CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.2. Các dẫn xuất của benzofuro[2,3-b]quinoxaline
Với các điều kiện phản phù hợp nhất đã tìm được (sơ đồ 3.2), các nhóm thế được nghiên cứu lần lượt để khảo sát khả năng ứng dụng và hiệu quả tổng hợp của phản ứng.
Sơ đồ 3.2: Điều kiện phản ứng phù hợp đã tìm được
Các nhóm thế đã cô lập và phân tích cấu trúc bằng phổ NMR (phụ lục A3 – 19).
Đối với các nhóm thế của o-phenylenediamine (bảng 3.1), các diamine không đối xứng tạo ra sản phẩm dưới dạng hỗn hợp của các đồng phân. Trong nhiều trường hợp, các
81
95
100 100 100 100
75 80 85 90 95 100 105
0,1 0,25 0,5 1 8 16
Hiệu suất GC (%)
Thời gian (giờ)
S (3,0 đương lượng) DABCO (1,5 đương lượng)
DMSO (4,0 đương lượng) 120 C, 0,5 giờ
tín hiệu proton và carbon trong vùng nhân thơm không thể phân biệt được. Ngoài ra, tại thời điểm này, việc sử dụng các kết quả phổ hai chiều chưa cho kết luận chính xác về việc xác định đồng phân chính/phụ. Hợp chất 1,2-phenylenediamine có nhóm CH3 ở vị trí C4 phản ứng tốt với 2’-hydroxyacetophenone để tạo sản phẩm (3ba) với hiệu suất 86%. Nhóm thế methoxy gắn trên phân tử diamine chỉ cho sản phẩm ngưng tụ (3ca) với hiệu suất 49%, có thể là do khả năng bị oxy hóa của liên kết C–H một phần bị hoạt hóa (activated) do kề cận dị tố oxy. Các nhóm hút điện tử mạnh như CF3- hoặc CN- khi gắn trên phân tử o-phenylenediamine đều không ảnh hưởng nhiều đến khả năng phản ứng của nguyên liệu, dựa trên kết quả là các sản phẩm benzofuro[2,3-b]quinoxaline 3da và 3ea đều thu được với hiệu suất cao. Đối với trường hợp 1,2-diaminobenzonitrile (STT 4, bảng 3.1), quá trình phân lập và tinh chế sản phẩm chỉ thu được một đồng phân tinh khiết 3ea, dựa trên kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C. Việc định danh đồng phân thu được là một dẫn xuất thế tại vị trí C8 là dựa vào so sánh giá trị hằng số ghép spin và độ dịch chuyển hóa học của các đồng phân thế tại vị trí tương tự trong một công bố độc lập trước đây của Zanardi và cộng sự. [115]
Trong phạm vi khảo sát ảnh hưởng nhóm thế của luận văn này, một số nhóm chức dễ bị ảnh hưởng do các quá trình oxy hóa-khử khác cũng được quan tâm. Trong đó, các nhóm chức ester và nitro khi được gắn trên phân tử o-phenylenediamine vẫn có thể tham gia phản ứng ngưng tụ với 2’-hydroxyacetophenone tạo sản phẩm benzofuro[2,3- b]quinoxaline mong muốn (3fa và 3ga), tuy nhiên với hiệu suất trung bình kém. Trong trường hợp của nhóm chức ester (STT 5, bảng 3.1), dù không tách được sản phẩm phụ nào khác, việc nguyên liệu diamine bị tiêu thụ hết trong hỗn hợp thô thu được sau phản ứng có thể chứng minh rằng có thể có nhiều sản phẩm bị khử trung gian do nhóm chức ester không bền trong môi trường có lưu huỳnh. Trong một nghiên cứu trước đây do giáo sư Nguyễn Thanh Bình và cộng sự công bố [116], nguyên liệu 1,2- phenylenediamine khi có nhóm chức acid hoặc ester tham gia phản ứng có mặt của hỗn hợp lưu huỳnh và DMSO cũng cho sản phẩm ngưng tụ với hiệu suất trung bình.
Hợp chất 4-nitro-1,2-phenylenediamine khi ghép đôi với 2’-hydroxyacetophenone có thể tạo ra benzofuro[2,3-b]quinoxaline, tuy nhiên nhóm chức nitro đã bị khử. Sự tạo thành nhóm NH2 có thể được khẳng định bằng sự xuất hiện của tín hiệu mũi đơn giãn rộng, tương ứng với 2 proton, xuất hiện tại vị trí độ dịch chuyển hóa học δ = 4,25 ppm (phụ lục A8).
