Trên thế giới:
- Năm 1983, C. R. Paterson và cs đã nghiên cứu về Bệnh tạo xương bất
toàn di truyền trội và củng mạc mắt màu xanh.
- Năm 1989, A Superti – Furgat, F Pistonet và cs nghiên cứu về biến đổi
lâm sàng của bệnh OI liên quan tới COL1A1 và sự biến đổi cấu trúc
của phân tử collagen týp 1.
- Năm 2006, Pei-Ching Chang và cs nghiên cứu về đặc trưng sọ mặt của
- Năm 2005 Anish Kirpalani và năm 2008 Horacio Plotkin mô tả đặc
trưng của bệnh tạo xương bất toàn.
- Năm 1995, Colin R Paterson và cs nghiên cứu về triển vọng sống của
bệnh nhân tạo xương bất toàn.
- Năm 1996, Susan J McAllion và Colin R Paterson nghiên cứu về
Nguyên nhân tử vong của bệnh nhân OI.
- Năm 1999, Allan M Lund, Jørn Müller và Flemming Skovby nghiên cứu về Nhân trắc học của bệnh nhân OI.
- Năm 1981, Albright nghiên cứu về điều trị hệ thống bệnh OI
- Năm 1997, Glorieux và cs nghiên cứu về điều trị bằng pamidronate theo chu kỳ ở bệnh nhân OI thể nặng.
- Năm 2001, Lee YS và cs nghiên cứu về điều trị bằng pamidronate tĩnh
mạch theo chu kỳ cải thiện chất khoáng của xương và giảm tần số gãy xương ở bệnh nhân OI.
- Năm 2003, Marini J. Falk và cs nghiên cứu về vấn đề điều trị bằng
biphosphonate đường tĩnh mạchở trẻ bị bệnh OI.
- Năm 2003, Leonid Zeitlin, MD và cs nghiên cứu về sự phát triển chiều
cao cân nặng trong 4 năm điều trị bằng pamidronate truyền tĩnh mạch
theo chu kỳ ở trẻ em và vị thành niên bị OI týp I, týp II và týp IV
Ở Việt Nam:
- Năm 2004 Vũ Chí Dũng và cs đã tiến hành nghiên cứu về bệnh tạo xương bất toàn do đột biến COL1A1, COL1A2: nhận xét các trường
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu
104 bệnh nhân được chẩn đoán tạo xương bất toàn điều trị nội trú và ngoại trú tại khoa Nội tiết - Chuyển hoá - Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung
ương từ tháng 1/2000 đến 10/2009.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng: được Neish AS, Winalski cs (1995)[48] (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
đưa ra với có 4 tiêu chuẩn:
Loãng xương, gãy xương tự phát và/hoặc tái phát Củng mạc mắt màu xanh
Tạo răng bất toàn Giảm thính lực
Chẩnđoán OI khi có ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn trên.
Tiêu chuẩn chẩn đoán Xquang: theo Pattekar MA và cs (2003)[51]: tất cả
các bệnh nhân đều có biểu hiện gẫy xương, biến dạng xương trên phim Xquang, các biểu hiện khác tuỳ thuộc vào từng typ.
- Týp I: Xương sọ Tam O’Shanter: sọ phẳng ở trục thẳng đứng và rộng
theo chiều ngang. Vỏ xương mỏng, giảm độ đặc của xương; đốt sống
dẹt, mất chất vôi.
- Týp II: Xương sườn hình chuỗi hạt, xương bè ngang, giảm độ đặc
của xương. Dẹtđốt sống.
- Týp III: Nang hành xương, xương bình thường hoặc bè ở giai đoạn
sớm, mỏngở giai đoạn muộn. Giảmđộ đặc của xương.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Các bệnh nhân bị loãng xương, biến dạng xương do các nguyên nhân khác
như còi xương kháng vitamin D, mucopolysarcharidose …
2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang có theo dõi dọc, vừa hồi cứu, vừa tiến cứu
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu
OI là một bệnh hiếm nên mẫu được chọn theo phương pháp chọn mẫu tiện
ích, chọn tất cả các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nghiên cứu. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, từ 1/2000 - 10/2009 có 104 trường hợp được chẩn đoán OI.
2.2.3. Các chỉ số nghiên cứu
2.2.3.1. Đặcđiểm nhóm nghiên cứu
Tuổi chẩn đoán bệnh
Phân bố theo giới
2.2.3.2. Triệu chứng lâm sàng
Sự phát triển thể chất: chiều cao, cân nặng
Gãy xương tự phát và tái phát: số lần gãy xương từ sau đẻđến khi được
chẩn đoán. Mặt hình tam giác Củng mạc mắt xanh Tạo răng bất toàn Giảm thính lực Biến dạng lồng ngực Biến dạng cột sống
Biến dạng xương dài: xương cánh tay, cẳng tay, xương đùi, xương cẳng (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
chân cong, biến dạng gập góc.
