Kênh natri kiểm soát điện áp (NaV) là mục tiêu quan trọng của các thuốc chống động kinh. Trong não, các kênh NaV bao gồm một tiểu đơn vị α (260- kDa) và bốn tiểu đơn vị β (β1–β4; 33–36 kDa); trong đó tiểu đơn vị α là tiểu đơn vị chức năng và đóng vai trò quan trọng trong việc tạo và dẫn truyền điện thế hoạt động thần kinh [137], [138]. Gen SCN1A mã hóa tiểu đơn vị α của kênh natri có tên NaV1.1 và là một trong hai gen chủ chốt mã hóa các kênh NaV đồng thời có liên quan đến hiệu quả hoạt động, liều lượng cũng như độc tính của các AED [137], [139]. Kênh natri NaV1.1. là một protein xuyên màng trong não chịu trách nhiệm cho phép các ion natri đi qua màng, kiểm soát sự tương tác giữa các tế bào thần kinh thông qua các chất dẫn truyền thần kinh.
Các biến thể trên gen SCN1A có thể dẫn đến những thay đổi chức năng khác nhau trong kênh Nav1.1, bao gồm những biến đổi về động học, thay đổi điện áp phụ thuộc, khả năng dẫn truyền bị suy giảm hoặc mất hoàn toàn chức năng [140]. Điều này có thể dẫn đến giảm “tone” ức chế trong mạng lưới thần kinh và chuyển sự cân bằng theo hướng kích thích, từ đó dẫn đến tình trạng hạ huyết áp và co giật [137]. Ba biến thể gồm rs2298771 G>A (p.Thr1067Ala),
rs3812718 (IVS5N+5 G>A) và rs10188577 A>G là những đa hình phổ biến của gen SCN1A, được nghiên cứu rộng rãi trong nhiều nghiên cứu trên nhiều quần thể khác nhau về mối liên hệ của chúng tới phản ứng thuốc [141], [142], [143]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, ba biến thể gen SCN1A này cũng được lựa chọn để đánh giá mối liên quan đến khả năng kháng thuốc chống động kinh ở trẻ mắc động kinh tại Việt Nam.
Biến thể rs2298771 G>A (p.Thr1067Ala) là một biến thể nằm trong vùng mã hóa gen SCN1A. Kiểu gen dị hợp tử GA có thể là yếu tố nguy cơ của động kinh kháng thuốc dựa trên kết quả phân tích thống kê trong nghiên cứu này (p
= 0,037). Bên cạnh đó, mô hình lặn (GG+GA/AA) cũng cho thấy những trẻ mang allele G có nguy cơ kháng thuốc cao hơn so với những cá thể khác (OR
= 1,963; p = 0,042). Tuy nhiên, có rất ít trường hợp mang kiểu gen đồng hợp tử GG (2 trường hợp) ở cả hai nhóm nghiên cứu (đáp ứng và kháng thuốc), do đó không tìm thấy ý nghĩa thống kê nào về kiểu gen đồng hợp tử GG giữa hai nhóm này. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với một số nghiên cứu trước, trong đó kiểu gen GA và allele G cũng đã được chứng minh là yếu tố tiên lượng động kinh kháng thuốc [141]. Để giải thích cho mối liên hệ này, có ý kiến cho rằng việc thay thế threonine bằng alanine có thể ảnh hưởng đến đặc tính hình dạng và chức năng của kênh natri, từ đó dẫn đến phản ứng khác biệt đối với các chất chẹn kênh natri [95]. Mặc dù nghiên cứu của chúng tôi và một vài nghiên cứu khác đã báo cáo mối liên hệ giữa rs22s98771 và động kinh kháng thuốc tuy vậy cũng tồn tại các nghiên cứu có kết quả trái ngược [141], [142], [143], [144]. Năm 2008, nghiên cứu của Kwan P. và cs báo cáo biến thể SCN1A rs2298771 không ảnh hưởng đến khả năng đáp ứng các thuốc chống động kinh và kết quả tương tự cũng được báo cáo bởi các nghiên cứu khác sau này [145], [146], [148], [150]. Trong một phân tích tổng hợp (meta-analysis) dựa trên 19 nghiên cứu tương quan đa hình gen bao gồm cả biến thể rs2298771, kết quả chỉ ra allele G và kiểu gen đồng hợp tử GG là yếu tố làm tăng nguy cơ
kháng thuốc động kinh [152]. Như vậy, vẫn còn rất nhiều tranh cãi xung quanh ảnh hưởng kháng thuốc liên quan biến thể rs2298771 gen SCN1A và cần tiếp tục được nghiên cứu đánh giá thêm một cách toàn diện hơn, từ đó có thể xác định lại chính xác xu hướng ảnh hưởng của biến thể này đến tính kháng thuốc chống động kinh nói chung và có thể mang các đặc trưng khác nhau giữa các quần thể/ dân tộc khác nhau.