Các dẫn xuất diamine đã bị thế 2 lần cũng có khả năng phản ứng ngưng tụ được với dẫn xuất acetophenone để tạo thành sản phẩm hai vòng ngưng tụ. Hợp chất 4,5- dimethyl-1,2-phenylenediamine phản ứng dễ dàng và tạo ra hợp chất dị vòng mong muốn (3ha) với hiệu suất 85%. Diamine có một nhóm thế methyl ortho với một trong hai nhóm NH2 tạo ra sản phẩm (ở dạng hỗn hợp đồng phân, 3ia) với hiệu suất trung bình. Kết quả nhóm thế này (STT 8, bảng 3.1) cho thấy phần nào ảnh hưởng của hiệu ứng không gian đến khả năng phản ứng của diamine, có thể là do tác động đến tính ái nhân của phân tử. Cuối cùng, phân tử naphthyl-1,2-diamine tạo được sản phẩm đóng vòng với 2’-hydroxyacetophenone với hiệu suất là 54% (STT 9, bảng 3.1).
Bảng 3.1: Các nhóm thế của o-phenylenediamine
STT Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất cô lập (%)
1 86
1b 2a 3ba
2 49
1c 2a 3ca
3 78
1d 2a 3da
4 94
1e 2a 3ea
5 42
1f 2a 3fa
6 36
1g 2a 3ga
7 85
1h 2a 3ha
8 33
1i 2a 3ia
9 54
1j 2a 3ja
Ảnh hưởng của các nhóm thế trên tác chất 2’-hydroxyacetophenone cũng được quan tâm trong nghiên cứu này. Kết quả tóm tắt được trình bày trong bảng 3.2 bên dưới.
Trước hết, các nhóm halogen gắn trên phân tử ketone đều dễ dàng tham gia phản ứng với o-phenylenediamine để tạo sản phẩm ngưng tụ với hiệu suất cao (3ab, 3ac, và 3ad).
Sự tạo thành các hợp chất này có ý nghĩa quan trọng trong việc đa dạng hóa các hợp chất benzofuroquinoxaline trên cơ sở thế ái nhân trên nhân thơm (hợp chất chứa nhóm chức fluor, 3ab) hoặc các phản ứng ghép đôi thông qua con đường hoạt hóa liên kết carbon–halogen có sử dụng kim loại chuyển tiếp (đối với hai hợp chất chứa nhóm chức Cl và Br, 3ac và 3ad). Tương tự như kết quả đã có ở bảng 3.1, nguyên liệu ketone có nhóm thế CN (ở vị trí C5) phản ứng được với hợp chất diamine 1a để thu được sản phẩm ngưng tụ mà nhóm chức CN vẫn còn được bảo toàn sau phản ứng. Với các hợp chất 2’- hydroxyacetophenone có nhóm chức có khả năng liên hợp cho điện tử vào trong nhân thơm ở vị trí C4 (điều này dẫn đến nhóm chức C=O của ketone sẽ trở nên bớt ái điện tử) như các nhóm methyl (nguyên liệu 2f, STT 5) và nhóm methoxy (nguyên liệu 2g, STT 6), sản phẩm benzofuroquinoxaline thu được với hiệu suất đều trên 80%. Điều này phần nào có nghĩa rằng việc giảm tính ái điện tử của nhóm C=O trên nguyên liệu 2’- hydroxyacetophenone không làm chậm tốc độ chung của phản ứng. Tuy nhiên, trong quá trình tìm hiểu quy mô áp dụng điều kiện phản ứng cho các nhóm thế khác nhau, hợp chất 4’-bromo-2’-hydroxy-5’-methylacetophenone (2h, STT 7) chỉ phản ứng với 1,2- phenylenediamine 1a tạo sản phẩm với hiệu suất 24%. Phản ứng này được lặp lại hai lần với hiệu suất tương tự. Mặc dù chưa tách được bất cứ sản phẩm phụ hay sản phẩm trung gian nào để giải thích cho việc tạo hiệu suất thấp trong trường hợp này, sự tạo thành các hợp chất họ polysulfide, do khả năng nhóm Br tách loại tốt khi có nhóm hút điện tử là C=O ở vị trí meta, có thể là lý do chính (các hợp chất di- hoặc tri-sulfide có khả năng hóa hơi kém hoặc không hóa hơi, độ tan kém trong dung môi hữu cơ nên khả năng nhận biết với phương pháp sắc ký khí hoặc sắc ký bản mỏng là khó). Cuối cùng, dẫn xuất ortho-hydroxynaphthone (2i, STT 8) phản ứng ngưng tụ với diamine 1a để tạo sản phẩm đa vòng ngưng tụ mong muốn với hiệu suất là 51%. Những hợp chất dạng này có ý nghĩa quan trọng trong việc tổng hợp nhanh hoặc đa dạng hóa các hợp chất có hoạt tính quang học, vì các hợp chất đa nhân thơm thường có khả năng hấp thu ánh sáng ở bước sóng 365 nm.
