1.2. Phản ứng Willgerodt – Kindler
1.2.3. Một số công trình thực hiện phản ứng Willgerodt – Kindler
Việc thay đổi các điều kiện phản ứng và mở rộng phạm vi chất nền có thể sử dụng trong phản ứng Willgerodt – Kindler đã được một số nhóm nghiên cứu thực hiện trong nhiều năm qua. Vào cuối năm 1970, Kul’ganek và đồng nghiệp đã công bố nghiên cứu về việc có thể giảm đáng kể lượng morpholine cần thiết cho phản ứng Willgerodt – Kindler với aldehydes bằng cách đưa một lượng xúc tác p-toluenesulfonic vào hỗn hợp phản ứng (sơ đồ 1.19). Quá trình cải tiến phản ứng này cũng cho thấy rằng phản ứng Willgerodt – Kindler có thể áp dụng cho cả các dialdehyde như o-, m-, và p- phthalaldehyde. [44]
Sơ đồ 1.19: p-TsOH xúc tác cho phản ứng Willgerodt – Kindler
Các nghiên cứu về việc sử dụng xúc tác axit hoặc bazơ để tạo điều kiện cho quá trình hình thành enamine cho thấy tiềm năng đáng kể trong việc cải thiện tính chọn lọc và hiệu suất của phản ứng Willgerodt – Kindler. Để tìm hiểu sâu hơn về vấn đề này, Poupaert và cộng sự đã nghiên cứu một loạt các dung môi và chất xúc tác trong phản ứng Willgerodt – Kindler của cả arylketone và aldehyde. Các tác giả đã báo cáo rằng việc sử dụng triethylamine làm dung môi (không cần thêm chất xúc tác) cho phép thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp hơn, tạo thành hỗn hợp phản ứng sạch hơn và thu được các sản phẩm thioamide với hiệu suất cao nhất. [45]
Năm 2004, Klingele và Brooker đã tiến hành tổng hợp thioamide từ 2- methylpyridine bằng cách sử dụng Na2S.9H2O làm chất xúc tác (sơ đồ 1.20). Sự có mặt của chất xúc tác đã tạo thuận lợi cho việc giảm lượng 2-methylpyridine sử dụng trong phản ứng. Quá trình phản ứng này cũng được áp dụng cho các chất nền khác như 1,4- phenylenediamine để thu được dithioamide. [46]
Sơ đồ 1.20: Tổng hợp thioamide từ 2-methylpyridine
S8 (1,5 đương lượng) morpholine (1,1 đương lượng)
S8 (3,0 đương lượng)
Việc sử dụng một lượng Na2S.9H2O làm xúc tác trong phản ứng Willgerodt – Kindler cũng được nhóm nghiên cứu của Kanbara áp dụng thành công để điều chế các hợp chất thiobenzanilide từ aldehyde (sơ đồ 1.21). [47]
Sơ đồ 1.21: Natri sulfide xúc tác cho phản ứng Willgerodt – Kindler
Aniline có tính bazơ và tính ái nhân yếu, vì vậy, khi tham gia như là tác nhân không oxy hóa khử thì cần có sự hỗ trợ của một bazơ bên ngoài. Ngoài ra, sự hiện diện của một nhóm chức ở vị trí ortho có khả năng hình thành hợp chất đa vòng cũng giúp tăng khả năng phản ứng của aniline. Năm 2012, nhóm nghiên cứu của Nguyen đã tận dụng điều này để tổng hợp benzimidazole bằng cách đun nóng hỗn hợp o-phenylenediamine với các amin aliphatic và lưu huỳnh (sơ đồ 1.22). [48] Trong trường hợp các amin aliphatic bậc một được sử dụng làm thành phần oxy hóa thì thioamide được tìm thấy như là một chất trung gian phản ứng (sơ đồ 1.22).
Sơ đồ 1.22: Tổng hợp benzimidazole
Năm 2012, một công trình của Penieres-Carrillo và cộng sự đã lần đầu tiên thực hiện phản ứng Willgerodt – Kindler qua trung gian chiếu xạ hồng ngoại. [49] Theo sơ đồ 1.23, một hỗn hợp của thioamide và α-ketothioamide đã được hình thành với α- ketothioamide là đồng phân chính, trong điều kiện không có nhiệt, dung môi, và không có chất xúc tác.
Sơ đồ 1.23: Phản ứng Willgerodt – Kindler qua trung gian hồng ngoại
Việc sử dụng các chất xúc tác thay thế để tạo điều kiện cho phản ứng Willgerodt – Kindler cũng đã được nghiên cứu rộng rãi trong những năm gần đây. Nhóm nghiên cứu của Bandgar đã phát triển một quy trình không dung môi để tổng hợp thiomorpholide sử dụng axit fluoroboric (HBF4-SiO2) làm chất xúc tác. [50] Năm 2011, Akamanchi và đồng nghiệp đã cho thấy rằng muối của vonfram cũng có thể thúc đẩy phản ứng Willgerodt – Kindler trong điều kiện không có dung môi. [51] Ngoài hiệu suất cao và thời gian phản ứng tương đối ngắn, cả hai chất xúc tác này có thể được thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà không mất khả năng hoạt động. [50, 51] Năm 2013, nhóm nghiên cứu của Nguyen cho thấy sự kết hợp của FeCl3.6H2O và S8 có hoạt tính xúc tác cao hơn trong phản ứng hình thành quinazolinone từ tác nhân oxy hóa o-nitrobenzamide với benzylamine (sơ đồ 1.24). [52]
Sơ đồ 1.24: Phản ứng tổng hợp quinazolinone
Khi 2-phenethylamine được sử dụng thay cho benzylamine trong phản ứng với 2- nitroaniline, một quá trình ngưng tụ oxy hóa khử khác đã xảy ra như ở sơ đồ 1.25. [53]
Đầu tiên, các α-methylene được oxy hóa thành imine. Sau đó, nhóm β-methylene bên cạnh nhóm imine mới tạo thành và vòng phenyl phản ứng mạnh hơn và do đó bị oxy hóa. Kết quả sau quá trình oxy hóa hai nguyên tử carbon đã thu được quinoxaline tương ứng.
Sơ đồ 1.25: Phản ứng hình thành dẫn xuất của quinoxaline
Trong nhiều năm qua, việc cải thiện tính chọn lọc và hiệu suất của quá trình phản ứng Willgerodt – Kindler đã gặt hái được nhiều thành công. Hiện nay, có thể nhanh chóng tổng hợp nhiều dẫn xuất amide (thio) hoặc axit carboxylic khác nhau tương ứng từ ketone hoặc aldehyde (một số trường hợp chỉ tổng hợp trong vài phút) với hiệu suất cao. Những cải tiến đáng kể của phản ứng này có ý nghĩa quan trọng trong việc ứng dụng rộng rãi trong các quy trình tổng hợp hữu cơ, bao gồm cả trong việc điều chế các hợp chất có liên quan đến dược phẩm. [50, 54, 55] Phản ứng Willgerodt – Kindler đã được sử dụng để điều chế các chất trung gian chính trong quá trình tổng hợp các sản phẩm tự nhiên như các hợp chất polyphenolic stilbene: resveratrol, piceatannol, và oxyresveratrol có ý nghĩa quan trọng về mặt sinh học. [56]