Lipo-dox: tên hoạt chất là pegylated liposomal doxorubicin (PLD).
Cấu trúc của Lipo- dox
* Mô tả thuốc: Lipo-dox là chế phẩm của doxorubicin HCL có dẫn chất thuốc liposome gắn với phân tử polyethylene glycol.
* Đặc điểm hệ vận chuyển thuốc Liposome:
- Không bị phá huỷ và giải phóng d−ợc chất trong tuần hoàn máụ - Không khuyếch tán qua thành mạch máu bình th−ờng.
- Có khả năng qua khe hở thành mạch máu ở các tổ chức ung th− và viêm theo cơ chế tăng tính thấm và tăng hiệu quả l−u giữ.
- Liposome dạng miễn dịch có khả năng nhận biết, chọn lọc và đi sâu vào bên trong các tế bào ung th− nhất định.
Liposome là hệ vận chuyển thuốc lý t−ởng với những −u điểm nổi bật: - Giảm thải trừ thuốc trong tuần hoàn máụ
- Tăng hấp thu đặc hiệu của thuốc tại các khối ụ - Không phân bố thuốc tới mô lành.
* Cơ chế tác dụng:
- ức chế tổng hợp DNA, RNA bằng cách xen kẽ giữa các base trong chuỗi DNA, ức chế men topoisomerase II ngăn chặn sửa chữa DNẠ
* D−ợc động học: - Hấp thu và phân phối:
+ Sau khi đ−ợc truyền tĩnh mạch, Lipo-dox phân bố chủ yếu trong phạm vi thể tích dịch trong máu và độ thanh thải doxorubicin khỏi tuần hoàn máu phụ thuộc vào chất mang là các tiểu phân liposomẹ Sau khi các tiểu phân liposome lọt qua thành mạch máu và đi vào tổ chức mô, doxorubicin mới đ−ợc giải phóng ra ngoài và phát huy tác dụng.
+ Đặc điểm d−ợc động học của Lipo-dox rất khác biệt so với Doxorubicin:
• Tăng tích luỹ thuốc và giải phóng d−ợc chất doxorubicin tại mô ung th−. • Với liều 50mg/m2 nồng độ tối đa trong huyết t−ơng 26,8mg/lít (cao
hơn nhiều doxorubicin thông th−ờng là 5,9mg/lít).
• Hệ số thanh thải toàn phần 0,025ml/phút (doxorubicin thông th−ờng 422ml/phút).
• Thời gian bán thải trung bình 73,9 giờ (doxorubicin thông th−ờng là 30 giờ).
• Nồng độ thuốc tại mô di căn vào x−ơng cao gấp 10 lần so với mô x−ơng lành liền kề.
- Chuyển hoá, thải trừ: Chuyển hoá ở gan và bài tiết qua mật.
Khi chức năng gan giảm thì thải trừ chậm hơn, do vậy cần giảm liều dùng: Đối với bilirubin máu 1,2 - 3mg/dl: giảm 25% liều ban đầụ
Đối với bilirubin máu > 3mg/dl: giảm 50% liều ban đầụ
* Chỉ định
- Hoá chất đơn độc trong ung th− vú di căn có nguy cơ cao về bệnh tim. - Ung th− buồng trứng có di căn tái phát sau điều trị hoá chất lần đầu với nhóm Platium hoặc Paclitaxel.
- Điều trị Kaposi’ Sarcoma ở bệnh nhân AIDS có l−ợng CD4 thấp (< 200/mm3) và các biểu hiện bệnh ở niêm mạc da và cơ quan nội tạng.
- Ngoài ra chỉ định trong ung th− đầu mặt cổ tái phát di căn, ung th− phổi tế bào nhỏ....
* Chống chỉ định
- Bệnh nhân quá mẫn cảm với doxorubicin HCL hoặc các thành phần của nó.
*Thận trọng:
- Không nên sử dụng Lipo-dox khi đang cho con bú vì ch−a có thử nghiệm trên phụ nữ mang thaị
- Không nên sử dụng Lipo-dox ở các bệnh nhân AIDS - KS mà có thể đ−ợc điều trị hiệu quả bằng cách sử dụng tại chỗ hoặc sử dụng toàn thân với alfa- interferon.
* Độc tính
- Độc tính trên tim: suy tim ứ huyết, chỉ số LVEF giảm10% (siêu âm tim), giảm điện áp sóng QRS (điện tâm đồ).
- ức chế tuỷ x−ơng: giảm bạch cầu, huyết sắc tố…
- Buồn nôn, nôn. - Viêm miệng. - Mệt mỏi chán ăn.
- Da: chứng ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay chân, đặc tr−ng bởi cảm giác đau, xuất hiện các vết ban đỏ ở da, th−ờng phát hiện sau 2, 3 đợt điều trị.
- Do có những −u điểm nổi bật về cấu trúc và d−ợc động học mà những độc tính của Lipo-dox biểu hiện ở mức độ thấp hơn hẳn Doxorubicin, đặc biệt là độc tính trên tim [50].
* Trình bày
- Lọ thuốc chứa 10ml PLD HCL nồng độ 2mg/ml (20mg một lọ).
* Liều l−ợng và cách dùng
- Liều 50 mg/m²da, 4 tuần một lần cho đến khi khỏi bệnh hoặc không dung nạp thuốc.
- Liều < 90mg: pha với 250ml dextrose 5%. - Liều > 90mg: pha với 500ml dextrose 5%.
- Tốc độ truyền ban đầu ≤ 1mg/phút, sau đó nếu không có phản ứng nào xảy ra tăng dần tốc độ, có thể kết thúc truyền trong 1 giờ.
- Liều tích lũy tối đa là 2360 mg/m²da trong khi đó liều tích lũy tối đa của Doxorubicin là 550 mg/m²dạ
Ch−ơng 2
đối t−ợng và ph−ơng pháp nghiên cứu