Bleomycin 10U, tiờm bắp , ngày 1, 8, 15, 22 Vincristine 1mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 8, 22, 29 Mitomycin C 10 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1 Cisplatin 50 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 22 Nhắc lại mỗi đợt sau 6 tuần.
- Phỏc đồ Cisplatin-Ifosfamide:
Cisplatin 50mg/m2, tĩnh mạch ngày 1
Ifosfamide 500mg/m2, tĩnh mạch (truyền 24 giờ) ngày 1(với mesna) Chu kỳ mỗi đợt 21 ngày (điều trị tối đa 6 đợt)
- Phỏc đồ BIP:
Cisplatin 50 mg/m 2, tĩnh mạch, ngày 2
Iflosfamide 500 mg/m2, tĩnh mạch ( truyền 24 giờ) ngày 2 (với mesna) Chu kỳ mỗi đợt 28 ngày
- Phỏc đồ TIP:
Paclitaxel 175 mg/m2 tĩnh mạch (truyền 3 giờ) ngày 1 Cisplatin 50 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1
Iflosfamide 500 mg/m2, tĩnh mạch (truyền 24 giờ) ngày 2 (với mesna) Ngoài ra cũn một số phỏc đồ khỏc điều trị UTCTC cú thuốc Cisplatin.
1.8.CÁC YẾU TỐ TIấN LƯỢNG
Tiờn lượng bệnh ung thư CTC phụ thuộc vào nhiều yếu tố: giai đoạn bệnh, kớch thước u, tỡnh trạng di căn hạch,cũn tồn tại ung thư tại CTC sau xạ trị tiền phẫu, đặc điểm mụ bệnh học, tuổi của bệnh nhõn.
Giai đoạn bệnh: càng muộn tỷ lệ sống thờm càng thấp.
Kớch thước u: là yếu tố liờn quan chặt chẽ với tiờn lượng bệnh, u càng lớn thỡ tiờn lượng càng xấu
Cũn tồn tại ung thư tại vựng CTC sau xạ trị tiền phẫu: làm tăng nguy cơ tỏi phỏt,giảm tỷ lệ sống thờm sau điều trị.
Tuổi bệnh nhõn: Bệnh nhõn trẻ tuổi cú tiờn lượng kộm hơn do cú liờn quan đến độ biệt húa tế bào [45].
Đặc điểm mụ bệnh học: Tỷ lệ sống thờm sau điều trị ung thư biểu mụ tuyến thấp hơn so với ung thư biểu mụ vẩy [38].
Di căn hạch chậu: thể hiện mức độ lan tràn tại vựng của bệnh, làm tăng nguy cơ xuất hiện di căn xa và được coi là yếu tố tiờn lượng quan trọng nhất.
1.9.CÁC ĐIỂM MỚI TRONG PHÂN LOẠI , ĐIỀU TRỊ VÀ DỰ PHềNG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG HIỆN NAY
1.9.1. Về phõn loại giai đoạn: Phõn loại giai đoạn FIGO mới nhất của NCCN 2011: về cơ bản giống với phõn loại cũ nhưng bổ xung giai đoạn IIA thành 2 giai đoạn nhỏ [62]:
- IIA1: u chưa xõm lấn parametre và đường kớnh lớn nhất tổn thương ≤ 4 cm
- IIA2: u chưa xõm lấn parametre và đường kớnh lớn nhất tổn thương > 4 cm
1.9.2. Những tiến bộ trong điều trị:
* Xạ trị gia tốc điều biến liều (IMRT: Intensity Modulated Radiation Therapy) trong điều trị ung thư cổ tử cung
Kỹ thuật xạ trị bằng cỏch thay đổi liều lượng điều biến liều hiểu là cỏch chia nhỏ chựm tia thành những miền nhỏ cú cường độ khỏc nhau. Kỹ thuật này được thực hiện qua việc đồng thời chia cỏc trường chiếu (beams) ở nhiều gúc độ khỏc nhau thành nhiều phõn đoạn hỡnh chữ nhật (segments) với cỏc trọng số khỏc nhau (weights) nhằm tối ưu hoỏ liều cao nhất theo hỡnh dạng khối u và liều cho phộp giới hạn ở tổ chức lành. Việc ứng dụng kỹ thuật IMRT đó cho phộp tập trung liều bức xạ cao nhất vào tổn thương (khối u, hạch) và thấp nhất vào tổ chức lành xung quanh (cơ quan cần bảo vệ). Mục đớch cuối cựng là đạt hiệu quả điều trị cao nhất cho người bệnh
* Ứng dụng xạ trị ỏp sỏt suất liều cao ( HDR) trong điều trị UTCTC.
