Với những bằng chứng tích lũy từ nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa yếu tố di truyền với đặc điểm kháng thuốc chống động kinh, ngày càng nhiều các công nghệ phân tích di tuyển hỗ trợ hiệu quả chẩn đoán tăng từ 10%
lên đến 30-40%. Các phương thức chẩn đoán di truyền có thể kể đến bao gồm giải trình tự exome (WES), giải trình tự genome (WGS), Gene Panel, Chromosomal microarray (CMA), giải trình tự Sanger và phân tích nhiễm sắc thể (NST). Trong đó, sử dụng WGS cho tỉ lệ chẩn đoán cao nhất (48%), tiếp theo là WES (24-45%), Gene Panel (19-25%), CMA là 5-18%, giải trình tự Sanger và phân tích NST thường cho tỉ lệ chấn đoán thấp [7], [83].
Chẩn đoán dựa trên WGS và WES được khuyến nghị là hai phương thức hàng đầu đối với tất cả các trường hợp mắc động kinh được cho là có cơ sở di truyền. Giải trình tự toàn bộ hệ gen được xem là phương pháp toàn diện nhất, giúp khảo sát toàn bộ hệ gen nhằm tăng khả năng phát hiện các biến thể là nguyên nhân gây bệnh, bao gồm cả các biến thể trên vùng intron, các đoạn lặp, các biến thể cấu trúc và cả các biến thể mtDNA. Tuy nhiên, việc giải mã kết quả WGS là một thách thức rất lớn do khối lượng dữ liệu cần phân tích cực kỳ
đồ sộ, đòi hỏi hệ thống máy dữ liệu lớn cũng như kinh nghiệm của các cá nhân/
chuyên gia phân tích kết quả [83], [84]. Phương thức chẩn đoán dựa trên WES cho phép phát hiện các biến thể đơn nucleotide nằm trong vùng mã hóa, các vùng intron lân cận vùng mã hóa và các biến thể liên quan đến số lượng bản sao (CNV) ở cấp độ đa exon và toàn bộ hệ gen; tuy nhiên, các biến thể CNV đơn exon và các mất/lặp đoạn lớn thường sẽ bị bỏ sót và không phát hiện được bằng WES [85], [84]. Cho tới nay, WES là phương án tiếp cận toàn diện nhất với lượng dữ liệu và thông tin thu được là rất lớn và tiết kiệm chi phí hơn so với WGS. Đây cũng là cơ sở để tiếp tục phát triển các công cụ chẩn đoán và liệu pháp điều trị hướng đích, như liệu pháp gen hay liệu pháp tế bào. Ngoài ra, xét nghiệm di truyền dựa trên phân tích WGS/WES nên được khuyến nghị ở các gia đình có nguy cơ nhằm cung cấp thêm các thông tin di truyền hữu ích một cách nhanh chóng và toàn diện, hỗ trợ việc giải thích các biến thể nguyên nhân/nguy cơ cũng như các biến thể de novo thông qua sự phân ly allele được quan sát ở cả bố và mẹ [85].
Xét nghiệm di truyền sử dụng Gene Panel thường được khuyến nghị khi WGS/WES không khả thi chủ yếu do liên quan đến phạm vi (khả năng) chi trả.
Số lượng gen trong một bảng gen thường dao động từ 25 đến > 500 gen tùy thuộc vào chỉ định của bác sĩ dựa trên thăm khám lâm sàng. Ngoài ra, phương thức này thường được khuyến nghị nên đi kèm thêm xét nghiệm nhằm xác định các CNV liên quan [83]. Do chỉ tập trung vào một tập hợp gen nên độ bao phủ (độ đọc sâu) của dữ liệu sử dụng Gene Panel sẽ cao hơn so với WGS và WES, lợi thế hơn trong việc xác định các biến thể thể khảm, các CNV và thời gian trả kết quả cũng nhanh hơn do lượng dữ liệu cần phân tích ít hơn [85], [84], [86].
Tuy vậy, hạn chế của phương thức này là chỉ khảo sát được trên nhóm gen đã biết nên có thể bỏ sót các trường hợp liên quan đến đột biến ở các gen/vùng chức năng mới, không được bao hàm trong bảng gen.
Phương thức xét nghiệm tiếp theo được nhắc đến là CMA, có khả năng xác định các mất đoạn/ lặp đoạn lớn (>100-300 kb) và các mất đoạn/lặp đoạn nhỏ với kích thước từ 5-10 kb thông qua sử dụng các đầu dò acid nucleic đặc hiệu [87]. Trong động kinh, tỉ lệ gây bệnh bởi các biến thể này chiếm khoảng 5-16%, đặc biệt ở những trường hợp có liên quan đến các rối loạn phát triển thần kinh/ thoái hóa não tiến triển (neurodevelopmental disorders). Do đó, đây là một xét nghiệm hữu ích và quan trọng trong sàng lọc, chẩn đoán di truyền của động kinh và động kinh kháng trị với giá thành phù hợp. Tuy nhiên, CMA không có khả năng xác định các biến thể SNP giống như WES hay giải trình tự trực tiếp bằng phương pháp Sanger.
Phương thức xét nghiệm dựa trên phân tích NST vẫn là một xét nghiệm có giá trị và quan trọng trong chẩn đoán di truyền của bệnh động kinh, đặc biệt khi nghi ngờ các rối loạn NST có thể nhận biết được trên lâm sàng như nhiễm sắc thể dạng vòng ở NST số 20 và 14 hay thể đơn bội NST 15 trong hội chứng Angelman [85], [88]. Điều cần lưu ý khi sử dụng công nghệ này là phải thực hiện phân tích số lượng tế bào tăng lên ở kỳ giữa (metaphase) để tránh bỏ sót hiện tượng thể khảm, đặc biệt đối với các trường hợp NST dạng vòng số 20 [84].
Đối với giải trình tự Sanger, đây là phương pháp giải trình tự trực tiếp nhằm xác định chính xác nucleotide tại vị trí mục tiêu. Phương pháp này thường được chỉ định trong các trường hợp đã xác định được nguyên nhân di truyền hoặc được sử dụng để kiểm tra, phân tích sự phân ly của biến thể trong gia đình [84], [87].
Nhìn chung, khuyến nghị liên quan đến xét nghiệm di truyền trong bệnh động kinh có thể khác nhau tùy theo các văn bản hướng dẫn khác nhau. Theo Hiệp hội cố vấn di truyền Quốc gia và Hiệp hội động kinh Hoa Kỳ (2023), xét nghiệm di truyền được khuyến nghị mạnh mẽ đối với bất kỳ bệnh động kinh không rõ nguyên nhân ở mọi nhóm tuổi [85]. Ủy ban di truyền học của ILAE
2022 cũng nhấn mạnh vai trò của các xét nghiệm di truyền trong thực hành lâm sàng, đặc biệt ở những trẻ động kinh khởi phát sớm và bệnh não động kinh [84].