Độc tính là vấn đề mà BN luôn phải đối mặt trong quá trình điều trị hóa chất. Đặc biệt đối với BN UTV tái phát di căn, khi mà BN đ từng điều trị hóa chất, thể trạng kém hơn và sẽ nhậy cảm hơn với các độc tính của phác đồ điều trị. Vai trò của hóa chất trong điều trị UTV giai đoạn này là nâng cao chất luợng cuộc sống cho ng−ời bệnh là chính. Việc kéo dài thời gian sống thêm không chỉ phụ thuộc vào đáp ứng của BN mà còn phụ thuộc vào khả năng chịu đựng các độc tính của hóa chất.
4.2.3.1. Độc tính trên tim
Nguy cơ cao khi sử dụng anthracycline là nguy cơ gây độc tính trên tim, liên quan đến liều tích lũy của thuốc. Liều giới hạn của Doxorubicin là 550 mg/m²da, của Epirubicin là 950 mg/m²da, nếu v−ợt quá giới hạn này thì nguy cơ gây độc tính trên tim là rất caọ Trong khi đó, độc tính trên tim mạch của Lipo-dox rất ít gặp với liều tích lũy cao hơn, điều này đ đ−ợc chứng minh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng [50],[30],[60].
Độc tính trên tim đ−ợc xác định khi giảm trên 20% chỉ số LVEF, nếu chỉ số này còn trong giới hạn bình th−ờng hoặc giảm trên 10% nếu chỉ số này trở nên bất th−ờng (LVEF ở giới hạn thấp hơn bình th−ờng). BN còn đ−ợc đánh giá bằng các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của suy tim ứ huyết.
BN trong nghiên cứu đ−ợc khám tim mạch, làm điện tim, đo chỉ số tống máu thất trái (LVEF) bằng siêu âm tim tr−ớc điều trị, sau 3 đợt và 6 đợt ĐT. Kết quả cho thấy không có tr−ờng hợp nào có biểu hiện độc tính tim. Nhiều nghiên cứu tr−ớc đây cho thấy nguy cơ gây ra tình trạng suy tim ứ huyết của anthracycline có liên quan đến tổng liều điều trị của thuốc [61], và nguy cơ này tăng lên ở những BN > 65 tuổi, BN đ điều trị bổ trợ anthracycline hoặc BN có yếu tố nguy cơ bệnh tim (BN tiểu đ−ờng, mỡ máu caọ..) [57]. Đối với pegylated liposomal doxorubicin, tỷ lệ tổn th−ơng tim có ý nghĩa lâm sàng rất thấp ở những BN ung th− thể rắn (UTV, ung th− buồng trứng) dùng liều 50 mg/m²da cho 1 đợt với liều tích lũy lên tới 1532 mg/m²da [56]. Trong thử nghiệm lâm sàng pha III của ể Brien M.E và CS (2004), so sánh PLG với doxorubicin thông th−ờng trên 509 BN UTV di căn cho kết quả nguy cơ độc tính trên tim do tích lũy anthracycline của PLD giảm có ý nghĩa thống kê so với dạng thuốc doxorubicin thông th−ờng (HR = 3,16; p< 0,001). Trong thử nghiệm này có 34 BN nhận liều điều trị PLD từ 500 đến 1450 mg/m²da (trung bình 654 mg/m²da) và không có tiền sử dùng anthracycline tr−ớc đó, chỉ số LVEF giảm trung bình là 1%, chỉ có 2 BN giảm ≥ 10%, không có ai có biểu
hiện suy tim ứ huyết. Ng−ợc lại, có 10 BN nhóm điều trị doxorubicin thông th−ờng có biểu hiện suy tim ứ huyết [50].
Nh− vậy, có thể nói Lipo-dox (pegylated liposomal doxorubicin) là thuốc rất an toàn cho tim.
