Trong tổng số 463 báo cáo, SAE phân loại theo tính chất đã biết hoặc ngoài dự kiến.
Bảng 3.11. Tính chất của SAE
STT Tính chất của SAE Số lượng (N) Tỷ lệ (%) 1 Đã biết 169 36,5
2 Ngoài dự kiến 255 55,1
3 Không có thông tin 39 8,4
Tổng cộng 463 100,0
Trong tổng số báo cáo, thì SAE ngoài dự kiến chiếm tỷ lệ cao nhất (55,1%). Sau đó là SAE đã biết (36,5%). Ngoài ra, còn có những báo cáo không có thông tin và không liên quan đến sản phẩm chiếm tỷ lệ thấp nhất (8,4%).
BÀN LUẬN
Báo cáo SAE trong TNLS nói chung và TNLS thuốc nói riêng đóng vai trò quan trọng trong TNLS tại Việt Nam cũng như trên thế giới. Việc thúc đẩy hoạt động báo cáo SAE theo đúng quy định góp phần quan trọng trong việc phát hiện kịp thời vấn đề an toàn của sản phẩm và đưa ra cách xử trí phù hợp nhằm đảm bảo an toàn cho đối tượng nghiên cứu. Với xu hướng gia tăng về số lượng TNLS được tiến hành tại Việt Nam hiện nay, hoạt động báo cáo SAE từ các TNLS thuốc tại Việt Nam đang diễn ra như thế nào?
Kết quả nghiên cứu cho thấy, năm 2014 có tổng cộng 25 TNLS thuốc đã báo cáo SAE với tổng số 474 báo cáo SAE. Sau khi loại đi 11 báo cáo trùng lặp, còn lại 463 báo cáo SAE không trùng lặp. Theo quy định của Bộ Y tế, nghiên cứu viên tại tổ chức nhận thử (bệnh viện, viện nghiên cứu) có trách nhiệm gửi báo cáo SAE cho BĐGĐĐ – Bộ Y tế. Nhà tài trợ hay tổ chức nghiên cứu hợp đồng (CRO) chỉ có trách nhiệm phối hợp với nghiên cứu viên chính hoàn thành báo cáo [8]. Tuy nhiên, trong năm 2014, BĐGĐĐ – Bộ Y tế nhận được báo cáo SAE từ cả 3 đơn vị là tổ chức nhận thử, nhà tài trợ và CRO. Đây chính là nguyên nhân dẫn đến báo cáo trùng lặp. Theo mẫu báo cáo SAE của Bộ Y tế đã ban hành có 3 loại báo cáo là báo cáo ban đầu, báo cáo cập nhật và báo cáo cuối cùng. Về tính chất, báo cáo cập nhật và báo cáo cuối cùng đều là báo cáo cập nhật. Báo cáo cuối cùng có thể chỉ là báo cáo cập nhật khi SAE chưa hết, trừ trường hợp SAE tử vong. Phân loại báo cáo theo mẫu Bộ Y tế có thể gây nhầm lẫn trong xử lý báo cáo SAE. Bên cạnh đó, ngoài những báo cáo theo mẫu Bộ Y tế, năm 2014, BĐGĐĐ – Bộ Y tế còn nhận được những báo cáo theo mẫu CIOMS (bằng tiếng anh), mẫu khác của đơn vị báo cáo. Việc sử dụng nhiều mẫu báo cáo và nhiều ngôn ngữ báo cáo khác nhau, mặc dù chiếm tỷ lệ thấp, nhưng nó cũng gây khó khăn trong việc quản lý, theo dõi các SAE xảy ra với đối tượng TNLS.
Số lượng báo cáo SAE có xu hướng ngày càng tăng trong những năm gần đây. Năm 2014 đánh dấu sự tăng mạnh số lượng báo cáo SAE, gấp gần 4 lần số lượng báo cáo SAE năm 2013 (133 báo cáo [12]). Tuy nhiên, tỷ lệ số TNLS thuốc có báo cáo SAE
chiếm 71,4% so với tổng số TNLS thuốc đang được triển khai tại Việt Nam năm 2014. Như vậy, cứ 10 TNLS thuốc đang được triển khai thì chỉ có 7 TNLS thuốc có báo cáo SAE. Nguyên nhân của việc tăng số lượng báo cáo SAE có thể do hiệu quả của việc ban hành công văn số 6586/BYT-K2DT về “Hướng dẫn báo cáo, ghi nhận SAE trong TNLS”.