Xạ trị ỏp sỏt liều cao phối hợp với xạ ngoài cú vai trũ quan trọng trong phỏc đồ điều trị ung thư cổ tử cung hiện nay. Xạ trị ỏp sỏt nhằm mục đớch nõng liều cao tại vị trớ tổn thương cổ tử cung, eo cổ tử cung, thõn tử cung và vựng cận kề. Liều xạ suy giảm nhanh tỷ lệ nghịch với khoảng cỏch, vừa đạt mục đớch đưa liều cao tại vị trớ u, giảm liều tại bàng quang, trực tràng.
HDR- sử dụng nguồn Cobalt 60 hoặc Iridium 192 .Ở những nước phỏt triển đó bỏ hẳn nguồn Cobalt 60 và hoàn toàn sử dụng nguồn Iridium 192 Liều lượng và phõn liều (HDR): phõn liều 7 - 8 Gy/tuần* 4 - 6 tuần, tựy theo sự kết hợp với xạ từ ngoài mà tổng liều tại điểm A cú thể từ 28-49 Gy
1.9.3.Vac-xin phũng ung thư cổ tử ung
Hiện nay, đó cú một số vac-xin được bào chế để tiờm chủng, phũng một số typ HPV, đặc bệt là typ 16 và 18 là những typ đúng vai trũ quan trọng trong bệnh sinh của 70% UTCTC. Gardasil là một vac-xin tứ giỏ phối hợp 4 loại vac-xin phũng 4 typ HPV. Ngoài việc phũng hai typ núi trờn, vac-xin đa giỏ này cũn giỳp phũng cỏc typ 6 và 11 gõy nờn mụn cúc sinh dục. Đõy là vac-xin đầu tiờn được chấp thuận trong phũng ngừa UTCTC và đó được sử dụng ở nhiều nước trờn thế giới đặc biệt ỏp dụng tiờm chủng cho những phụ nữ trẻ từ 9 đến 26 tuổi chưa cú quan hệ tỡnh dục. Một vac-xin khỏc đang được nghiờn cứu là Cervarix, phối hợp 4 loại, phũng HPV cỏc typ 16, 18, 31 và 45 [62].
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU
2.1.ĐỐI TƯỢNG NGHIấN CỨU 2.1.1. Tiờu chuẩn chọn bệnh nhõn
- Bệnh nhõn ung thư CTC được chẩn đoỏn giai đoạn bệnh của hiệp hội sản phụ khoa quốc tế (FIGO) ,thuộc cỏc giai đọan IB-IIBp
Trong đú:
+ Giai đoạn IB: ung thư khu trỳ tại CTC chưa lan đến cỏc tỳi cựng + Giai đoạn II:ung thư xõm lấn quỏ CTC nhưng chưa xõm lấn đến thành khung chậu hay chưa tới 1/3 dưới õm đạo
Giai đoạn IIA: chưa xõm lấn parametre Giai đoạn IIB: xõm lấn parametre
Trong nghiờn cứu ,giai đoạn IIB chỳng tụi chỉ chọn những bệnh nhõn cú xõm lấn hạn chế 1/3 trong parametre (IIB proximal hay IIBp theo cỏc tỏc giả Phỏp và chõu Âu) .Để dễ dàng so sỏnh,chỳng tụi giữ nguyờn cỏch gọi giai đoạn này là IIBp
- Được chẩn đoỏn là ung thư biểu mụ
- Bệnh phẩm sinh thiết CTC được chẩn đoỏn mụ bệnh học tại khoa giải phẫu bệnh-Bệnh viện K
- Bệnh nhõn được chẩn đoỏn giai đoạn bệnh,xạ trị và phẫu thuật tại bệnh viện
- Được theo dừi định kỳ sau điều trị - Thời gian điều trị từ 1999-2002
2.1.2 Tiờu chuẩn loại trừ
- Những bệnh nhõn ung thư CTC khụng nằm trong giai đoạn bệnh FIGO IB-IIBp
- Những bệnh nhõn khụng phải là ung thư biểu mụ
- Những bệnh nhõn được điều trị xạ trị và phẫu thuật khụng đỳng tiờu chuẩn của phỏc đồ nghiờn cứu
- Những bệnh nhõn trong quỏ trỡnh theo dừi sau điều trị tử vong khụng liờn quan đến ung thư CTC được điều trị
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU2.2.1.Thiết kế nghiờn cứu 2.2.1.Thiết kế nghiờn cứu
Nghiờn cứu mụ tả hồi cứu cú theo dừi dọc
2.2.2. Phương phỏp nghiờn cứu
- Hồi cứu hồ sơ bệnh ỏn,sử dụng tư liệu trong hồ sơ bệnh ỏn,thu thập theo bệnh ỏn mẫu in sẵn
- Khỏm bệnh nhõn tỏi khỏm trong cỏc đợt theo dừi
- Gửi thư mời bệnh nhõn đến khỏm lại và thu thập số liệu tỡnh hỡnh bệnh tật sau điều trị thụng qua bộ cõu hỏi in sẵn
