1.2. Phản ứng Willgerodt – Kindler
1.2.2. Cơ chế phản ứng
Willgerodt đề xuất một cơ chế ban đầu cho sự hình thành carboxamide vào năm 1888 liên quan đến sự di chuyển của nhóm carbonyl dọc theo chuỗi aliphatic để tạo thành aldehyde cuối cùng bị oxy hóa bởi lưu huỳnh và ammonia. [38] Sau đó, Kindler đã đề xuất một cơ chế thay thế, theo đó sắp xếp lại nhóm aryl của arylalkylketone [39], từ đó, đã xác định rằng cấu trúc của chuỗi carbon được duy trì nguyên vẹn trong suốt quá trình phản ứng. Điều này đã được kiểm chứng bởi Brewitt và đồng nghiệp khi sử dụng chất nền có đánh dấu đồng vị 14C. [40]
Đề xuất ban đầu của Willgerodt liên quan đến việc di chuyển nhóm carbonyl đã được chứng thực sau các thí nghiệm mở rộng của nhóm nghiên cứu Carmack năm 1989.
Trong hai công trình được công bố liên tiếp, Carmack và cộng sự đã mô tả một loạt các phản ứng bằng cách sử dụng các hợp chất mô hình cho phép họ đề xuất một cơ chế thông qua ba giai đoạn như thể hiện ở sơ đồ 1.14, hiện nay cơ chế này đã được chấp nhận rộng rãi cho phản ứng Willgerodt – Kindler. [41, 42]
Hình 1.2: Các chất nền có thế sử dụng trong phản ứng Willgerodt – Kindler
Sơ đồ 1.14: Cơ chế phản ứng Willgerodt – Kindler Giải thích cơ chế:
- Trung gian enamine:
Theo giả thuyết ban đầu của Carmack và Spielman vào năm 1946, các chất enamine là chất trung gian quan trọng trong phản ứng Willgerodt – Kindler, cho phép di chuyển nhóm carbonyl sang carbon cuối cùng. Đề xuất về quá trình đồng phân hóa của ketone và alkyne thông qua một chất trung gian enamine đã được kiểm chứng bằng thực nghiệm.
Trong các nghiên cứu bổ sung về những hệ thống mô hình, Carmack và cộng sự đã xác định rằng các đơn vị methylene có thể dễ dàng di chuyển qua lại các chuỗi hydrocarbon cho đến khi quá trình oxy hóa không thể đảo ngược của methyl carbon cuối cùng diễn ra để tạo thành carboxamide hoặc thioamide tương ứng. Quá trình đồng phân hóa này được đề xuất để tiến hành theo sự hình thành enamine từ phản ứng của ketone với amine và được tạo điều kiện bởi một lượng xúc tác của một loại amino sunfua hoạt động mạnh (sơ đồ 1.15). Sự hình thành enamine giữa ketone và amine có thể diễn ra ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên điều này nhanh hơn nhiều khi phản ứng xảy ra ở nhiệt độ cao.
Phản ứng thử nghiệm ban đầu được thực hiện bằng cách sử dụng 1,3-diphenyl-2- propanone hoặc 1,3-diphenylpropan-1-one. Khi một trong hai chất nền này được đun nóng với sự có mặt của dung dịch morpholine sunfua, có thể thu được một hỗn hợp của hai chất đồng phân. Điều này cho thấy rằng một loại amino sunfua có thể tạo điều kiện cho quá trình đồng phân hóa ketone, thông qua một chất trung gian enamine. [41]
Sơ đồ 1.15: Cơ chế đồng phân hóa enamine
Các phân tích sâu hơn về các quá trình phản ứng này cho thấy tốc độ đồng phân hóa ketone tăng khi nồng độ lưu huỳnh tăng. Sản phẩm cuối cùng có chứa một nguyên tử lưu huỳnh, tuy nhiên, các nhà nghiên cứu vẫn đề xuất rằng amino sunfua đóng vai trò xúc tác trong quá trình đồng phân hóa ketone và được hoàn nguyên ngay sau đó ở dạng anion. Carmack và cộng sự đã đề xuất rằng quá trình đồng phân hóa enamine liên quan
đến việc loại bỏ một nhóm amine và gắn kết một nhóm amine tương đương ở carbon liền kề như thể hiện trong sơ đồ 1.15. [41, 42]
Cấu trúc tinh thể của một chất trung gian có thể có trong phản ứng Willgerodt – Kindler (sơ đồ 1.16) đã được báo cáo vào năm 1992 bởi Hartung và đồng nghiệp, các tinh thể màu đỏ sẫm hình thành trong phản ứng của acetophenone với lưu huỳnh và dimsulf (dimsulf là hợp chất thu được bằng cách chưng cất 1: 1 hỗn hợp dimethylamine và lưu huỳnh dioxide) đã được tìm thấy. [43] Kết quả này đã xác nhận thêm về sự hình thành chất trung gian enamine trong quá trình phản ứng Willgerodt – Kindler. Phản ứng sau đó của chất trung gian này với hydro sunfua đã hình thành N,N-dimethylphenyl thioacetamide.