- Gia đình có người bị bệnh. - Gãy xương trong tử cung.
- Xương sọ mềm, biến dạng xương dài sau đẻ. - Số lần gãy xương
2.2.3.3. Triệu chứng cận lâm sàng
- Xquang xương sọ (thẳng, nghiêng), cột sống (thẳng nghiêng), lồng
ngực, xương dài.
- Sinh hoá máu: ure, creatinin, canxi (toàn phần, ion), phospho, phosphatase kiềm.
- Nước tiểu 24 giờ: canxi, phospho - Đo tỷ trọng xương.
- Đo thính lực.
2.2.3.4. Điều trị
Tuổiđiều trị
Số lần gãy xương trướcđiều trị
Tiền sửđau xương trướcđiều trị
Triệu chứng Xquang trướcđiều trị
Tỷ trọng xương trướcđiều trị
Thời gian điều trị
Số đợt điều trị
Số lần gãy xương trong quá trình điều trị
Giảmđau xương sau điều trị
Cải thiện vậnđộng sau điều trị
Cải thiện Xquang sau điều trị
2.2.4. Phương pháp thu thập số liệuvà đánh giá
Mỗi bệnh nhân có một hồ sơ nghiên cứu theo mẫu bệnh án thống nhất. Các thông tin được thu thập từ bệnh án, qua phỏng vấn trực tiếp, thăm khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng tại Khoa Nội tiết - Chuyển hoá - Di truyền
hoặc phòng khám chuyên khoa Nội tiết.
2.2.4.1. Đặcđiểm nhóm nghiên cứu
Tuổi chẩn đoán: phân thành 4 nhóm theo Sillence [63]
Nhóm I: Sơ sinh
Nhóm II: từ 1 tháng - ≤ 12 tháng
Nhóm III: từ 12 tháng - ≤ 6 tuổi
Nhóm IV: từ 6 tuổi - 17 tuổi (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Giới:
Nam
Nữ
2.2.4.2. Phục vụ mục tiêu 1 Các chỉ số nghiên cứu
Các triệu chứng lâm sàng
Gãy xương tự phát và tái phát: qua hỏi bệnh xác định số lần gãy xương, hoàn cảnh gãy xương và qua thăm khám phát hiện các vị trí xương bị gãy.
Khám phát hiện các triệu chứng: đầu hình tam giác, xương sọ mềm, củng
mạc mắt màu xanh, tạo răng bất toàn, giảm thính lực, biến dạng lồng
ngực, biến dạng cột sống, biến dạng xương dài, giảm trương lực cơ, dây chằng yếu.
Phỏng vấn bố mẹ và gia đình bệnh nhân để phát hiện tiền sử gãy xương trong tử cung, xương sọ mềm sau đẻ.
Dựa vào các triệu chứng lâm sàng, bệnh nhân được phân loại thành các thể lâm sàng theo Silience và cs năm 1979 [63]:
Týp I: Tuổi xuất hiện: tuổi tiền học đường
Củng mạc mắt màu xanh
Giảm thính lực hoặc tiền sử gia đình có người điếc
Có thể có tạo răng bất toàn hoặc không có tạo răng bất toàn Biến dạng xương nhẹ hoặc bình thường. 20% có gù vẹo cột sống
Chiều cao phát triển bình thường
Týp II: Tuổi xuất hiện triệu chứng: trong tử cung
Củng mạc mắt màu xanh đôi khi màu xanh đen hoặc đen
Chậm phát triển trong tử cung
Chân tay ngắn, cong và gập góc
Giảm trương lực cơ do các dây chằng yếu
Xương sườn mỏng, có chuỗi hạt sườn
Xương dài có bờ không đều, nham nhở
Tử vong trong tử cung hoặc sau đẻ
Týp III: Tuổi xuất hiện triệu chứng: trong tử cung, tuổi sơ sinh. Gãy xương nặng
Biến dạng xương tiến triển
Chậm phát triển nặng
Củng mạc mắt bình thường ở trẻ sơ sinh và trẻ lớn, xanh nhẹ ở trẻ nhỏ
Tạo răng bất toàn Mặt hình tam giác
Có thể có tăng áp lực động mạch phổi (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Týp IV: Gãy xương bắt đầu ở tuổi nhỏ
Gãy xương nhiều và biến đổi
Biến dạng xương từ nhẹ đến nặng
Có tạo răng bất toàn (týp IVA), không tạo răng bất toàn (týp IVB) Giảm thính lực
Vẽ phả hệ ít nhất đến thế hệ thứ III. Từ phả hệ xác định bệnh nhân có tiền
sử gia đình khi có từ 2 thế hệ trở lên bị bệnh hoặc trong gia đình có từ 2 con trở lên bị bệnh. Bệnh nhân không có tiền sử gia đình khi trong gia
đình ngoài bệnh nhân không có ai khác bị bệnh.