Khi SAE xảy ra trong TNLS, yêu cầu đặt ra là phải hoàn thành và gửi báo cáo nhanh nhất có thể cho BĐGĐĐ – Bộ Y tế. Việc hoàn thành và gửi sớm báo cáo có ý nghĩa rất quan trọng, nhằm đảm bảo an toàn cho đối tượng bị SAE, đặc biệt trong những trường hợp tử vong hoặc đe dọa tính mạng. Thời hạn gửi báo cáo đã được quy định cụ thể trong công văn số 6586/BYT-K2ĐT. Tuy nhiên, năm 2014, số lượng báo cáo SAE đúng thời hạn quy định chỉ chiếm 59,4% (275/463), thời gian trung bình của quá trình từ ngày xuất hiện SAE đến ngày BĐGĐĐ – Bộ Y tế nhận được báo cáo là 38,4 ngày. Tỷ lệ báo cáo đúng thời hạn quy định còn thấp và thời gian báo cáo trung bình còn khá dài. Nguyên nhân có thể do quy định chưa chặt chẽ hoặc việc chưa tuân thủ quy định của một số đơn vị. Quy trình báo cáo còn phức tạp (Hình 1.10 [26]), có thể là một nguyên nhân kéo dài thời gian báo cáo. Để đảm bảo an toàn cho đối tượng nghiên cứu, yêu cầu đặt ra trong thời gian tiếp theo là rút ngắn thời gian báo cáo SAE.
Bên cạnh số lượng báo cáo, thời gian báo cáo, chất lượng của các báo cáo SAE cũng là một chỉ tiêu quan trọng. Năm 2014, tỷ lệ báo cáo có chất lượng tốt đạt 95,2% (thang điểm Vigigrade – Phụ lục 3). Tuy nhiên, thang điểm Vigigrade chỉ tính điểm trên 9 trường thông tin mô tả là loại báo cáo, chức vụ người báo cáo, giới tính và bệnh nhân, thời gian xuất hiện và hậu quả của SAE, chỉ định và liều lượng của thuốc nghiên cứu, thông tin bổ sung. Những trường thông tin này rất dễ đạt điểm tối đa. Do đó, kết quả chất lượng báo cáo đánh giá theo thang điểm Vigigrade còn nhiều hạn chế. Bên cạnh đó, báo cáo SAE là loại báo cáo bắt buộc trong TNLS, liên quan đến sự an toàn của bệnh nhân xảy ra SAE, nên việc hoàn thiện tất cả các thông tin là điều quan trọng phải làm không giống báo cáo tự nguyện ADR. Những trường thông tin khác trong báo cáo SAE như
diễn biến triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng hay cách xử trí cho đối tượng bị SAE là rất quan trọng. Chỉ tính riêng trên 421 báo cáo theo mẫu Bộ Y tế thì những thông tin như ý kiến Hội đồng đạo đức cơ sở, các thuốc/can thiệp đã xử trí, xét nghiệm cận lâm sàng là những thông tin thiếu nhiều nhất. Trong quá trình hoàn thành báo cáo SAE, việc thông tin cho BĐGĐĐ – Bộ Y tế về cách xử trí đối với bệnh nhân là rất quan trọng. Nó giúp cho các thành viên Hội đồng chuyên môn độc lập tại BĐGĐĐ – Bộ Y tế có thể đánh giá, thẩm định lại cách xử trí có phù hợp với SAE hay không. Tuy nhiên, năm 2014, báo cáo không có thông tin về cách xử trí với bệnh nhân xảy ra SAE có tỷ lệ lớn (35,4%). Bên cạnh đó, theo quy định, tất cả các SAE phải báo cáo khẩn cấp cho Hội đồng đạo đức/khoa học cơ sở tại tổ chức nhận thử. Hội đồng đạo đức/khoa học cơ sở tại tổ chức nhận thử có trách nhiệm xem xét, cho ý kiến chuyên môn về các SAE xảy ra tại điểm nghiên cứu, đảm bảo an toàn cho bệnh nhân [8]. Kết quả nghiên cứu cho thấy, mục thông tin thiếu nhiều nhất trong báo cáo SAE là “ý kiến của Hội đồng đạo đức/khoa học cơ sở tại tổ chức nhận thử” (62,0%). Ngoài ra, còn có những báo cáo thiếu thông tin về thuốc nghiên cứu. Như vậy, thang điểm Vigigrade có thể không phù hợp để đánh giá chất lượng báo cáo SAE, hoặc do mẫu báo cáo theo mẫu Bộ Y tế còn chưa thật sự phù hợp. Do đó, để đánh giá đúng chất lượng báo cáo SAE cần có một thang điểm phù hợp hoặc cải tiến mẫu báo cáo hiện hành cho việc báo cáo SAE.