4.2.3.2. Độc tính trên hệ tạo huyết
*Giảm bạch cầu, bạch cầu hạt
Giảm bạch cầu, đặc biệt giảm bạch cầu hạt làm giảm sức đề kháng của cơ thể, gây ra tình trạng nhiễm khuẩn và có thể gây tử vong. Đây là độc tính hay gặp và đáng ngại hơn cả. Do đó, ng−ời thầy thuốc lâm sàng cần phải biết tr−ớc để có thể phòng ngừa và kiểm soát sớm. Độc tính này th−ờng xuất hiện vào thời gian nghỉ thuốc nên ng−ời thầy thuốc cũng cần phải h−ớng dẫn BN cách phát hiện và đến viện khi có biểu hiện bất th−ờng nghĩ tới giảm bạch cầu, nh−: sốt cao, đi ngoài phân lỏng... để có thể điều trị kịp thời và tránh đ−ợc những hậu quả đáng tiếc.
Biểu đồ 3.7 và 3.9 cho thấy, tỷ lệ hạ bạch cầu chung là 35,3%, xuất hiện rải rác ở các đợt điều trị. Tỷ lệ hạ bạch cầu hạt là 49%, chủ yếu là độ 1,2. Các BN giảm bạch cầu không có biểu hiện nhiễm trùng trên lâm sàng và bạch cầu hồi phục nhanh chỉ sau 3 ngày điều trị thuốc kích bạch cầụ Độc tính này xuất hiện muộn, vào tuần thứ 4 sau điều trị.
Theo Võ Đức Hiếu (2002), khi nghiên cứu về một số độc tính của hóa chất trongđiều trị UTV di căn cho thấy tỷ lệ giảm bạch cầu hạt chung là 75 %, trong đó mức độ 3,4 là 25 %, khả năng giảm BC trên mỗi đợt là 27,7%, các phác đồ đ−ợc dùng trong nghiên cứu là FAC, FEC, CMF và EP [15]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Sang (2008), điều trị phác đồ TAC cho BN UTV di căn cho thấy tỷ lệ hạ BC chung là 66,7%, hạ độ 3,4 chiếm tỷ lệ là 11,1% [19]. Nghiên cứu của ể Brien M.E cho thấy tỷ lệ giảm bạch cầu hạt của PLD thấp hơn của doxorubicin thông th−ờng có ý nghĩa thống kê [50].
Nh− vậy, độc tính giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt của Lipo-dox thấp hơn các phác đồ có anthracycline thông th−ờng.
* Giảm huyết sắc tố
Đối với BN ung th− ở giai đoạn tái phát di căn khi mà sức khỏe đ giảm sút qua nhiều lần điều trị, BN ăn uống kém hơn thì độc tính giảm huyết sắc tố càng dễ gặp. Do đó, đối với BN ăn uống kém, cần phải truyền đạm, dịch thêm cho ng−ời bệnh sau khi truyền hóa chất và h−ớng dẫn BN ăn uống hợp lý để hạn chế độc tính nàỵ Trong nghiên cứu, tỷ lệ giảm huyết sắc tố là 67,7%, chỉ gặp độ 1,2; không ảnh h−ởng đến liệu trình điều trị.
* Giảm tiểu cầu
Giảm tiểu cầu có thể có biểu hiện: xuất huyết d−ới da, xuất huyết đ−ờng tiêu hóa, xuất huyết nọ..có thể gây tử vong. Giảm tiểu cầu mức độ 1,2 không cần điều trị, tiểu cầu th−ờng tự hồi phục sau khoảng 5 ngàỵ Giảm tiểu cầu độ 3,4 cần phải theo dõi sát và truyền khối tiểu cầụ Kết quả nghiên cứu cho thấy giảm tiểu cầu rất ít gặp, chiếm tỷ lệ 5,8% (chỉ ở mức độ 1).
Nói chung độc tính trên hệ tạo huyết th−ờng nhẹ và có khả năng hồi phục nhanh.