Biến thể SCN1A thứ hai được đánh giá trong nghiên cứu này là rs3812718 C>T (IVS5N+5C>T). Đây là biến thể nằm trên intron và là một biến thể splicing, có thể dẫn đến thay đổi vị trí ghép nối tự nhiên của phân tử mRNA tại khu vực này trong quá trình phiên mã SCN1A [153]. Thật vậy, bằng chứng trong các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra allele T làm thay đổi vị trí ghép nối của exon 5, do đó ức chế sự biểu hiện của exon 5N (bản phiên mã sơ khai) nhưng lại làm tăng biểu hiện của exon 5A (bản phiên mã trưởng thành) [153], [154]. Tính đa hình của biến thể rs3812718 được nhận định là yếu tố nguy cơ dẫn đến động kinh; đáng chú ý, một nghiên cứu về động kinh ở Nhật Bản được công bố năm 2008 đã chỉ ra biến thể rs3812718 có thể ảnh hưởng đến tình trạng kháng thuốc chống động kinh khi dùng đồng thời carbamazepine (CBZ) và axit valproic (VPA) [95], [81]. Năm 2012, trong nghiên cứu của Zhou B.T và cs cũng báo cáo biến thể rs3812718 có mối liên quan đáng kể đến tỉ lệ duy trì sử dụng CBZ ở người Hán Trung Quốc [155]. Ngoài ra, trong một nghiên cứu khác cũng về động kinh tại Trung Quốc, những người mang kiểu gen đồng hợp tử TT được báo cáo có nguy cơ kháng thuốc cao hơn; đồng thời nghiên cứu chỉ ra mô hình di truyền lặn (CC+CT) là yếu tố bảo vệ, làm giảm nguy cơ kháng VPA [94]. Ngược lại, nghiên cứu của Sánchez M.B. và cs lại chỉ ra không có mối liên hệ nào giữa đa hình biến thể gen SCN1A rs3812718 và đặc điểm kháng thuốc ở quần thể người da trắng [149]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, kiểu gen CT được báo cáo phổ biến hơn ở nhóm đáp ứng thuốc tốt so với nhóm kháng thuốc (OR = 0,304; p = 0,002). Điều này chỉ ra rằng những
trẻ mang kiểu gen dị hợp tử CT ít có khả năng kháng AED hơn so với các trường hợp còn lại. Đồng thời, chúng tôi cũng dự đoán mô hình trội (CT+TT) được coi là yếu tố bảo vệ chống lại động kinh kháng thuốc (OR = 0,839; p = 0,002); nghĩa là allele T có thể là yếu tố giúp giảm nguy cơ kháng thuốc ở động kinh trẻ em Việt Nam. Như vậy, về mặt cơ học, có thể lý giải do sự biểu hiện tăng cao của exon 5A gây ra bởi biến thể splicing rs3812718 có thể ảnh hưởng làm tăng độ nhạy của kênh natri với thuốc chống động kinh một cách đáng kể và đã được đề cập trong nghiên cứu trước đây của Tate S.K. và cs [154]. Thêm vào đó, tính đa hình của biến thể gen này cần được quan tâm và đánh giá khi cân nhắc lựa chọn điều trị phù hợp, đặc biệt đối với tộc người châu Á dựa trên các kết quả nghiên cứu liên quan.
Biến thể rs10188577 A>G là biến thể gen SCN1A thứ ba được đánh giá trong nghiên cứu của chúng tôi. Đây là một SNP phổ biến vùng intron gen SCN1A, ảnh hưởng đến yếu tố phiên mã hoặc quá trình methyl hóa [152], [156].
Mối liên quan của biến thể rs10188577 đến nguy cơ động kinh đã được báo cáo trong rất nhiều nghiên cứu trước, trên các quần thể người Ấn Độ, Iran, Đài Loan, Malaysia, Hồng Kông, Trung Quốc và một số quần thể người da trắng như Ai Cập, Cộng hòa Kosovo [103], [148], [151],[152], [157], [158], [159]
[160]. Tuy nhiên, đánh giá từ các nghiên cứu này lại không nhất quán. Tính đa hình của SCN1A rs10188577 được báo cáo liên quan đến tình trạng kháng axit valproic ở trẻ em Trung Quốc mắc động kinh toàn thể [145]. Trong quần thể người da trắng, sự khác biệt vừa phải được xác định ở động kinh được điều trị bằng AED nhóm chẹn kênh natri (phenytoin, carbamazepine, topiramate và axit valproic), trong đó người mang kiểu gen dị hợp tử AG được tìm thấy nhóm kháng thuốc có tần số cao hơn so với nhóm đáp ứng [156]. Ngược lại, kết luận trái ngược được đưa ra trong một vài nghiên cứu khác trên quần thể người Trung Quốc và khu vực Bắc Ấn Độ [138], [145], [147]. Nghiên cứu của chúng tôi không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa khi so sánh giữa hai nhóm động kinh
đáp ứng và kháng thuốc người Việt Nam trong phân bố kiểu gen và allele của biến thể SCN1A rs10188577 A>G. Kết quả này tương đồng với phân tích meta dựa trên 10 nghiên cứu liên quan đến biến thể rs10188577, được đánh giá và tổng hợp trong nghiên cứu của Li M. và cs vào năm 2022 [152].
Các kiểu gen đơn bội (haplotype) SCN1A cũng được đánh giá dựa trên 3 biến thể rs2298771, rs3812718 và rs10188577; kết quả chỉ ra không có mối liên hệ nào giữa các haplotype và động kinh kháng thuốc trẻ em.
Cho đến nay, tác dụng chính xác của các biến thể SCN1A đối với sinh bệnh học động kinh kháng thuốc vẫn chưa được biết rõ, sự khác biệt về chủng tộc, phân loại động kinh và các loại thuốc dùng đồng thời có lẽ là những nhân tố góp phần dẫn đến các kết quả không nhất quán.