Việc đánh giá mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu là rất quan trọng. Các thông tin này có thể giúp đơn vị nghiên cứu cũng như cơ quan quản lý trong việc đánh giá sản phẩm về mặt an toàn. Các SAE được nghiên cứu viên xem xét, đánh giá trước khi đưa ra đánh giá về mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu. Do đó, việc xem xét, đánh giá lại của Hội đồng đạo đức cấp cơ sở là rất quan trọng. Trên thực tế, số lượng báo cáo có ý kiến Hội đồng đạo đức cấp cơ sở còn thấp, nên việc đánh giá mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu còn chưa đủ tin cậy. Mặt khác, theo đánh giá của nghiên cứu viên chính, năm 2014, phần lớn các SAE và sản phẩm nghiên cứu không có mối liên quan với nhau (54,0%). Trong khi đó, các SAE ghi nhận chủ yếu
là ngoài dự kiến (55,1%). Các SAE được đánh giá là đã biết hoặc ngoài dự kiến dựa trên việc SAE đó đã được ghi nhận trong đề cương nghiên cứu, sách thông tin cho nghiên cứu viên, các y văn (thông tin tóm tắt về đặc tính sản phẩm, Dược thư, hay các sơ sở dữ liệu uy tín về thông tin thuốc,…). Do đó, để đánh giá đúng mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu, yêu cầu đặt ra là phải xem xét những thông tin về tính chất SAE trước khi đánh giá, đặc biệt trong trường hợp SAE gây tử vong.
Trong tổng số 463 báo cáo SAE, nếu tính tổng cộng tỷ lệ báo cáo có mức độ nghiêm trọng là đe dọa tính mạng và tử vong là (52,3%). Có 36,5% là SAE đã biết và
55,1% là ngoài dự kiến. Hệ cơ quan bị ảnh hưởng của các SAE chủ yếu là rối loạn toàn thân (24,1%) và hệ hô hấp (17,2%).
Bên cạnh những kết quả đã đạt được, nghiên cứu này vẫn còn một số hạn chế nhất định. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ tính trên những thông tin có trong báo cáo. Những thông tin do Hội đồng chuyên môn độc lập tại BĐGĐĐ – Bộ Y tế đánh giá lại, bao gồm tính chất, mức độ nghiêm trọng, mối quan hệ giữa sản phẩm nghiên cứu và SAE,… còn chưa thu thập được. Do đó, các kết quả trên có thể có sai số, đặc biệt là sai số hệ thống, do ý kiến chủ quan của các nghiên cứu viên tiến hành TNLS. Kết quả về thời gian báo cáo chưa được đánh giá trên tất cả báo cáo SAE gửi về BĐGĐĐ – Bộ Y tế. Do vẫn còn nhiều báo cáo không có đầy đủ thông tin về ngày hoàn thành báo cáo, ngày văn phòng Cục Khoa học Công nghệ và đào tạo – Bộ Y tế và ngày BĐGĐĐ – Bộ Y tế nhận được. Ngoài ra, đề tài còn hạn chế là chưa đưa ra được cái nhìn chính xác về tình trạng bệnh nhân hiện tại. Nguyên nhân đề tài tính kết quả này dựa trên tổng số báo cáo, do đó có thể làm tỷ lệ sai lệch so với thực tế báo cáo.
Để có cái nhìn sâu hơn về thông tin SAE trong các TNLS tại Việt Nam, chúng tôi đề xuất tiếp tục tiến hành thêm các đề tài nghiên cứu sâu hơn nữa trong thời gian tiếp theo.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN
Nghiên cứu mô tả thực trạng hoạt động báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận trong các TNLS thuốc tân dược tại Việt Nam năm 2014, cho thấy:
1. Khảo sát tình hình báo cáo các SAE được ghi nhận trong nghiên cứu TNLS thuốc tại Việt Nam năm 2014
Số lượng báo cáo SAE tăng: tổng số báo cáo (đã loại bỏ 11 báo cáo trùng lặp) là 463
báo cáo tương ứng với 262 bệnh nhân. Tổng số ca SAE là 340 ca, tương ứng với 466
SAE.
Tổ chức nhận thử là đơn vị có số lượng báo cáo nhiều nhất (90,5%). Các báo cáo được gửi chủ yếu theo mẫu Bộ Y tế (90,9%). Mẫu CIOMS là 8,2%.
Thời gian báo cáo trung bình của quá trình từ ngày xuất hiện SAE đến ngày văn phòng Ban đánh giá những vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế nhận được báo cáo là 38,4 ngày. Trung vị là 21 ngày.
Báo cáo đúng thời hạn quy định là 275/463(59,3%).
Báo cáo chất lượng tốt (theo thang điểm Vigigrade) chiếm tỷ lệ cao (95,2%).
Tính trên 421 báo cáo theo mẫu Bộ Y tế, mục thông tin thiếu nhiều nhất là ý kiến Hội đồng đạo đức cấp cơ sở (62,0%).
