Khảo sát hoạt tính xúc tác Cu(INA) 2 cho phản ứng- 123docz.net

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.2. Tổng hợp, phân tích đặc trưng cấu trúc và khảo sát hoạt tính xúc tác Cu(INA) 2

3.2.2. Khảo sát hoạt tính xúc tác Cu(INA) 2 cho phản ứng N-aryl hóa giữa 4’-

Vật liệu Cu(INA)2 được sử dụng làm xúc tác cho phản ứng N-aryl hóa giữa 4’- iodoacetophenone và pyrazole hình thành sản phẩm 1-(4-(1H-pyrazol-1- yl)phenyl)ethanone (Sơ đồ 3. 2).

Sơ đồ 3. 2. Phản ứng N-aryl hóa giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole.

Trong những khảo sát đầu tiên, Ảnh hưởng của nhiệt độ được chọn làm yếu tố đầu tiên để tiến hành khảo sát cho phản ứng. Khoảng nhiệt độ thông thường được lựa chọn trong các nghiên cứu trước đây dao động trong khoảng 80-130oC [72]. Bên cạnh đó, phản ứng N-aryl hóa pyrazole với xúc tác trên cơ sở đồng đã được khảo sát ở nhiệt độ thấp 35-40oC [81], thậm chí ở điều kiện nhiệt độ phòng [82], nhưng mặt hạn chế là

thời gian phản ứng rất dài. Do đó để tiện lợi trong quá trình khảo sát, rút ngắn thời gian phản ứng, tiết kiệm năng lượng, đồng thời tránh sự tác động của nhiệt độ cao lên cấu trúc MOFs làm giảm hoạt tính của MOFs, nên trong nghiên cứu này phản ứng N- aryl hóa giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole được khảo sát ở nhiệt độ 80oC, 90oC, 100oC. Phản ứng N-aryl hóa được thực hiện trong dung môi DMF với tỷ lệ mol giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole là 1: 2, dùng 2 đương lượng K3PO4 làm base, với sự có mặt của 5 mol% Cu(INA)2 làm xúc tác và thời gian thực hiện phản ứng trong 6 giờ. Theo các nghiên cứu trước đây thì nhiệt độ có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ phản ứng [83]. Thật vậy, kết quả khảo sát cho thấy (Hình 3. 24), tốc độ phản ứng ở 80oC, 90oC khá chậm, độ chuyển hóa sau 6 giờ lần lượt chỉ khoảng 61% và 66% xấp xỉ gần bằng nhau. Trong khi đó ở nhiệt độ 100oC có sự chuyển biến rõ rệt, độ chuyển hóa đạt 88% sau 6 giờ. Kết quả này là phù hợp với nghiên cứu trước đây như năm 2007, tác giả Swapna và cộng sự đã tiến hành phản ứng N-aryl hóa pyrazole ở nhiệt độ 100oC với xúc tác Fe/ Cu trong 15 giờ đạt hiệu suất 100% [83]. Điều đó cho thấy nhiệt độ 100oC là điều kiện thuận lợi để khảo sát tiếp theo.

Hình 3. 24. Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng lên độ chuyển hoá.

Tương tự như nhiều phản ứng ghép đôi khác, tỷ lệ tác chất cũng là một yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng. Nên chúng tôi tiến hành thí nghiệm nghiên cứu sự ảnh hưởng của tỷ lệ mol chất phản ứng, cụ thể là phản ứng N-aryl hóa được thực hiện trong dung môi DMF ở 100oC trong thời gian 6 giờ, với 2 đương lượng K3PO4 làm

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6

Time (h)

Conversion (%)

80 0C 90 0C 100 0C

Thời gian (giờ)

Độ chuyển hóa (%)

base, các tỷ lệ mol tương ứng giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole lần lượt là 1: 2, 1: 1.5, và 1: 1. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng (Hình 3. 25), tỷ lệ mol tác chất tăng, độ chuyển hóa tăng. Cụ thể, tốc độ phản ứng sau 6 giờ có sự chênh lệch rõ rệt, độ chuyển hóa của tỷ lệ 1: 1 đạt 66%, tỷ lệ 1: 1.5 đạt 83%, và đạt dộ chuyển hóa cao nhất ở tỷ lệ 1: 2 là 88%. Điểm đáng lưu ý là ở tị lệ 1: 2 và 1: 1.5 có độ chuyển hóa gần bằng nhau, do đó để giảm tối thiểu lượng tác chất sử dụng mà đạt được hiệu suất cao vì thế chúng tôi lại chọn tỷ lệ 1: 1.5 để khảo sát các điều kiện tiếp theo.

Hình 3. 25. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol tác chất lên độ chuyển hoá.

