1.3.3.1 Pyrrolo[1,2-a]quinozaline
Hợp chất pyrrolo[1,2-a]quinoxaline (hình 1.5) và các dẫn xuất có nhiều đặc tính có giá trị, đặc biệt là hoạt tính sinh học đa dạng và là một chủ đề được nhiều nhóm nghiên quan tâm. Tuy nhiên, dữ liệu về quá trình tổng hợp các hợp chất này vẫn còn chưa đầy đủ và rõ ràng. Để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline có thể sử dụng các phương pháp dựa trên việc ngưng tụ dẫn xuất của quinoxaline hoặc pyrrole, thậm chí là phản ứng giữa các hợp chất không chứa vòng pyrrole cũng như hệ quinoxaline.
Hình 1.5: Cấu trúc của pyrrolo[1,2-a]quinoxaline
Một trong những phương pháp phổ biến nhất và được sử dụng rộng rãi trong số các phương pháp tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline là phương pháp liên quan đến quá trình đóng vòng nội phân tử các dẫn xuất của quinoxaline có nhóm thế ở vị trí số 2 và
các tâm phản ứng có khả năng tấn công vào tác nhân ái nhân phải chứa ít nhất ba nguyên tử carbon. Ví dụ như, năm 1963, Taylor và Hand đã tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline từ sự đóng vòng nội phân tử của dẫn xuất quinoxaline có nhóm thế γ-carbonylalkyl ở vị trí 2 (sơ đồ 1.27). [82]
Sơ đồ 1.27: Đóng vòng nội phân tử của dẫn xuất quinoxaline
Ngoài ra, có nhiều phương pháp khác để tổng hợp pyrrolo[1,2-a]quinoxaline như phản ứng giữa dẫn xuất quinoxaline với ester methyl phenylpropargylate [83], phản ứng của 2-hydroxy-1,5-diketones và o-phenylenediamine [84], quá trình đóng vòng của hợp chất pyrrole được xúc tác bởi với sự có mặt của aldehyde hoặc ketone [85, 86], sự ngưng tụ của 6-hydroxy-6-R-2H-pyran-3-one với o-phenylenediamine [87], v.v..
1.3.3.2 Imidazo[1,5-a] và [1,2-a]quinoxaline
Trong số các dẫn xuất được hình thành ở cạnh a của vòng quinoxaline, imidazoquinoxaline giữ một vị trí đặc biệt, vì nhiều dược phẩm dựa trên chúng đã được phát triển. Đặc biệt, thuốc U-80447 và U-97775, có tác dụng an thần, là dẫn xuất imidazo[1,5-a]quinoxaline; thuốc chống dị ứng Dazoquinast và hợp chất LU-73068, một chất chống co giật và đối kháng glycine, là dẫn xuất imidazo[1,2-a]quinoxaline (hình 1.6). [88]
Trong những năm qua, sự quan tâm đến các hợp chất imidazoquinoxaline tiếp tục không suy giảm do mong muốn tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học. Điều này đã thu hút sự chú ý của các nhà hóa học hữu cơ đến việc phát triển các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất imidazo[1,5-a]quinoxaline và imidazo[1,2-a]quinoxaline khác nhau. Năm 1951, King and Clark-Lewis lần đầu tiên công bố tổng hợp thành công imidazo[1,5-a]quinoxaline và năm 1962, Heine and Brooker công bố tổng hợp được imidazo[1,2-a]quinoxaline. [88]
U-80447 U-97775
LU-73068 Dazoquinast
Hình 1.6: Các thuốc được tổng hợp dựa trên khung imidazoquinoxaline
Các hợp chất imidazoquinoxaline có thể được tổng hợp dựa trên chất nền là dẫn xuất của quinoxaline hoặc imidazole.
Các hợp chất imidazoquinoxaline có thể được tổng hợp dựa trên chất nền là dẫn xuất của quinoxaline hoặc imidazole.
