CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. Ảnh hưởng của từng yếu tố đến hiệu suất phản ứng tổng hợp benzofuro[2,3- b]quinoxaline
Luận văn này tiến hành tổng hợp benzofuro[2,3-b]quinoxaline thông qua phản ứng ghép đôi giữa o-phenylenediamine và 2’-hydroxyacetophenone theo cơ chế phản ứng Willgerodt – Kindler. Các điều kiện thử nghiệm ban đầu cho hiệu suất phản ứng khá cao: o-phenylenediamine (0,25 mmol), 2’-hydroxyacetophenone (0,2625 mmol), lưu huỳnh (0,5 mmol), DABCO (0,25 mmol), DMSO (1,0 mmol) trong môi trường khí argon, ở 120 °C trong vòng 16 giờ (sơ đồ 3.1). Sản phẩm là chất rắn màu vàng nhạt (53,2 mg, 97%) được cô lập bằng sắc ký cột silicagel pha thường, với hệ dung môi hexane:ethyl acetate 100:1 đến 5:1. Trên sắc ký bản mỏng có Rf = 0,31, giải ly với hệ dung môi hexane:ethyl acetate 12:1. Sản phẩm đã được phân tích cấu trúc bằng phổ NMR (Phụ lục A2).
Sơ đồ 3.1: Phản ứng giữa o-phenylenediamine và 2’-hydroxyacetophenone
Phản ứng ghép đôi này tiếp tục được thực hiện trong các điều kiện khác nhau, bao gồm: loại bazơ, lượng bazơ, lượng DMSO, môi trường phản ứng, lượng lưu huỳnh, và thời gian để nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện phản ứng đến hiệu suất phản ứng.
Kết quả khảo sát được trình bày trong các phần tiếp theo.
3.1.1. Ảnh hưởng của loại bazơ
Ảnh hưởng của loại bazơ bao gồm cả bazơ vô cơ và bazơ hữu cơ đến hiệu suất GC của phản ứng đã được khảo sát với điều kiện phản ứng ban đầu: o-phenylenediamine (0,25 mmol, 27 mg), 2’-hydroxyacetophenone (1,05 đương lượng, 35,7 mg), lưu huỳnh (2 đương lượng, 16 mg), (4 đương lượng, 78 mg) DMSO, và 1 đương lượng các loại bazơ, thực hiện phản ứng thời gian 16 giờ ở 120 C trong môi trường khí argon. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các loại bazơ được thể hiện ở hình 3.1.
S8 (2,0 đương lượng) DABCO (1,0 đương lượng)
DMSO (4,0 đương lượng) Ar, 120 C, 16 h 1,05 đương lượng
Hình 3.1: Ảnh hưởng của loại bazơ đến hiệu suất phản ứng
Kết quả cho thấy, các bazơ vô cơ cho hiệu suất phản ứng từ 15 đến 74 %, thấp hơn so với bazơ hữu cơ từ 21 đến 97 %. Trong số đó, phản ứng sử dụng DABCO làm bazơ có hiệu suất phản ứng đạt giá trị cao nhất với 97 % sản phẩm thu được. Kết quả này khá tương tự với nhiều trường hợp trước đây sử dụng lưu huỳnh cho các quá trình chuyển hóa oxy hóa-khử mà nhóm chúng tôi đã công bố. [109, 110] Mặc dù chưa thể tách ra bất cứ một hợp chất trung gian nào để làm rõ cơ chế, việc sử dụng DABCO trong phản ứng có lưu huỳnh nguyên tố có thể giúp tạo phức với lưu huỳnh, từ đó mà thể hiện tính ái điện tử của lưu huỳnh. Trong trường hợp này, một chất phù hợp cần có khả năng tạo phức tốt (có thể dựa trên tương tác cho nhận giữa các electron tự do và orbital trống của lưu huỳnh) nhưng cần có tính ái nhân kém. Tại thời điểm này, đây được xem là lý do giải thích cho sự phù hợp của DABCO trong nhiều phản ứng có sử dụng lưu huỳnh.
Do đó, bazơ hữu cơ DABCO được chọn để tiến hành các thí nghiệm tiếp theo.