Sự phát triển thể chất: Cân nặng, chiều cao
Cách thu thập số liệu:
+ Chiều cao: dùng thước đo chiều cao có độ chia đều mm, chiều cao
đứng là chiều cao đo từ mặt đất đến đỉnh đầu. Trẻ ở tư thế đứng tự nhiên, đi chân không, đầu thẳng sao cho đuôi mắt và lỗ tai ngoài tạo thành đường thẳng song song với mặt đất. Bốn điểm chạm thước là chẩm, lưng, mông, gót chân. Thước nâng áp sát đỉnh đầu và vuông góc với thước đo, chiều cao đứng tính từ mặt đất đến điểm cao nhất
của đỉnh đầu. Đối với trẻ chưa hoặc không đứng được, chiều dài nằm được đo bằng thước nằm ngang, trẻ nằm ngửa sao cho đỉnh đầu trẻ áp
sát vào phần gỗ chỉ số 0, một người giữ đầu gối thẳng, đưa phần gỗ
thứ 2 áp sát vào gót chân, bàn chân thẳng đứng. Đọc kết quả bằng cm
với một chữ số lẻ.
+ Cân nặng: dùng cân Trung Quốc có đồng hồ và vạch chia đến 0,1 kg.
Trẻ mặc một bộ quần áo mỏng. Đọc kết quả lấy 1 chữ số lẻ
Cách đánh giá kết quả:
+ Đo chiều cao, cân nặng so sánh với các giá trị sinh học của người Việt
Nam bình thường thập kỷ 90 thế kỷ XX [2]
+ Tính SDS (Standard Deviation Score) theo công thức :
X M
SDS
SD
Trong đó :
X : chiều cao hoặc cân nặng của mỗi bệnh nhân
M : chiều cao hoặc cân nặng trung bình của các trẻ bình thường tương ứng về tuổi và giới.
SD : độ lệch chuẩn của chiều cao, cân nặng quần thể trẻ bình thường tương ứng về tuổi và giới
Đánh giá kết quả SDS như sau : (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
SDS từ 0 đến ± 2 : Bình thường
SDS < -2 : chậm phát triển. SDS > 2 : cao
Các triệu chứng cận lâm sàng
Xquang: Chụp Xquang xương dài, xương sọ (thẳng, nghiêng), lồng ngực,
cột sống (thẳng, nghiêng) tại khoa chẩn đoán hình ảnh, BVNTW. Kết quả được các bác sỹ chuyên khoa chẩn đoán hình ảnh, BVNTW đánh giá (có
sự phối hợp của bác sỹ lâm sàng khoa NT - CH - DT, BVNTW).
Các xét nghiệm sinh hoá: ure, creatinine, canxi (toàn phần, ion), phospho,
phosphatase kiềm trong máu và canxi, phospho trong nước tiểu 24 giờ,
được thực hiện tại khoa sinh hoá, Bệnh viện Nhi Trung ương.
- Trị số bình thường lấy theo tiêu chuẩn của khoa Sinh hoá, BVNTW
Xét nghiệm tỷ trọng xương hoặc mật độ xương được thực hiện tại khoa
phóng xạ hạt nhân, Bệnh viện 108, hoặc Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
Đo thính lực tại BVNTW, hoặc bệnh viện Tai - Mũi - Họng Trung ương.
2.2.4.3. Phục vụ mục tiêu 2
30 bệnh nhân được điều trị bằng biphosphonate (tên thương mại là Aredia của hãng Novatis) theo phác đồ của Rauch năm 2003 [56].
Tuổi Liều Chu kỳ
< 2 tuổi 0,5 mg/kg/ngày x 3 ngày 2 tháng
2-3 tuổi 0,75 mg/kg/ngày x 3 ngày 3 tháng
> 3 tuổi 1 mg/kg/ngày 4 tháng
Ngày đầu tiên của đợt đầu tiên chỉ điều trị một nửa liều. Thuốc được pha loãng trong dung dịch natriclorua 0,9% và được truyền tĩnh mạch trong 3- 4 giờ. Nồngđộ thuốc trong dịch truyền tốiđa là 0,1 mg/ml.
Chỉ định: Chủ yếu điều trị cho bệnh nhân OI týp II và týp III Kết quả điều trị được đánh giá qua các chỉ số:
Triệu chứng đau xương: đánh giá thông qua phỏng vấn trực tiếp đối với
trẻ lớn, khai thác các bà mẹ hoặc người chăm sóc trẻ thông qua biểu hiện
quấy khóc, khó ngủ thường xuyên đối với trẻ nhỏ kết hợp với thăm khám trên lâm sàng và đánh giá qua thang điểmđau. Trẻ được đánh giá là giảm
đau xương nếu sau điều trị trẻ đỡ hoặc không còn quấy khóc, ngủ tốt hơn, chơi ngoan hơn và cải thiện vậnđộng.