Hình 1.7: Cấu trúc của imidazo[1,5-a] và [1,2-a]quinoxaline
Hệ vòng imidazo[1,5-a]quinoxaline có thể được tổng hợp từ chất nền là dẫn xuất quinoxaline thông qua hai cách:
- Đóng vòng nội phân tử với sự hình thành liên kết N10–C1, C1–N2, N2–C3, hoặc C3–C3a. Ví dụ như, nhóm nghiên cứu của Danswan đã tổng hợp thành công một dẫn xuất imidazo[1,5-a]quinoxaline từ tác chất ban đầu là 3-aminomethylquinoxaline (sơ đồ 1.28). [89] Sự hình thành vòng imidazole này có thể là kết quả của sự tấn công nucleophin của nguyên tử nitơ ở vị trí 1 hoặc 4 của quinoxalin tại nguyên tử carbon ái điện tử của nhóm C–N–C của nhóm thế. Các nhóm thế này là các nhóm acylaminomethyl, isocyanatomethyl, benzylaminomethyl, v.v. Phương pháp tổng hợp này khá đơn giản và các phản ứng xảy ra với hiệu suất cao. [90]
Sơ đồ 1.28: Hình thành imidazo[1,5-a]quinoxaline thông qua đóng vòng nội phân tử dẫn xuất quinoxaline
- Ngưng tụ giữa các dẫn xuất quinoxaline. Phản ứng của 2-methylsulfanyl-3- chloroquinoxaline với ethyl isocyanoacetate hình thành 4-methylsulfanylimidazo quinoxaline khi quinoxaline có một nhóm dễ xuất ở vị trí số 2 (sơ đồ 1.29). [91]
Sơ đồ 1.29: Tổng hợp 4-methylsulfanylimidazoquinoxaline
Ngoài ra, các dẫn xuất của imidazo[1,5-a]quinoxaline cũng có thể được tổng hợp dựa trên tác chất ban đầu là dẫn xuất imidazole thông qua con đường đóng vòng nội phân tử và ngưng tụ liên phân tử. Tuy nhiên, các phương pháp này ít được nghiên cứu hơn so với tổng hợp trên nền tác chất quinoxaline. Quy trình tổng hợp imidazo[1,5- a]quinoxaline được sử dụng phổ biến nhất là sự đóng vòng oxy hóa khử của 1-(2- nitrophenyl)-5-ethoxycarbonylimidazole (1) theo sơ đồ 1.30.
Sơ đồ 1.30: Tổng hợp imidazo[1,5-a]quinoxaline theo phương pháp đóng vòng nội phân tử dẫn xuất imidazole
Hợp chất (1) được tổng hợp theo hai phương pháp: từ o-fluoronitrobenzenes phản ứng với 4,5-diethoxy carbonylimidazole với sự có mặt của Cs2CO3 trong DMF [92] hoặc từ phản ứng của o-nitroaniline với etyl glyoxylat, sau đó là sự đóng vòng nội phân tử tạo thành α-metoxy-α-(2-nitroanilino) axetat. [93] Quá trình vòng hóa hợp chất (1) tạo ra dẫn xuất imidazo [1,5-a] quinoxalin. [92, 93] Trong trường hợp vòng benzen của phân tử (1) có nhóm methylsulfonat thì quá trình khử chủ yếu hình thành 5- hydroxyimidazoquinoxaline (2), sau đó được chuyển hóa thành imidazo[1,5- a]quinoxaline. [90]
Tương tự, các dẫn xuất imidazo[1,2-a]quinoxaline cũng được tổng hợp dựa trên tác chất là dẫn xuất quinoxaline hoặc imidazole theo hai phương pháp đóng vòng nội phân tử và ngưng tụ giữa các phân tử. Imidazo[1,2-a]quinoxaline có thể được tổng hợp từ aminoquinoxaline và bromoketone hoặc ketoaldehyde mà không cần cô lập các dẫn xuất bậc bốn trung gian (sơ đồ 1.31). Phương pháp này cũng được sử dụng để tổng hợp các hợp chất imidazo[1,2-a]quinoxaline từ 2-aminoquinoxaline và từ dẫn xuất 3-cloro- 2-aminoquinoxaline. [88, 94]
Sơ đồ 1.31: Tổng hợp imidazo[1,2-a]quinoxaline từ chất nền dẫn xuất quinoxaline Một trong những phương pháp quan trọng để tổng hợp imidazo[1,2-a]quinoxaline trên cơ sở imidazole là sự hình thành liên kết C3a–C4. Đặc biệt, 1-(2-acylaminophenyl) hoặc 1-(2-amino-carbonylaminophenyl)imidazoles, thu được bằng phản ứng của N-(2- aminophenyl)imidazole và acetyl clorua hoặc isocyanate, sau đó được chuyển hóa dưới tác dụng của phốt pho(V)oxochloride thành dẫn xuất imidazo[1,2-a]quinoxaline. [95]
Hơn 100 hợp chất imidazo [1,2-a] quinoxalin đã được tổng hợp bằng phương pháp này (sơ đồ 1.32).