3.1.2. Ảnh hưởng của lượng DABCO
Từ các điều kiện khảo sát ban đầu bao gồm: o-phenylenediamine (0,25 mmol, 27 mg), 2’-hydroxyacetophenone (1,05 đương lượng, 35,7 mg), lưu huỳnh (2,0 đương lượng, 16 mg), DMSO (4,0 đương lượng, 78 mg), thực hiện phản ứng thời gian 16 giờ ở 120 C trong môi trường khí argon, và các mức khảo sát lượng DABCO là: 0; 0,5; 1;
61 59
36
15 21
50 56
62 70
97
62
0 20 40 60 80 100
Hiệu suất GC (%)
Loại bazơ
1,5; và 2 đương lượng thu được kết quả hiệu suất GC của phản ứng như thể hiện ở hình 3.2.
Hình 3.2: Ảnh hưởng của lượng DABCO đến hiệu suất phản ứng
Sử dụng 0,5 đương lượng DABCO cho hiệu suất sản phẩm là 91%, một phần chứng tỏ rằng phức tạo ra giữa DABCO và lưu huỳnh là thuận nghịch, lượng DABCO cần thiết có thể nhỏ hơn lượng lưu huỳnh nằm trong sản phẩm. Ngoài ra, cần lưu ý là một phân tử DABCO chứa hai nguyên tử nitơ đều có vai trò tạo phức cho nhận như nhau. Khi lượng DABCO tiếp tục tăng thì hiệu suất phản ứng tăng và đạt giá trị cao nhất với 1,5 đương lượng DABCO. Tiếp tục tăng lượng DABCO thì hiệu suất phản ứng không thay đổi. Trong các phản ứng với nhóm thế sau này, hầu hết các sản phẩm thu được với hiệu suất cao và hỗn hợp sau phản ứng đơn giản hơn khi dùng 1,5 đương lượng DABCO. Do đó, 1,5 đương lượng DABCO được chọn để cố định thực hiện khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố tiếp theo.
3.1.3. Ảnh hưởng của lượng DMSO
Một số nghiên cứu trước đây cho rằng, DMSO đóng vai trò chất “đồng oxy hóa”, hỗ trợ cho lưu huỳnh trong việc chuyển hóa liên kết C–H alpha với liên kết C=O của carbonyl. [111] Tuy nhiên bằng chứng hoặc cơ chế cụ thể cho vai trò này vẫn chưa được chứng minh. Từ các điều kiện khảo sát ban đầu o-phenylenediamine (0,25 mmol,
61
91
99 100 100
0 20 40 60 80 100 120
0 0,5 1 1,5 2
Hiệu suất GC (%)
Lượng DABCO (đương lượng)
27 mg), 2’-hydroxyacetophenone (1,05 đương lượng, 35,7 mg), lưu huỳnh (2 đương lượng, 16 mg), DABCO (1,5 đương lượng, 42 mg), và DMSO với các mức: 1, 2, 3, và 4 đương lượng, thực hiện phản ứng thời gian 16 giờ ở 120 C trong môi trường khí argon, thu được kết quả ảnh hưởng của lượng dung môi đến hiệu suất GC của phản ứng như biểu đồ hình 3.4.
Hình 3.3: Ảnh hưởng của lượng DMSO đến hiệu suất phản ứng
Khi không sử dụng DMSO, phản ứng đạt được hiệu suất 24%. Tăng dần lượng dung môi thì hiệu suất tăng và đạt giá trị cao nhất tại 4 đương lượng DMSO. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây liên quan đến lưu huỳnh nguyên tố và DMSO được báo cáo bởi nhóm của giáo sư Nguyễn Thanh Bình và cộng sự [112, 113]. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của lượng DMSO đến hiệu suất sản phẩm phù hợp với giả thiết cho rằng DMSO hỗ trợ lưu huỳnh trong quá trình oxy hóa liên kết C–H. Khi đó, chỉ cần một lượng nhỏ DMSO cũng đủ để dẫn đến sự hình thành đáng kể của sản phẩm. Theo kết quả đã khảo sát ở đây, 4 đương lượng dung môi DMSO được sử dụng để thực hiện các thí nghiệm tiếp theo.
3.1.4. Ảnh hưởng của môi trường thực hiện phản ứng
Ảnh hưởng của các môi trường phản ứng: khí argon, không khí, và khí oxy đến hiệu suất GC với các điều kiện phản ứng ban đầu như: o-phenylenediamine (0,25 mmol, 27 mg), 2’-hydroxyacetophenone (1,05 đương lượng, 35,7 mg), lưu huỳnh (2 đương lượng, 16 mg), DABCO (1,5 đương lượng, 42 mg), và DMSO (4 đương lượng, 78 mg),
24
47
77
95 100
0 20 40 60 80 100 120
0 1 2 3 4
Hiệu suất GC (%)
Lượng DMSO (đương lượng)
thực hiện phản ứng thời gian 16 giờ ở 120 C được thể hiện ở hình 3.5. Kết quả cho thấy môi trường ảnh hưởng không đáng kể đến hiệu suất GC của phản ứng. Hiệu suất sản phẩm có giảm đôi chút (nhỏ hơn 5%) trong trường hợp có sử dụng oxy làm môi trường phản ứng. Để đảm bảo việc tiện lợi trong quá trình chuẩn bị phản ứng, các thí nghiệm tiếp theo sẽ được khảo sát với việc thực hiện phản ứng trong môi trường không khí.
