Hợp chất α-ketoamide và các dẫn xuất của α-ketoamide là một trong những hợp chất quan trọng đóng vai trò là hợp chất trung gian chuyển hóa thành nhiều hợp chất có ý nghĩa trong dược phẩm, có tác dụng chữa bệnh và ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ bởi chúng có hoạt tính sinh học [58]. Ví dụ, các peptide đóng vòng có chứa cyclotheonamide có tác dụng chữa bệnh dị ứng, bệnh hen suyễn, ức chế quá trình sản sinh liên tiếp protease ngăn ngừa máu đông (Hình 1. 7).
13
Hình 1. 7. Cấu trúc của một số thuốc có chứa nhóm α-ketoamide.
Do tầm quan trọng của hợp chất α-ketoamide, trong thập kỷ vừa qua đã có nhiều phương pháp tổng hợp α-ketoamide được công bố. Năm 2011, tác giả Zhang và cộng sự công bố báo cáo về tổng hợp α-ketoamide bằng phương pháp oxy hóa ghép đôi giữa aryl acetaldehyde với nhóm thế của aniline phản ứng sau 12 giờ (Sơ đồ 1. 18) [59].
Sơ đồ 1. 18. Phản ứng tổng hợp α-ketoamide tổng hợp bằng phương pháp oxy hóa ghép đôi giữa aryl acetaldehyde với nhóm thế của aniline [59].
Năm 2012, tác giả Du và Ji công bố báo cáo về phương pháp oxy hóa tổng hợp α-ketoamide từ aryl methyl ketone, amine và O2 (Sơ đồ 1. 19).. Phản ứng được thực hiện với sự hiện diện của xúc tác CuI ở nhiệt độ 50oC mà không cần sử dụng dung môi [60].
Sơ đồ 1. 19. Phản ứng tổng hợp α-ketoamide từ aryl methyl ketone, amine và O2 [60].
14
Theo hướng nghiên cứu như vậy, tác giả Zhang và cộng sự cũng công bố nghiên cứu về phương pháp oxy hóa tổng hợp α-ketoamide (Sơ đồ 1. 20) từ methyl ketone, amine và NIS vào năm 2012 [61].
Sơ đồ 1. 20. Phản ứng tổng hợp α-ketoamide từ methyl ketone, amine và NIS [61].
Theo đó, phản ứng được thực hiện trong dung môi toluene và chỉ cần thực hiện ở điều kiện nhiệt độ phòng, môi trường khí quyển. Và sử dụng các xúc tác CuI, CuBr, CuCl2, CuBr2, tuy nhiên cũng giống như báo cáo của hai tác giả Du và Ji, phản ứng cần sử dụng một lượng lớn xúc tác (20 mol%) và thời gian phản ứng kéo dài (35 giờ) [61].
Bằng phương pháp khác, năm 2012, tác giả Zhang và cộng sự đã sử dụng phức đồng thể tâm Cu làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa ghép đôi giữa amine và α- carbonyl aldehyde để tổng hợp α-ketoamide (Sơ đồ 1. 21) [58]. Theo đó, phản ứng được thực hiện trong dung môi toluene với sự hiện diện của xúc tác CuBr (10 mol%), pyridine (2 đương lượng) và bipyridine (10 mol%) trong môi trường khí quyển [58].
Phương pháp này có ưu điểm so với các phương pháp trên là có phạm vi ứng dụng rộng, có thể đi từ amine bậc 1 hoặc bậc 2, amine thơm hoặc amine béo. Ngoài ra, phương pháp này cho hiệu suất sản phẩm cao. Tuy nhiên việc sử dụng xúc tác đồng thể lại có nhược điểm là không thu hồi và tái sử dụng được xúc tác, sản phẩm dễ bị nhiễm vết kim loại. Vì vậy hướng nghiên cứu mới là sử dụng xúc tác dị thể cho phản ứng trên.
Sơ đồ 1. 21. Phản ứng oxy hóa ghép đôi giữa amine và phenylglyoxal monohydrate [58].