Hàm lượng xúc tác cũng là một trong những yếu tố ảnh hưởng đáng lên độ chuyển hoá của phản ứng. Phản ứng được tiến hành ở 100oC, trong dung môi DMF, tỷ lệ mol giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole là 1: 1.5, dùng 2 đương lượng base K3PO4, khảo sát hàm lượng xúc tác Cu(INA)2 lần lượt là 0 mol%, 1 mol%, 3 mol% và 5 mol% trong 6 giờ. Kết quả khảo sát (Hình 3. 26) cho thấy phản ứng hầu như không xảy ra khi không có xúc tác, điều này cho thấy vai trò của tâm Cu trong MOFs. Phản ứng đạt được độ chuyển hóa 83% khi sử dụng 5 mol% xúc tác trong 6 giờ, còn với 3 mol% và 1 mol% lần lượt là 72% và 54% sau 6 giờ phản ứng. Điều này cho thấy khi hàm lượng xúc tác càng nhiều thì làm tăng các tâm kim loại hoạt động, do đó sự tương tác giữa chất phản ứng với tâm xúc tác lớn hơn nên độ chuyển hóa tăng. Và trong các báo cáo trước đây thì tác giả Swapna và các công sự sử dụng đến 10 mol% xúc tác Fe/

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6

Time (h)

Conversion (%)

1:1 1:1.5 1:2

Thời gian (giờ)

Độ chuyển hóa (%)

Graphite cho phản ứng N-aryl hóa [85]. Và các nhóm nghiên cứu khác cũng thực hiện phản ứng N-aryl hóa với hàm lượng xúc tác là 10 mol %, trong đó có sự hỗ trợ của các ligand khác nhau [86].

Hình 3. 26. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol xúc tác lên độ chuyển hoá.

Dung môi cũng là một trong những yếu tố quan trọng đến phản ứng ngoài việc hoà tan các tác chất cũng như sản phẩm, dung môi còn có tác dụng làm bền các sản phẩm trung gian. Trong một số trường hợp, dung môi có thể làm tăng hoặc giảm độ chuyển hóa sản phẩm tùy thuộc và tính chất của xúc tác rắn [77, 78]. Tác giả Taillefer và các cộng sự trước đây đã thực hiện phản ứng N-aryl hóa pyrazole bằng các dung môi như toluene, DMF hoặc acetonitrile với xúc tác sử dụng là Cu2O [84]. Tác giả Correa và Bolm đã có báo cáo về việc sử dụng xúc tác FeCl3 cho phản ứng N-aryl hóa pyrazole trong dung môi toluene và sử dụng N,N’-dimethylethylenediamine như một ligand [88]. Tác giả Hosseinzadeh và các cộng sự đã dùng xylene làm dung môi cho phản ứng N-aryl hóa diazole với CuI làm xúc tác cho phản ứng [89]. Tác giả Teo cùng các cộng sự cũng đã thực hiện phản ứng tương tự với việc dùng MnCl2 làm xúc tác phản ứng và trans-1,2-diaminocyclohexane như là ligand hỗ trợ [86]. Trong nghiên cứu trươc đây, tác giả Rao và các cộng sự thực hiện phản ứng N-aryl hóa pyrazole trong dung môi DMSO mà không dùng ligand, với xúc tác là Fe/ Graphite [85]. Do đó, chúng tôi quyết định khảo sát ảnh hưởng của một số dung môi như DMF, NMP, DMA, toluen, o-xylen, 1,4-dioxane lên độ chuyển hoá của 4’-iodoacetophenone. Phản

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6

Time (h)

Conversion (%)

1%mol 3%mol

5%mol 0 %mol

Thời gian (giờ)

Độ chuyển hóa (%)

ứng được thực hiện ở 100oC, trong dung môi DMF, tỷ lệ mol giữa 4’- iodoacetophenone và pyrazole là 1: 1.5, dùng 2 đương lượng base K3PO4, khảo sát các dung môi khác nhau. Kết quả khảo sát cho thấy (Hình 3. 27) trong 6 giờ thì phản ứng xảy ra khó khăn trong dung môi o-xylene và toluene tương ứng với độ chuyển hóa là 28% và 19%. Trong dung môi 1,4-dioxane và NMP thì độ chuyển hóa thu được là 46% và 59%, đặc biệt nhất dung môi DMA cho độ chuyển hóa là 92% cao hơn so với dung DMF khảo sát lúc đầu là 83%. Dựa vào kết quả trên DMA sẽ là dung môi được lựa chọn để khảo sát tiếp theo thay cho DMF.

Hình 3. 27. Ảnh hưởng của loại dung môi lên độ chuyển hoá.