Cải thiện vận động: đánh giá thông qua phỏng vấn các bà mẹ hoặc người
chăm sóc trẻ, kết hợp thăm khám định kỳ cho trẻ. Trẻ có cải thiện vận động khi thực hiện tốt các động tác: lẫy, ngồi, bò, đứng, đi đặc biệt là
đang từ không thể thực hiện được trướcđiều trị chuyển thành có thể thực
hiện được sau điều trị.
Tần số gãy xương: xác định thông qua phỏng vấn các bà mẹ, thu thập từ (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
hồ sơ bệnh án, trướcđiều trị, trong quá trình điều trị và sau điều trị.
Cải thiện Xquang: được đánh giá bởi các bác sỹ chẩn đoán hình ảnh phối
hợp với các bác sỹ lâm sàng. Phim Xquang được đánh giá trước điều trị
và sau điều trị về đậm độ cản quang trên phim, kích thước đốt sống,
Tỷ trọng xương trướcđiều trị và sau điều trị: so sánh mật độ chất khoáng của xương trên một đơn vị diện tích da của cơ thể với giá trị bình thường
theo tiêu chuẩn của Khoa phóng xạ hạt nhân Bệnh viện Trung ương Quân
đội 108. So sánh điểm Tscore, Zscore trước và sau điều trị: - Tscore, Zscore: -1 +1: bình thường
- Tscore, Zscore: -2,5 ≤ -1: thưa xương - Tscore, Zscore: ≤ -3: loãng xương
Theo dõi các tác dụng phụ của thuốc: sốt, hạ canxi, phát ban, nôn.
2.3. Xử lý số liệu
Số liệu thu thập được xử lý và phân tích theo chương trình Epi info 6.0 và SPSS để tính toán tần suất xuất hiện các triệu chứng lâm sàng, cận lâm
sàng của bệnh tạo xương bất toàn, sử dụng test T một chiều và T hai chiều để xác định P với độ tin cậy có ý nghĩa thống kê (P< 0,05).
2.4. Sai số và cách khống chế sai số
Sai số do thu thập thông tin: không đúng bệnh nhân lựa chọn, do người
thu thập thông tin.
Cách khống chế sai số:
- Kiểm tra bệnh nhân đúng tiêu chuẩn mới được chọn vào nghiên cứu.
- Bản thân người nghiên cứu tự thu thập số liệu.
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
OI là một bệnh di truyền có đặc điểm là gãy xương tự phát, tái phát gây
đau đớn, biến dạng xương, gây tàn tật suốt đời cho trẻ, giảm chất lượng
cuộc sống, tạo gánh nặng cho gia đình và xã hội. Vì vậy, kết quả nghiên cứu sẽ đem lại lợi ích cho người bệnh, làm giảm số lần gãy xương, giảm đau đớn, phòng bệnh cho bệnh nhân và gia đình nhằm hạn chế đến mức
thấp nhất tỷ lệ tàn tật và quan trọng hơn là chẩn đoán trước sinh đối với các gia đình có nguy cơ cao.
Trong quá trình điều trị bằng thuốc biphosphonate, có một số tác dụng phụ
tiềm ẩn như hạ canxi máu, triệu chứng giả cúm như sốt. Các triệu chứng
này sẽ được theo dõi chặt chẽ bằng xét nghiệm canxi máu và các biểu hiện
lâm sàng. Tuỳ thuộc vào nồng độ canxi trong máu, bệnh nhân sẽ được bù canxi bằng đường uống như siro canxiclorua 10%, viên canxinol, canxi corbies hoặc truyền tĩnh mạch bằng canxi gluconate hoặc canxisandoz. Bệnh nhân sốt sẽ được điều trị bằng paracetamol 10 – 15mg/kg/lần, cách 4-6 giờ/lầnđường uống hoặcđặt hậu môn.
Nghiên cứu được sự đồng ý của bệnh nhân và gia đình bệnh nhân. Mọi
thông tin về bệnh nhân và gia đình được đảm bảo giữ bí mật.
Nghiên cứu được sự đồng ý của Khoa NT-CH-DT, BVNTW, Bộ môn Nhi trường Đại học Y Hà Nội, Phòng quản lý đào tạo sau đại học trường Đại (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
học Y Hà Nội.
Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Từ tháng 1/2000 đến tháng 10/2009, khoa NT-CH-DT, BVNTW có 104 bệnh nhân trong 98 gia đình được chẩn đoán OI. Trong đó 30 bệnh nhân được điều trị bằngbiphosphonate (Aredia). Sau đây là kết quả nghiên cứu:
3.1. Đặcđiểm nhóm nghiên cứu