4.2.3.3. Độc tính trên gan, thận
Lipo-dox chuyển hóa ở gan và bài tiết qua mật. Đối với BN tăng bilirubine toàn phần độ 2,3 cần giảm 25% liều, tăng độ 4 cần giảm 50% liều điều trị. Đối với BN có di căn gan, nếu tăng cả bilirubine toàn phần và tăng cả men gan độ 4 thì vẫn có chỉ định dùng thuốc nh−ng phải xét nghiệm đánh giá chức năng gan tr−ớc mỗi đợt điều trị. Nếu tăng creatinine thì không phải điều chỉnh liềụ Kết quả nghiên cứu cho thấy, không có BN nào tăng bilirubine và tăng creatinine máụ Theo bảng 3.19, tỷ lệ tăng men gan 21,6%, chủ yếu ở mức độ nhẹ, không có tăng men gan độ 3,4. Trong số những BN tăng men gan,
có 6 BN có di căn gan. Vậy tăng men gan ở những BN này có thể còn do chức năng chuyển hóa của gan giảm do tổn th−ơng di căn.
4.2.3.4. Một số độc tính khác * Viêm miệng
Triệu chứng viêm miệng cũng hay gặp khi điều trị Lipo-dox. Nếu viêm miệng không gây cản trở khả năng ăn uống của ng−ời bệnh thì triệu chứng này không làm gián đoạn điều trị và không phải giảm liềụ Nếu viêm miệng nặng thì cần phải dừng điều trị 1-2 tuần hoặc giảm liềụ Để hạn chế độc tính này, ng−ời thầy thuốc cần phải h−ớng BN uống nhiều n−ớc, ăn nhiều rau, hoa quả; vệ sinh miệng sạch sẽ, đặc biệt sau khi ăn, tr−ớc khi đi ngủ vào buổi tối và sau khi ngủ dậy vào buổi sáng. Có thể cho BN uống thêm vitamine PP, B2. Kết quả nghiên cứu cho thấy có 6 BN có biểu hiện viêm miệng, chiếm tỷ lệ là 12,8%, nh−ng đều ở mức độ nhẹ.
* Độc tính trên da
Một nguy cơ cao nữa khi điều trị Lipo-dox là nguy cơ gây độc tính trên dạ Nh−ng không giống nh− độc tính trên tim, độc tính này không đe dọa tính mạng của ng−ời bệnh và có khả năng hồi phục. Biểu hiện là chứng ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay và chân đặc tr−ng bởi cảm giác đau, các vết ban đỏ ở dạ Độc tính này phụ thuộc vào liều l−ợng và thời gian sử dụng thuốc, kéo dài thời gian sử dụng thuốc hoặc giảm liều có thể cải thiện triệu chứng. Nghiên cứu của Ranson MR cho thấy độc tính da là 25% với BN điều trị liều 60mg/ m²da, chu kỳ 3 tuần và giảm xuống còn 5 % đối với BN điều trị liều 45mg/ m²da, chu kỳ 4 tuần [52]. Lyass O cho rằng độc tính này gặp nhiều hơn ở những BN dùng liều > 60 mg/m²da [49]. Để hạn chế độc tính trên da, có thể cho BN dùng pyridoxine với liều l−ợng 50 -150 mg/ngày hoặc h−ớng dẫn BN sau 4 đến 7 ngày truyền thuốc: ngâm tay và chân trong n−ớc lạnh, tránh tiếp xúc với nhiệt hoặc n−ớc nóng, mặc quần áo rộng. Trong nghiên cứu này có 5
BN có độc tính trên da, chiếm tỷ lệ 9,8%, biểu hiện chủ yếu là ban đỏ ở lòng bàn tay, cảm giác tê bì.
* Nôn, buồn nôn
Độc tính này th−ờng gặp khi điều trị hóa chất. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ BN có biểu hiện nôn là 17,6%, buồn nôn là 25,5%, đều ở mức độ nhẹ không ảnh h−ởng đến sinh hoạt. Tất cả BN trong nghiên cứu đều đ−ợc dùng thuốc chống nôn tr−ớc và sau điều trị. Nghiên cứu của O' Brien cho thấy tỷ lệ BN có biểu hiện nôn và buồn nôn của nhóm điều trị PLD thấp hơn hẳn nhóm điều trị doxorubicine thông th−ờng (37% so với 53% và 19% so với 31%) [50].