Hình 3.4: Ảnh hưởng của môi trường đến hiệu suất phản ứng 3.1.5. Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh
Lưu huỳnh đóng vai trò là chất oxy hóa cho phản ứng của o-phenylenediamine và 2’-hydroxyacetophenone. Vì vậy, ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất GC của phản ứng đã được khảo sát lần lượt là 0, 1, 2, 3, và 4 đương lượng với điều kiện phản ứng ban đầu là: o-phenylenediamine (0,25 mmol, 27 mg), 2’-hydroxyacetophenone (1,05 đương lượng, 35,7 mg), DABCO (1,5 đương lượng, 42 mg), và DMSO (4 đương lượng, 78 mg), thực hiện phản ứng thời gian 16 giờ ở 120 C trong môi trường không khí đã thu được kết quả như thể hiện ở hình 3.6. Khi không sử dụng lưu huỳnh phản ứng không xảy ra, chứng tỏ rằng chỉ sử dụng DMSO không thể oxy hóa được liên kết C(sp3)–
H ở vị trí alpha so với nhóm C=O của ketone. Hiệu suất phản ứng tăng đáng kể khi tăng lượng lưu huỳnh lên 1 đương lượng và đạt giá trị là 99 % với 3 đương lượng. Tiếp tục tăng lượng lưu huỳnh thì hiệu suất phản ứng tăng không đáng kể.
100 100
96
90 92 94 96 98 100 102
Argon Không khí Oxy
Hiệu suất GC (%)
Loại môi trường phản ứng
Hình 3.5: Ảnh hưởng của lượng lưu huỳnh đến hiệu suất phản ứng
Do đó, 3 đương lượng nguyên tố lưu huỳnh được chọn để thực hiện các khảo sát tiếp theo. Một điều đáng lưu ý là trong nhiều phản ứng trước đây, lượng lưu huỳnh cần thiết cho các phản ứng oxy hóa liên kết C–H cũng cần dùng dư cho dù sản phẩm không chứa nguyên tố lưu huỳnh. [23, 114]
3.1.6. Ảnh hưởng của thời gian
Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất GC của phản ứng được khảo sát từ 0,1, 0,25, 0,5, 1, 8, và 16 giờ với các điều kiện phản ứng ban đầu bao gồm: o- phenylenediamine (0,25 mmol, 27 mg), 2’-hydroxyacetophenone (1,05 đương lượng, 35,7 mg), lưu huỳnh (2,0 đương lượng, 16 mg), DABCO (1,5 đương lượng, 42 mg), và DMSO (4,0 đương lượng, 78 mg), thực hiện phản ứng trong môi trường không khí ở nhiệt độ 120 C. Kết quả từ hình 3.7 cho thấy phản ứng tổng hợp benzo[2,3- b]quinoxaline diễn ra trong một khoảng thời gian ngắn đã đạt được hiệu suất đáng kể.
Hiệu suất đạt cao nhất khi tiến hành trong thời gian 30 phút (tức 0,5 giờ) và giữ ổn định khi tiếp tục kéo dài thời gian phản ứng. Một điểm đáng lưu ý là chỉ sau 6 phút (tức 0,1 giờ) thì hiệu suất sản phẩm đã thu được là 81%.
0
92 97 100 100
0 20 40 60 80 100 120
0 1 2 3 4
Hiệu suất GC (%)
Lượng lưu huỳnh (đương lượng)
Hình 3.6: Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất phản ứng
Sau khi khảo sát ảnh hưởng của lần lượt từng yếu tố, điều kiện phản ứng để thu được hiệu suất GC cao nhất là: o-phenylenediamine (0,25 mmol, 27 mg), 2’- hydroxyacetophenone (0,2625 mmol, 35,7 mg), nguyên tố lưu huỳnh (3,0 đương lượng, 24 mg), DABCO (1,5 đương lượng, 42 mg), và DMSO (4,0 đương lượng, 78 mg) trong môi trường không khí với thời gian 30 phút ở 120 C.