Ngoài ra, hệ thống vòng imidazoquinoxaline cũng có thể được tổng hợp từ các hợp chất không chứa vòng quinoxaline và imidazole. Ví dụ như, sự hình thành các hợp chất imidazo[1,5-a]quinoxaline từ N-Boc-1,2-diaminebenzen và hình thành các hợp chất imidazo[1,2-a]quinoxaline từ 1-morpholino-2-dicyanomethylideneiminocyclohexene và ethyl glycinate hydrochloride. [88]
Sơ đồ 1.32: Tổng hợp imidazo[1,2-a]quinoxaline từ dẫn xuất imidazole 1.3.3.3. Thiazolo[3,4-a]quinoxaline
Thiazolo[3,4-a]quinoxalin và các dẫn xuất của chúng đã thu hút sự quan tâm đáng kể trong những năm gần đây bởi các hoạt tính dược lý có giá trị và cũng được sử dụng trong quá trình tổng hợp nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học quan trọng. [96] Tuy nhiên, trái ngược với sự nghiên cứu kỹ lưỡng về quy trình tổng hợp và các đặc tính của các hệ vòng imidazo[1,5-a] và [1,2-a]quinoxaline, các phương pháp tổng hợp thiazolo[3,4- a]quinoxaline vẫn chưa được nghiên cứu nhiều. Một loạt các phương pháp đã xuất hiện để tổng hợp các hợp chất loại này dựa trên ba cách tiếp cận khác nhau. [97, 98, 99] Cách tiếp cận đầu tiên liên quan đến quá trình đóng vòng nội phân tử 3-(α- bromoethyl)quinoxalin-2-one với sự hiện diện của xúc tác anhydride acetic tạo thành thiazolo[3,4-a]quinoxaline (sơ đồ 1.33). [99]
Sơ đồ 1.33: Hình thành thiazolo[3,4-a]quinoxaline bằng cách đóng vòng nội phân tử Phương pháp thứ hai để tạo thành hệ thống vòng thiazolo[3,4-a]quinoxaline là sử dụng các dẫn xuất thiazole làm nguyên liệu ban đầu, phương pháp này liên quan đến quá trình oxy hóa khử nội phân tử của 4-carboxy- hoặc 4-methoxycarbonyl-3-(2- nitrophenyl)thiazoline và đóng vòng liên phân tử với xúc tác amine của 4-chloromethyl- 3- (2,3,4-trifluorophenyl)thiazolidine-2-thione. Phương pháp này không được sử dụng rộng rãi vì khó tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline và thiazolidine.
Không giống như hai phương pháp đầu tiên, cách tiếp cận thứ ba liên quan đến việc một phân tử thiazole được hình thành dựa trên hệ vòng quinoxaline hoặc ngược lại.
Việc hình thành hệ thống vòng phân tầng iminothiazolopyrazine là bước quan trọng trong phản ứng của 4-hydroxy-4-methoxy-carbonyl-3,5-diphenyl-2-phenylimino- thiazolidine với 1,2-phenylenediamine trong axit axetic nóng (sơ đồ 1.34). Quá trình
ngưng tụ thiazolo[3,4-a]quinoxaline với hiệu suất cao được tạo ra thông qua việc loại bỏ metanol, nước, và anilin.
Sơ đồ 1.34: Tổng hợp thiazolo[3,4-a]quinoxaline 1.3.3.3 Pyranoquinoxaline
Có khá ít các nghiên cứu về hệ vòng pyranoquinoxaline. Trong số các hệ thống vòng ngưng tụ gồm các đơn vị quinoxaline và pyrane có thể có, thì hệ vòng pyrano[3,4- b]quinoxaline (hình 1.8) được nghiên cứu nhiều nhất, việc tổng hợp các hợp chất này dựa trên sự ngưng tụ trong phân tử của các quinoxaline có chứa nhóm thế alcol hoặc ester ở vị trí 2 hoặc 3. [100]