Tóm lại, phác đồ Lipo-dox đơn thuần là một sự lựa chọn mới cho những BN UTV tái phát di căn, đặc biệt với những BN có nguy cơ bệnh tim (BN > 65 tuổi, BN đ sử dụng anthracycline, BN có yếu tố nguy cơ bệnh tim (mỡ máu cao, tiểu đ−ờng, tăng huyết áp…). Hơn nữa, những BN UTV tái phát di căn muốn giảm thiểu tới mức tối đa những độc tính của anthracycline thông th−ờng và muốn một tháng mới phải điều trị một lần thì lựa chọn phác đồ điều trị này là phù hợp.
KếT LUậN
Nghiên cứu 51 bệnh nhân ung th− vú tái phát di căn đ−ợc điều trị tại bệnh viện K bằng phác đồ Lipo- dox đơn thuần từ tháng 1/2008 đến tháng 9/2010 cho thấy:
1. Hiệu quả của phác đồ điều trị.
Đáp ứng toàn bộ là 35,3%, trong đó đáp ứng hoàn toàn là 9,8%, đáp ứng một phần là 25,5%.
Đáp ứng của nhóm tái phát tại chỗ tại vùng là 81,8%, của nhóm di căn xa là 22,6%, của nhóm vừa tái phát vừa di căn là 22,2% (p < 0,05).
Đáp ứng của nhóm chỉ có tổn th−ơng hạch là 83,3%, của nhóm còn lại là 15,4% (p<0.05).
Thời gian sống thêm không tiến triển trung bình là 9,8 tháng. Tỷ lệ sống thêm không tiến triển 18 tháng là 25,5%.
Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 13,7 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ18 tháng là 43,2%.
2. Độc tính của phác đồ.
Tỷ lệ giảm bạch cầu là 35,3%; độ 1 là 23,5%; độ 2 là 11,8%. Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt là 49%; độ 1,2 là 47%; độ 3 là 2%. Tỷ lệ giảm huyết sắc tố là 66,7%; độ 1 là 58,8%; độ 2 là 7,9%. Tỷ lệ giảm tiểu cầu là 5,8% (độ 1).
Tỷ lệ BN có độc tính trên da là 9,8%. Tỷ lệ BN có viêm miệng là 11,8%.
Tỷ lệ BN nôn, buồn nôn là 17,6% và 25,5%.
Không có tr−ờng hợp nào có biểu hiện độc tính trên tim và tăng creatinine máụ
KIếN NGHị
Nên tiếp tục điều trị phác đồ Lipo- dox đơn thuần cho các bệnh nhân ung th− vú tái phát di căn, đặc biệt với những BN > 65 tuổi, BN đ sử dụng anthracycline, BN có yếu tố nguy cơ bệnh tim (mỡ máu cao, tiểu đ−ờng, tăng huyết áp...).
hình ảnh minh họa
Ung th− biểu mô thể ống xâm nhập độ II
Hình ảnh di căn x−ơng
Hình ảnh di căn hạch ổ bụng tr−ớc điều trị
Hình ảnh hạch ổ bụng tan hết sau điều trị Bệnh nhân Văn Thi D...56tuổi
Chẩn đoán: UTV di căn hạch ổ bụng Số hồ sơ: 3525/98
Hình ảnh di căn phổi tr−ớc điều trị
Đáp ứng một phần sau điều trị
(BN: Hoàng Thị L., 56 tuổi, MBA: 7415/08) Chẩn đoán: UTV di căn phổi
Hình ảnh di căn gan tr−ớc điều trị
Bệnh ổn định sau điều trị BN. L−ơng Thị H., 50 tuổi Chẩn đoán UTV di căn gan
Tiếng Việt:
1. Phạm Hoàng Anh (2001), “Dịch tễ học bệnh ung th−, nguyên nhân
và dự phòng, tài liệu lớp tập huấn ghi nhận ung th−”, Bệnh viện K,
tr. 19-25.
2. Bệnh viện K (1999), “H−ớng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung
th−”, Nhà xuất bản Y học, Hà Nộị
3. Trần Văn Công, Nguyễn Bá Đức (1999), “Nhận xét tái phát, di căn
sau điều trị phẫu thuật tia xạ ung th− biểu mô tuyến vú giai đoạn
II,IIIA tại bệnh viện K(1989-1992)”, Viện thông tin y học trung
−ơng, tr. 151-153.