Sơ đồ 1.16: Chất trung gian trong phản ứng Willgerodt – Kindler - Vai trò của lưu huỳnh
Theo sơ đồ 1.17, một loại amino sunfua đóng vai trò thúc đẩy quá trình đồng phân hóa ketone tạo điều kiện cho sự di chuyển của nhóm carbonyl dọc theo chuỗi methylene trong phản ứng Willgerodt – Kindler. Carmack và cộng sự đã xác định rằng với sự có mặt của một ketone và amin thứ cấp phù hợp, lưu huỳnh có thể được đưa vào hỗn hợp phản ứng ở bất kỳ dạng nào. Các nguồn lưu huỳnh như nguyên tố lưu huỳnh hình thoi (S8), polysulfide, và polythiosulfenamide đã được chứng minh là có vai trò trong việc tạo ra sự đồng phân hóa ketone của phản ứng Willgerodt – Kindler. Trong trường hợp các hợp chất polythiosulfenamide, người ta đã xác định rằng phải có ít nhất hai nguyên tử lưu huỳnh có mặt để quá trình đồng phân hóa xảy ra (sơ đồ 1.17). [41] Hợp chất dithio-bis-4,40-morpholine được tìm thấy bởi Carmack là chất xúc tác hiệu quả cho phản ứng Willgerodt – Kindler (sơ đồ 1.17, trong đó n = 1).
Một vấn đề quan trọng khác là ion sunfua (hoặc polysulfide/polythiosulfenamide) phải có khả năng thu hồi và tái tạo morpholino-lưu huỳnh đã được tách ra để quá trình hình thành enamine có thể diễn ra (sơ đồ 1.15). Carmack và đồng nghiệp cũng đề xuất rằng những thay đổi trong trạng thái hóa trị của lưu huỳnh là rất cần thiết cho khả năng xúc tác phản ứng Willgerodt – Kindler, tuy nhiên, cho đến nay việc xác định chính xác
trạng thái hóa trị nào chịu trách nhiệm cho quá trình đồng phân hóa ketone vẫn còn đang được nghiên cứu.
Sơ đồ 1.17: Amino-lưu huỳnh đóng vai trò là chất xúc tác quá trình đồng phân hóa enamine trong phản ứng Willgerodt – Kindler
Trong điều kiện phản ứng Willgerodt – Kindler, khi enamine đến nhóm methyl cuối cùng trong quá trình đồng phân hóa, các loại enamino/imino bị oxy hóa để tạo thành thioamide. Người ta đã đề xuất rằng sự có mặt của hydro thêm vào nhóm methyl của enamine (hoặc imine trong trường hợp aldehyde) cho phép quá trình oxy hóa này tiến hành với sự hiện diện của một loại amino-lưu huỳnh. Một cơ chế cho sự hình thành thioamide đã được đề xuất bởi Carmack và đồng nghiệp (sơ đồ 1.18). [41]
Sơ đồ 1.18: Quá trình oxy hóa của nhóm methyl để tạo thành thioamide - Vai trò của amine
Các amine đã được chứng minh là có thể được áp dụng trong phản ứng Willgerodt – Kindler. Cả amine bậc một và amine bậc hai như morpholine, pyrrolidine, và anilin đều có hiệu quả trong phản ứng, tuy nhiên, các amine bậc ba không tham gia vào phản ứng Willgerodt – Kindler do không có khả năng đồng phân hóa nhóm chức của ketone.
Mặc dù cơ chế đề xuất được mô tả trong phần trên có thể giải thích các kiểu phản ứng quan sát được với các chất nền như ketone, aldehyde, và alkyne có thể tạo thành các chất trung gian imine hoặc enamine, tuy nhiên, vẫn có thể xảy ra các cơ chế khác do sự đa dạng của các chất nền có thể sử dụng được phản ứng Willgerodt – Kindler.