2. Mô tả đặc điểm các SAE được ghi nhận trong nghiên cứu TNLS thuốc tại Việt Nam năm 2014.
Về tần suất xuất hiện các thuốc nghiên cứu trong các ca SAE chiếm tỷ lệ cao nhất là nhóm thuốc chống huyết khối (32,2%), sau đó là thuốc cho bệnh phổi tắc nghẽn
(19,3%), thuốc kháng Mycobacteria (17,3%).
Thuốc nghiên cứu chủ yếu dùng đường uống (54,6%).
Theo đánh giá của nghiên cứu viên, SAE và sản phẩm nghiên cứu phần lớn là không liên quan (54,0%).
Trong tổng số 463 báo cáo, mức độ nghiêm trọng của SAE là đe dọa tính mạng
(17,7%) và tử vong (34,6%).
Hệ cơ quan bị ảnh hưởng trong các ca SAE chủ yếu là tác động lên toàn thân (24,1%).
Tiếp theo là rối loạn hệ hô hấp (17,2%) và tim mạch (8,8%).
ĐỀ XUẤT
Để tăng cường công tác báo cáo SAE, chủ yếu là tăng số lượng, tăng chất lượng và đảm bảo thời gian báo cáo, chúng tôi xin có những đề xuất sau đây:
Tăng cường giám sát hoạt động báo cáo SAE và nâng cao vai trò, trách nhiệm của Hội đồng đạo đức cấp cơ sở.
Đơn giản hóa quy trình chuyển nhận báo cáo.
Đa dạng hóa các hình thức báo cáo nhanh (ví dụ như mail, fax). Tiến tới thành lập trang web chuyên biệt để báo cáo SAE.
Phát triển trang web của Ban đánh giá các vấn đề trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế theo hướng dễ sử dụng, cập nhật thông tin thường xuyên cho chủ nhiệm đề tài/nghiên cứu viên chính.
BĐGĐĐ tăng cường cung cấp thông tin, thẩm định báo cáo SAE.
Cải tiến mẫu báo cáo hiện hành.
Cải tiến thang điểm Vigigrade hoặc thiết lập thang đánh giá chất lượng báo cáo SAE phù hợp với báo cáo tại Việt Nam.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
1. Bộ Y tế (2010), Pháp chế dược, Nhà xuất bản Giáo dục, Hà Nội, pp.
2. Bộ Y tế (2007), Dịch tễ dược học, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, pp. 20 - 22. 3. Bộ Y tế (2006), Dược lâm sàng, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, pp.
4. Bộ Y tế, Số: 460 /QĐ - BYT, Quyết định về việc ban hành Quy chế Tổ chức
và hoạt động của Ban Đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Bộ Y tế, nhiệm kỳ 2012 - 2017. 16/2/2012.
5. Bộ Y tế, Quyết định số 01/2007/QĐ-BYT về việc ban hành "Quy định về thử
thuốc trên lâm sàng". 11/01/2007.
6. Bộ Y tế, Quyết định số 779 về việc ban hành hướng dẫn thực hành tốt thử
thuốc trên lâm sàng. 7/3/2008.
7. Bộ Y tế, Thông tư về hướng dẫn thử thuốc trên lâm sàng. 3/2012.
8. Bộ Y tế, Công văn số 6586/BYT-K2DT hướng dẫn về ghi nhận, xử lý và báo
cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Việt Nam. 2/10/2012.
9. Bộ Y tế, Thông tư số 03/2012/TT-BYT hướng dẫn về thử thuốc trên lâm sàng. 02/02/2012.
10. Lương Anh Tùng, Lê Anh Tuấn, Nguyễn Hoàng Anh,, Võ Thị Nhị Hà, Lê Thị Luyến, Nguyễn Ngô Quang (2014), "Phân tích báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành tại Việt Nam giai đoạn 2011 - 2013", 943 - Số 12/2014, pp. 43 - 46.
11. Nam Nguyễn Hải (2010), Nghiên cứu phát triển thuốc mới, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, pp.
12. Lê Anh Tuấn (2014), Luận văn thạc sỹ dược học: Nghiên cứu các biến cố
bất lợi nghiêm trọng trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được tiến hành tại Việt Nam, Trường Đại học Dược Hà Nội.
Tiếng Anh
13. Bergvall T., Noren G. N., Lindquist M. (2014), "vigiGrade: a tool to identify well-documented individual case reports and highlight systematic data quality issues", Drug Saf, 37(1), pp. 65-77.
14. EMA, Regulation (EU) No.536/2014 of the European Parliament and of the
council of 16 April 2014 on clinials trial on medicinal products for human use and repealing directive 2014/20/EC. 2014.
15. European Commission, Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use. 4/2006.
16. FDA, Guidance for Industry and Investigators Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies. 12/2012.