4. Âu Nguyệt Diệu và CS (2003), “Khảo sát hóa mô miễn dịch các thụ
thể estrogen và progesterol 350 tr−ờng hợp ung th− vú” Y học thành
phố HCM chuyên đề ung b−ớu học, tập 7, số 4, tr.278-289.
5. Tô Anh Dũng (1996), “Đặc điểm lâm sàng ung th− biểu mô tuyến vú
và đánh giá một số yếu tố tiên l−ợng”, Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ
khoa học y d−ợc, tr 1-60.
6. Lê Thanh Đức (2005), “Nghiên cứu điều trị hóa chất tân bổ trợ
trong ung th− vú giai đoạn III không mổ đ−ợc bằng phác đồ CAF và
AC”, Luận văn thạc sỹ y học, Tr−ờng Đại học y Hà Nộị
7. Nguyễn Bá Đức (2003), Bệnh ung th− vú, Nhà xuất bản Y học, tr.
46-69.
8. Nguyễn Bá Đức (2010), “Báo cáo sơ bộ kết quả thực hiện dự án quốc
gia về phòng chống ung th− giai đoạn 2008-2010”, Hội thảo quốc
gia phòng chống ung th− lần thứ XV, Tạp chí ung th− học Việt Nam, tr: 21-26.
lý Việt Nam giai đoạn 2001-2003”, Tạp chí Y học thực hành (489), tr.1-7.
10. Nguyễn Bá Đức (2003), Hoá chất điều trị ung th−, Nhà xuất bản Y
học Hà Nộị
11. Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Văn Định, Trần Văn Thuấn (2000), ”Đánh
giá hiệu quả phẫu thuật cắt buồng trứng kết hợp với Tamoxifen trong điều
trị bổ trợ ung th− vú giai đoạn II,III”, tạp chí thông tin Y d−ợc, chuyên đề
ung th−, tr.181-188.
12. Nguyễn Bá Đức, Phạm Hoàng Anh và CS (2000), “Tình hình bệnh
ung th− ở Việt Nam năm 2000”, Tạp chí thông tin Y d−ợc, Viện thông tin th− viện Y học Trung −ơng, (2), tr.19-26.
13. Định Nguyễn Văn Định, Nguyễn Bá Đức, Trần Tứ Quý (2003),
“Tuổi trẻ là một yếu tố không thuận lợi đối với ung th− còn mổ đ−ợc
ở phụ nữ còn kinh nguyệt”, Y học thành phố HCM, tr.327-333.
14. Nguyễn Chấn Hùng, Trần Văn Thiệp (2000), “Chẩn đoán và điều
trị ung th− vú tại trung tâm ung b−ớu thành phố HCM”, Y học thành
phố HCM chuyên đề ung b−ớu học, tập 4, số 1, tr.66-75.
15. Võ Đức Hiếu (2002), “Một số độc tính hóa trị ung th− vú di căn”, Y
học thành phố Hồ Chí Minh, 6(4), tr. 283-292.
16. Võ Hồng Minh Ph−ớc, Trần Văn Thiệp, Phạm Thị Bích Vân và
CS (2002), “Khảo sát giá trị CA 15-3 trong theo dõi sau điều trị ung
th− vú”, Y học thành phố Hồ Chí Minh, 6(4), tr. 293-299.
17. Nguyễn Tiến Quang (2004), “Đánh giá kết quả hóa trị liệu cho ung
thư di căn bằng phác ủồ TA và CAF tại Bệnh viện K”, Luận văn bác
Anastrozole trong điều trị ung th− vú di căn có thụ thể nội tiết
d−ơng tính”, Luận văn thạc sỹ y học, tr−ờng Đại học Y Hà Nộị
20. Lê Quốc Sử (2005), “Nghiên cứu sự biểu hiện của thụ thể Her-2/neu
trong ung th− biểu mô ông tuyễn vú xâm lấn bằng kỹ thuật hóa mô
miễn dịch”, Y học thành phố HCM chuyên đề ung b−ớu học, tập 9,