2.3.CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH
Sử dụng hồ sơ bệnh ỏn cỏc trường hợp bệnh nhõn ung thư CTC giai đoạn IB-IIBp được điều trị triệt căn bằng xạ trị tiền phẫu kết hợp với phẫu thuật tại Bệnh viện K từ 1999-2002.Khai thỏc thụng tin về cỏc mặt:
2.3.1.Hành chớnh:Họ tờn, tuổi, giới, địa chỉ, ngày vào viện và ngày ra viện, ngày tỏi phỏt-di căn, ngày tử vong, số hồ sơ-bệnh ỏn…
2.3.2.Đặc điểm lõm sàng
- Tiền sử
+ Tiền sử bản thõn: tiền sử sinh sản,tiền sử bệnh lý sinh dục + Tiền sử gia đỡnh
- Tuổi mắc bệnh
- Thời gian phỏt hiện bệnh: thời gian từ lỳc xuất hiện triệu trứng đầu tiờn đến khi vào viện (tớnh theo thỏng)
- Lý do vào viện: Cỏc triệu trứng cơ năng làm cho bệnh nhõn phải đi khỏm bệnh
- Triệu trứng cơ năng: + Ra mỏu õm đạo
+ Ra mỏu õm đạo + khớ hư + Đau thắt lưng
+ Khụng cú triệu trứng - Triệu trứng toàn thõn
+ Gầy sỳt nhanh: sụt 4 kg trong vũng 2-4 thỏng + Thiếu mỏu:da xanh,niờm mạc nhợt,mệt mỏi
+ Tỡnh trạng hạch ngoại vi:hạch bẹn,hạch thượng đũn… + Di căn xa: gan,phổi,nóo,xương…
- Thực thể
+ Đại thể u: thể sựi ,thể loột,thể thõm nhiễm, thể loột-sựi… + Kớch thước tổn thương: ≤ 4 cm và > 4 cm
+ Mức độ xõm lấn xung quanh (õm đạo, tỳi bịt, parametre,tử cung,trực tràng…)
2.3.3. Đặc điểm cận lõm sàng:
- Siờu õm,CT Scaner : + Đỏnh giỏ kớch thước
+ Mức độ xõm lấn u và tổ chức xung quanh CTC + Tỡnh trạng thận,niệu quản 2 bờn
+ Tỡm di căn gan,di căn hạch… - XQ ,CLVT phổi tỡm di căn phổi
- Soi bàng quang, soi trực tràng khi cú triệu trứng nghi ngờ ung thư xõm lấn bàng quang,õm đạo
- Thể giải phẫu bệnh trước điều trị
2.3.4.Chẩn đoỏn xỏc định
- Dựa vào cỏc dấu hiệu lõm sàng và cận lõm sàng ở trờn trong đú kết quả giải phẫu bệnh là tiờu chuẩn vàng
2.3.5.Chẩn đoỏn giai đoạn bệnh
- Dựa vào cỏch đỏnh giỏ giai đoạn của hiệp hội sản phụ khoa quốc tế (FIGO) 1995
- Giai đoạn IB:ung thư khu trỳ tại CTC,chưa lan đến cỏc tỳi cựng
- Giai đọan II:ung thư xõm lấn quỏ CTC nhưng chưa xõm lấn đến thành khung xương chậu hay chưa lan tới
1/3 dưới õm đạo
+ Giai đoạn IIA: ung thư chưa xõm lấn parametre + Giai đoạn IIB: ung thư xõm lấn parametre
Giai đoạn IIB chỉ chọn những bệnh nhõn ung thư xõm lấn 1/3 trong parametre (IIB proximal-IIBp,theo cỏch
Đỏnh giỏ của viện Gustave Roussy-Phỏp)
2.3.6.Nghiờn cứu bệnh phẩm sau mổ
- Bệnh phẩm sau phẫu thuật gồm: + CTC
+ Tử cung + Vành õm đạo + Parametre 2 bờn + Buồng trứng + Hạch chậu 2 bờn (phải,trỏi),hạch chủ bụng - Đỏnh giỏ trờn cả đại thể và vi thể 2.3.7.Phỏc đồ điều trị: 2.3.7.1.Xạ trị trước mổ - Xạ trị từ ngoài: + Chỉ định khi: u ≥ 4 cm
+ Mục đớch: giảm thể tớch u,tạo điều kiện thuận lợi cho xạ trong
+ Liều lượng: 20 Gy-30 Gy-40 Gy tựy trường hợp phụ thuộc vào đường kớnh u và mức độ đỏp ứng xạ trị
của u
+ Liều chiếu: 1,8 Gy-2 Gy/1 lần, 5 ngày chiếu xạ/ 1tuần
+ Thể tớch tia xạ gồm: tử cung,CTC, 2 buồng trứng,hệ hạch chậu trong,hệ hạch chậu ngoài,chậu gốc sử dụng
2 trường chiếu trước sau
+ Trường chiếu xạ được kiểm tra bằng mỏy mụ phỏng
+ Nguồn xạ: sử dụng nguồn Cobalt 60 phỏt chựm tia gamma - Xạ trị trong:
+ Thực hiện sau tia xạ ngoài với u ≥ 4 cm. + Thực hiện ngay từ đầu với u < 4 cm.