15 1.3.2. Phản ứng N-aryl hóa
Trong nhiều thập kỉ qua, việc phát hiện ra các phương pháp cho sự hình thành các liên kết N-aryl có tác động trong phản ứng tổng hợp hữu cơ và trên các lĩnh vực khác nhau đặc biệt là hóa dược [62]. Bên cạnh việc thực hiện phản ứng liên kết N-aryl theo phương pháp Ullmann [63, 64] và Goldberg [65, 66] truyền thống thì vào những năm 1990, nhóm nghiên cứu của tác giả Louie, Hartwig và các cộng sự đã phát triển một phương pháp mới để hình thành các liên kết N-aryl đó là thực hiện phản ứng ghép đôi giữa aryl halide và các amine bậc 1 và bậc 2 thông qua việc sử dụng xúc tác palladium [67] (Sơ đồ 1. 22). Từ đó, những phản ứng N-aryl hóa trong đó các hợp chất chứa nguyên tử nitơ đóng vai trò như nucleophile liên tục được phát triển, trong đó có thể kể đến phản ứng ghép đôi Chan-Lam trong việc sử dụng xúc tác copper (II) acetate và tác chất là boronic acid (Sơ đồ 1. 23) [68].
Sơ đồ 1. 22. Phản ứng ghép giữa aryl halide và amine [67].
Sơ đồ 1. 23. Phản ứng ghép đôi kiểu Chan-Lam [68].
Một trong những phản ứng N-aryl hóa cũng được quan tâm không kém là giữa các aryl halides và các dẫn xuất pyrazole, do vai trò quan trọng của các dẫn xuất N- aryl pyrazole có hoạt tính sinh học như: kháng sinh, kháng viêm, kháng virut,… (Hình 1. 8) [69].
16
Hình 1. 8. Dược phẩm chứa dẫn xuất N-aryl pyrazole, (a) Lonazolac và (b) Tepoxalin.
Khi sử dụng xúc tác palladium trong phản ứng N-aryl hóa kiểu Buchwald- Hartwig cổ điển đòi hỏi nhiệt độ cao 80-130oC, thời gian phản ứng có thể kéo dài hơn 40 giờ và thậm chí trong nhiều trường hợp phản ứng phải thực hiện trong môi trường khí trơ, trong khi đó trái ngược hoàn toàn với xúc tác palladium, dạng phản ứng Ullmann bằng việc sử dụng xúc tác Cu được thực hiện ở môi trường khí quyển dưới nhiệt độ 80-120oC chỉ trong khoảng thời gian tương tự, kèm theo chi phí thấp và độ độc hại ít hơn palladium [70].
Sơ đồ 1. 24. Phản ứng tạo dẫn xuất N-aryl dùng xúc tác đồng thể tâm Cu [70].
Do đó trong những năm gần đây, rất nhiều hệ xúc tác trên cơ sở Cu đã được phát triển mạnh mẽ trong phản ứng N-aryl hóa như sự thay thế phù hợp cho hệ xúc tác trên cơ sở palladium cổ điển [70-74]. Trước đây tác giả Antilla cùng cộng sự đã công bố sử dụng xúc tác đồng thể CuI vào các phản ứng aryl hóa các amine thơm như pyrrole, pyrazole, imidazole, benzimidazole và indole (Sơ đồ 1. 25) [75].
17
Sơ đồ 1. 25. Phản ứng tạo dẫn xuất N-aryl aryl halides với các amine thơm [75].
Năm 2013, tác giả Mondal và các cộng sự đã tiến hành một loạt các phản ứng N-aryl hóa tương tự nhưng dựa trên xúc tác dị thể Cu-G composite [76], trong đó có phản ứng ghép đôi giữa pyrazole và aryl halides (Sơ đồ 1. 26). Điều này khẳng định sự mới mẻ trong việc sử dụng xúc tác dị thể trên cơ sở tâm đồng và cần được khai thác nhiều thêm.
Sơ đồ 1. 26. Phản ứng ghép đôi giữa pyrazole và aryl halides dựa trên xúc tác Cu-G composite [76].
Điều này cho thấy tiềm năng sử dụng xúc tác tâm Cu, nhưng vẫn có mặt hạn chế là đa phần các phản ứng được thực hiện trên xúc tác đồng thể nên gây khó khăn lớn trong việc thu hồi xúc tác và tinh chế sản phẩm. Vì vậy việc sử dụng xúc tác dị thể để khắc phục nhược điểm đó đang là một hướng đi mới trong phản ứng N-aryl hóa nói chung và giữa aryl halides với pyrazole nói riêng.