia Định và Biên Hòa) cho thực dân Pháp và sau đó năm Đinh Mão (1867) tiếp tục giao 3 tỉnh miền Tây (Vĩnh Long, An Giang, Hà Tiên) như vậy cả Nam Kỳ trở thành thuộc địa của Pháp. Người Pháp bỏ hết cấp tỉnh, phủ huyện để chia Nam Kỳ thành 24 hạt. Trong đó, hạt Sài Gòn có 19 tổng, 234 làng. Vùng đất Quận 12 thuộc 2 tổng Bình Thạnh Hạ với các làng Tân Hưng, Thới Nhứt, Thuận Kiều và Trung Chánh; tổng Bình Trị Thượng với các làng An Lộc, Quới An, An Xuân, An Lộc Đông và Hanh Phú.
Năm 1899 toàn quyền Đông Dương ra nghị định đổi hạt thành tỉnh. Các thôn sát nhập lại thành làng lớn hơn. Từ đó đến trước Cách mạng Tháng Tám năm 1945 các làng Tân Thới Nhứt, Đông Hưng Thuận, Trung Mỹ Tây và Tân Thới Hiệp (Quận 12 ngày nay) thuộc tổng Bình Thạnh Hạ, quận Hóc Môn, tỉnh Gia Đình.
Cách mạng Tháng Tám 1945 thành công, nhân dân Nam Bộ chưa được hưởng hòa Bình bao lâu thì thực dân Pháp được sự giúp sức của quân Đồng Minh đã quay trở lại xâm lược nước ta lần thứ hai. Nhân dân Nam Bộ cùng cả nước tiến hành 9 năm kháng chiến oanh liệt, kết thúc thắng lợi Điện Biên Phủ. Tuy nhiên, với Hiệp định Genever được ký kết năm 1954, nước ta bị chia thành hai miền Nam – Bắc. Với âm mưu biến miền Nam thành thuộc địa kiểu mới, đế quốc Mỹ đã nhảy vào hất cẳng Pháp lập chế độ tay sai Ngô Đình Diệm. Trong khoảng thời gian 1945 – 1975, có hơn mười lần thay đổi địa giới hành chính từ tỉnh đến quận và tận cấp cơ sở là xã, thôn. Đơn vị hành chính cấp tổng bị bỏ dần dần, từ sau năm 1956 tùy theo tình hình và ý đồ chiến tranh trong từng thời kỳ mà chính quyền Sài
Gòn nhiều lần chia cắt lại địa giới hành chính của đô thành Sài Gòn và tỉnh Gia Định. Năm 1957, chính quyền Sài Gòn chia tỉnh Gia Định thành 6 quận, địa bàn Quận 12 lúc bấy giờ thuộc hai quận: quận Gò Vấp và quận Hóc Môn.
Về phía cách mạng, trong cuộc kháng chiến chống Mỹ cứu nước (1960) ta sáp nhập Sài Gòn với Gia Định thành khu Sài Gòn – Gia Định. Phong trào đấu tranh cách mạng của nhân dân vùng đất quận 12 thời gian này nằm trong sự chỉ đạo của quận ủy Gò Vấp và huyện ủy Hóc Môn.
Như vậy trải qua các biến cố của lịch sử đến trước ngày miền Nam hoàn toàn giải phóng, địa bàn quận 12 ngày nay cũng có nhiều thay đổi về mặt địa danh hành chính nhưng chủ yếu vẫn nằm trên địa bàn quản lý của hai quận Gò Vấp và huyện Hóc Môn thuộc tỉnh Gia Định.
Tháng 5/1975, chính quyền cách mạng phân định lại đơn vị hành chính của thành phố, vùng đất quận 12 ngày nay vẫn là các xã thuộc huyện Hóc Môn. Ngày 02/7/1976, Quốc hội khóa VI nước Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam ra quyết định chính thức đặt tên thành phố Sài Gòn – Gia Định là thành phố Hồ Chí Minh. Thành phố Hồ Chí Minh bao gồm 11 quận của đô thành Sài Gòn cũ và toàn bộ tỉnh Gia Định, địa bàn Quận 12 ngày nay thuộc huyện Hóc Môn. Như vậy từ sau ngày 30/4/1975 đến cuối năm 1996 địa bàn quận 12 vẫn nằm trong địa bàn của huyện Hóc Môn.
Ngày 06/01/1997, Thủ tướng Chính phủ ban hành Nghị định số 03/CP về chia tách và thành lập mới các quận của thành phố Hồ Chí Minh. Quận 12 chính thức thành lập với diện tích đất tự nhiên là 5.274,9 ha, với số dân là 117.253 người, trên cơ sở tách ra từ huyện Hóc Môn cũ và thành lập 10 phường mới (Tân Thới Nhứt, Đông Hưng Thuận, An Phú Đông, Trung Mỹ Tây, Tân Chánh Hiệp, Thạnh Lộc, Thạnh Xuân, Hiệp Thành,Thới An, Tân Thới Hiệp).
Ngày 23/11/2006, Chính phủ ban hành Nghị định số 143/2006NĐ-CP điều chỉnh địa giới hành chính và thành lập các phường mới thuộc quận Gò Vấp, Tân Bình và Quận 12. Trên địa cơ sở đó, phường Đông Hưng Thuận của Quận 12 được tách thành phường Đông Hưng Thuận và phường Tân Hưng Thuận (ngày thành lập chính thức 01/01/2007). Vì vậy, năm 2007 quận 12 có 11 phường là Tân Thới Nhất, Tân Hưng Thuận, Tân Thới Hiệp, Tân Chánh Hiệp, Trung Mỹ Tây, Thạnh Lộc, Thạnh Xuan, An Phú Đông, Hiệp
Thành, Thới An và Đông Hưng Thuận với diện tích tự nhiên là 5.274,9 ha và dân số là 336.057 người.