+ Nguồn xạ trị: sử dụng nguồn Cesium 137 kỹ thuật nạp nguồn sau (afterloading)
+ Liều lượng: điểm tớnh liều qui định điểm A là điểm xỏc định cỏch phớa ngoài đường giữa ống CTC 2 cm và ở phớa trờn vũm õm đạo 2 cm. Điểm B nằm ở phớa ngoài điểm A 3 cm.
+ Xạ trị tiến hành 3 lần nếu ko xạ ngoài,2 lần sau xạ ngoài. + Mỗi lần xạ trị cỏch nhau 7 ngày.
+ Mỗi lần xạ trị 30-40 giờ.Liều tại điểm A mỗi lần khoảng 25 Gy. + Tổng liều tại A dự kiến 70 Gy.
Hỡnh 2.1. Điểm A và B để tớnh liều xạ trong Hỡnh 2.2. Đường đồng liều tớnh trờn mỏy CT SIM + Phương phỏp tiến hành: Bệnh nhõn nằm tư thế sản khoa.
Ống chứa nguồn xạ đặt trong buồng tử cung,cú kớch thước tương ứng với buồng tử cung.
Bệnh nhõn được kiểm tra bằng mỏy mụ phỏng,sau đú nguồn Cs 137 được đặt vào ống chứa nguồn.
Liều lượng được tớnh được tớnh qua cỏch chọn đường đồng liều trờn mỏy vi tớnh và kớch thước u trờn lõm sàng.
Xạ trị bổ sung sau mổ:
- Nếu hạch chậu dương tớnh, parametre cũn ung thư sau mổ : xạ trị bổ sung vào khung chậu ,tổng liều trước và sau mổ khoảng 45-50 Gy.
- Nếu cũn ung thư tại mỏm cắt õm đạo ,xạ trị ỏp sỏt bổ xung vào mỏm cắt õm đạo.
- Trường hợp di căn hạch chủ bụng: chỉ định xạ trị vựng hạch chủ bụng liều 45 Gy.
2.3.7.2.Phẫu thuật
- Phẫu thuật tiến hành sau xạ trị 4-6 tuần.
- Phương phỏp phẫu thuật : phẫu thuật Werthiem- Meigs : + Ung thư CTC giai đoạn IB-IIA:phẫu thuật Wertheim typ II. + Ung thư CTC giai đoạn IIBp:phẫu thuật Wertheim typ III.
Cỏch thức tiến hành: Đỏnh giỏ trước mổ: - Tỡnh trạng toàn thõn. - Tỡnh trạng tại chỗ sau xạ trị: + CTC : nhẵn ,cũn u,dớnh,tiờu hủy,độ di động. + Cựng đồ:nhẵn,cũn u,dớnh. + Parametre: mềm ,dầy. Cỏch thức phẫu thuật: - Tư thế bệnh nhõn: nằm ngửa
- Đường mổ: Đường giữa dưới rốn,mở rộng trờn rốn 2-3 cm. - Kiểm tra ổ bụng tỡm:
+ Tỡnh trạng hạch: hạch chậu,hạch chủ bụng sờ thấy hay khụng,tớnh chất hạch cứng ,gồ ghề, hay mềm.Nếu nghi nghờ hạch chủ bụng,hạch chậu gốc di căn làm sinh thiết tức thỡ để chẩn đoỏn xỏc định.