Bảng 3.2: Ảnh hưởng của nhóm thế trên 2’-hydroxyacetophenone
STT Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm Hiệu suất cô lập (%)
1 81
1a 2b 3ab
2 82
1a 2c 3ac
3 79
1a 2d 3ad
4 56
1a 2e 3ae
5 84
1a 2f 3af
6 81
1a 2g 3ag
7 24
1a 2h 3ah
8 51
1a 2i 3ai
Dựa trên điều kiện phản ứng tổng hợp benzofuro[2,3-b]quinoxaline đã phát triển ở trên, phản ứng tổng hợp benzothienoquinoxaline với các dẫn xuất 2’- chloroacetophenone ghép đôi cùng o-phenylenediamine sử dụng điều kiện như sau: o- phenylenediamine hoặc dẫn xuất (0,375 mmol), 2’-chloroacetophenone hoặc dẫn xuất (0,25 mmol), lưu huỳnh (0,5 mmol, 16 mg), DABCO (0,75 mmol, 84 mg), DMSO (0,5 mmol, 39 mg) trong môi trường không khí, ở nhiệt độ 120 °C với thời gian 2 giờ.
Kết quả được tóm tắt tại bảng 3.3 bên dưới. Hợp chất benzothienoquinoxaline không có nhóm thế có thể thu được bằng cách ngưng tụ 1,2-phenylenediamine 1a với các dẫn xuất acetophenone có nhóm chức có khả năng tách loại tại vị trí ortho như 2’-chloro (4a), 2’- bromo (4a’), và 2’-nitro (4a’’). Trong đó, hiệu suất sản phẩm thu được giảm dần theo xu hướng Cl > Br > NO2. Trong đó, hiệu suất với hai nhóm halogen thuận theo quy luật của quá trình cộng vào liên kết carbon-halogen rồi tách loại. Ngoài ra, nhóm NO2 là nhóm tách loại kém nên sản phẩm benzothienoquinoxaline thu được với hiệu suất thấp.
Tuy nhiên, với trường hợp dẫn xuất 5’-trifluoromethyl-2’-chloroacetophenone (4b, STT 4), hiệu suất sản phẩm ngưng tụ cũng không cao mặc dù liên kết C–Cl trong hợp chất này phân cực hơn liên kết tương tự trong hợp chất không chứa nhóm thế (4a, STT 1).
Có thể lí giải rằng, ketone này trở nên rất nghèo điện tử, quá trình oxy hóa diễn ra chậm (do bản chất là quá trình nhường electron), do đó ảnh hưởng đến tốc độ chung của toàn phản ứng. Lý do này có thể được củng cố một phần dựa trên kết quả phản ứng sử dụng một dẫn xuất phenoxy tại vị trí C4 của 2’-chloroacetophenone (STT 5). Sản phẩm thu được với hiệu suất 52%, thấp hơn với trường hợp ortho-haloketone không có nhóm thế có thể là do khả năng thế vẫn có thể xảy ra tại nhóm chức Cl tự do, nhưng cao hơn
trường hợp CF3 vừa kể trên. Ngoài ra, các benzothienoquinoxaline khác nhau cũng có thể thu được từ các dẫn xuất của 1,2-phenylenediamine (từ STT6 đến STT 9).
Bảng 3.3: Kết quả tổng hợp benzothienoquinoxaline
STT Tác chất 1 Tác chất 2 Sản phẩm
Hiệu suất cô lập
(%)
1 86
1a 4a 5aa
2 78
1a 4a’ 5aa
3 32
1a 4a’’ 5aa
4 34
1a 4b 5ab
5 52
1a 4c 5ac
S8 (2,0 đương lượng) DABCO (3,0 đương lượng)
DMSO (0,5 mL) 120 oC, 2 h
6 84
1b 4a 5ba
7 66
1e 4a 5ea
8 79
1h 4a 5ha
9 63
1k 4a 5ka
Trong đó, tương tự như trường hợp tổng hợp các benzofuroquinoxaline, các hợp chất diamine không đối xứng tạo ra sản phẩm là hỗn hợp các đồng phân (5ba, 5ea, 5ia).
Hiệu suất sản phẩm có giảm đôi chút trong trường hợp các amine mang nhóm thế hút điện tử như CN (1e, STT 7) hay Cl (1k, STT 9), phần nào chứng tỏ rằng tính ái nhân của amine có ảnh hưởng đến tốc độ chung của quá trình ngưng tụ/đóng vòng. Một hợp chất diamine có 2 nhóm thế methyl tại các vị trí C4 và C5, do đó đối xứng, phản ứng dễ dàng với 2’-chloroacetophenone trong sự có mặt của lưu huỳnh để tạo một dẫn xuất duy nhất của benzothienoquinoxaline (5ha).
Cuối cùng, 8,9-dimethoxy-6H-indol o[2,3-b]quinoxaline 7aa là sản phẩm thu được với hiệu suất 67% khi thực hiện phản ứng giữa o-phenylenediamine với 2’-amino-4’,5’- dimethoxyacetophenone 6a (sơ đồ 3.3).