- Thỡ 1:
+ Khõu 1 vị trớ tại đỏy tử cung để kộo tử cung
+ Thắt cao bú mạch tử- buồng trứng
+ Thắt,cắt dõy chằng trũn
+ Mở phỳc mạc, búc tỏch tử cung, õm đạo khỏi bàng quang - Thỡ 2: vột hạch chậu
+ Vột cỏc hạch từ phớa trờn chỗ chia đụi của động mạch chậu gốc: 1,5- 2 cm
+ Vột hạch theo động mạch chậu ngoài đến sỏt cung đựi
+ Vột nhúm hạch chậu trong hay hố bịt.Giới hạn nhúm hạch,phớa trước: cung đựi,phớa sau: tĩnh mạch chậu gốc,phớa trong: động mạch rốn,phớa dưới: là đỏm rối hạ vị, thần kinh bịt đi xuyờn qua tổ chức chứa hạch hố bịt.
- Thỡ 3: Thắt động mạch tử cung - Thỡ 4: Cắt parametre
Wertheim- Meig typ II: + Búc tỏch niệu quản khỏi parametre + Cắt niệu quản tại vị trớ cũ niệu quản
Wertheim- Meig typ III: + Mở hố cạnh bàng quang + Mở hố cạnh trực tràng
+ Cắt parametre tại vị trớ ngoài niệu quản - Thỡ 5:
+ Mở tỳi cựng Douglas.
- Thỡ 6:
+ Cắt sõu õm đạo từ 2-3 cm tới tổ chức lành.
+ Phẫu thuật để hở phỳc mạc ,trỏnh nguy cơ hỡnh thành nang bạch huyết sau phỳc mạc.
Hạch chủ bụng nghi nghờ di căn:
- Nếu sinh thiết tức thỡ hạch chủ bụng nghi nghờ cú kết quả (+).Cú thể: + Vột hạch chủ bụng đến tĩnh mạch thận trỏi.
+ Vột hạch chậu gốc,hạch trước ụ nhụ hoặc lấy cỏc hạch lớn nguy cơ di căn cao.
Chỉ định cõn nhắc trờn từng bệnh nhõn tựy thuộc vào tỡnh trạng di căn ,tỡnh trạng bệnh nhõn.
2.3.8 Ghi nhận phản ứng trong thời gian xạ trị trước mổ
2.3.8.1 Phản ứng tiết niệu
- Rối loạn tiểu tiện: đỏi buốt ,đỏi rắt… - Đỏi mỏu.
2.3.8.2 Phản ứng tiờu húa
- Đau bụng, nụn, mút rặn - Đi ngoài phõn lỏng. - Đi ngoài ra mỏu.
2.3.9 Ghi nhận tai biến trong mổ, biến chứng và tử vong sau mổ
2.3.9.1 Tai biến trong mổ
2.3.9.2 Biến chứng sớm sau mổ
- Chảy mỏu.
- Bục mỏm cụt õm đạo.
- Hỡnh thành nang bạch huyết. - Tràn dịch ổ bụng.
2.3.9.3 Tử vong sau mổ
2.3.10 Theo dừi sau điều trị
- Ghi nhận: biến chứng muộn,di căn,tỏi phỏt,tử vong.
- Thời gian: khỏm lại 3 thỏng sau khi ra viện, thời gian tiếp theo 6 thỏng/1 lần trong 5 năm.
- Phương phỏp ghi nhận qua:
+ Khỏm tại phũng khỏm bệnh viện K.
+ Gửi thư tỡm hiểu tỡnh hỡnh bệnh nhõn ( theo mẫu in sẵn). + Tỡm hiểu tỡnh hỡnh bệnh nhõn qua điện thoại.
Qua tỡm hiểu tỡnh hỡnh bệnh nhõn qua thư và điện thoại,nếu bệnh nhõn cú dấu hiệu nghi nghờ biến chứng, tỏi phỏt, di căn, mời bệnh nhõn đến khỏm lại.
2.3.10.1 Nội dung khỏm lại
Toàn thõn - Da ,niờm mạc. - Hạch ngoại vi.
Nếu nghi nghờ di căn hạch làm xột nghiệm tế bào, sinh thiết chẩn đoỏn mụ bệnh học.
Tiết niệu
- Triệu trứng cơ năng: + Đỏi khú.
+ Đỏi rỉ.
+ Đỏi khụng tự chủ.