Trong phản ứng N-aryl hóa thì base luôn đóng một vai trò quan trọng nhất định. Ví dụ tác giả Taillefer và các cộng sự đã báo cáo việc sử dụng Cs2CO3 chứ không dùng K2CO3 cho phản ứng N-aryl hóa [85]. Các tác giả Bolm và Correa [88], tác giả Teo và các cộng sự [86] dùng base K3PO4 cho phản ứng. Trong nghiên cứu trước đây, tác giả Swapna và các cộng sự đã chỉ ra rằng KOH vượt trội hơn so với K2CO3, Cs2CO3, NaOH, t-BuOK, và t-BuONa trong phản ứng N-aryl hóa pyrazole không dùng ligand [85]. Vì lí do trên một số base như K3PO4, K2CO3, CH3COONa CH3ONa, lithium tert-butoxide (LiOt-Bu) đã được lựa chọn để tiến hành khảo sát sự ảnh hưởng của chúng lên phản ứng trong nghiên cứu này. Phản ứng được tiến hành ở

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6

Time (h)

Conversion (%)

NMP DMA

DMF o-xylene

1,4-dioxane Toluene

Thời gian (giờ)

Độ chuyển hóa (%)

100oC, trong dung môi DMA, tỷ lệ mol giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole là 1:

1.5, với 2 đương lượng cho mỗi base và 5 mol% xúc tác Cu(INA)2 trong 6 giờ.

Kết quả nghiên cứu cho thấy (Hình 3. 28), khi không có mặt của base phản ứng hầu như không xảy ra, điều này góp phần khẳng định sự ảnh hưởng base trong phản ứng. Với các base như K2CO3, CH3COONa, CH3ONa phản ứng có xảy ra nhưng độ chuyển hoá sau 6 giờ của 4’-iodoacetophenone không đáng kể cụ thể là CH3COONa 24%, K2CO3 24%, CH3ONa 41%. Tốc độ phản ứng xảy ra tốt hơn khi dùng base LiOt-Bu và K3PO4, được thể hiện qua độ chuyển hóa lần lượt là 94% và 92% sau 6 giờ. Do đó việc lựa chọn base K3PO4 được xem là ưu tiên hơn vì dựa trên tính kinh tế.

Hình 3. 28. Ảnh hưởng của loại base lên độ chuyển hoá.

Nhằm làm rõ hơn những ưu điểm của việc sử dụng xúc tác Cu(INA)2 cho phản ứng N-aryl hóa pyrazole giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole, hoạt tính xúc tác của Cu(INA)2được so sánh với một số loại Cu-MOFs khác như MOF-199, Cu2(BDC)2(BPY), và Cu2(BDC)2(DABCO) và các xúc tác đồng thể khác như CuCl2,

CuI, Cu(NO3)2, Cu(OAc)2, CuSO4. Phản ứng được tiến hành ở 100oC trong dung môi DMA, tỷ lệ mol tác chất là 1: 1.5, 2 đương lượng base K3PO4, và 5 mol% các loại xúc tác trong 6 giờ. Mặc dù MOF-199 như đã được biết là xúc tác cho một số phản ứng hữu cơ [57], nhưng qua kết quả khảo sát thì MOF-199 cho kết quả chuyển hóa thấp hơn so với Cu(INA)2 (độ chuyển hóa 92%) là 68% sau 6 giờ phản ứng. Các Cu-MOF

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6

Time (h)

Conversion (%)

K2CO3 K3PO4

MeONa CH3COONa

no base LiO-tBu

Thời gian (giờ)

Độ chuyển hóa (%)

khác cũng cho kết quả thấp hơn so với Cu(INA)2, cụ thể là với Cu2(BDC)2(DABCO) thì độ chuyển hóa chỉ là 63%, phản ứng có độ chuyển hóa 75% với việc dùng Cu2(BDC)2(BPY) làm xúc tác. Một vài xúc tác đồng thể khác cũng được so sánh với Cu(INA)2, điều thú vị là các xúc tác đồng thể khác đều cho kết quả độ chuyển hóa thấp hơn Cu(INA)2. Và lưu ý rằng khi dùng isonicotinic acid làm xúc tác cho phản ứng N-aryl hóa thì phản ứng không xảy ra, chứng tỏ hoạt tính xúc tác là ở tâm kim loại chứ không phụ thuộc vào ligand.

Hình 3. 29. Ảnh hưởng của các Cu-MOF khác nhau.

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6

Time (h)

Conversion (%)

Cu2(BDC)2(DABCO) Cu(INA)2 Cu2(BDC)2(BPY) MOF-199

Thời gian (giờ)

Độ chuyển hóa (%)

Hình 3. 30. So sánh hoạt tính xúc tác của Cu(INA)2 với các muối đồng.

Việc kiểm tra tính dị thể của xúc tác nhằm khẳng định phản ứng được thúc đẩy nhờ xúc tác rắn thật sự hay là do quá trình tan ra của các tâm hoạt động trong quá trình phản ứng là một thí nghiệm quan trọng. Do đó xúc tác Cu(INA)2 được kiểm tra tính dị thể như sau: phản ứng N-aryl hóa giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole được khảo sát ở nhiệt độ 100oC, với tỷ lệ mol 4’iodoacetophenone: pyrazole là 1: 1,5, K3PO4 là base trong dung môi DMA với sự tham gia 5 mol% Cu(INA)2. Sau 1 giờ phản ứng, hỗn hợp được ly tâm để gạn phần rắn. Hỗn hợp phản ứng sau khi tách xúc tác được tiếp tực gia nhiệt và thực hiện phản ứng thêm 5 giờ. Diễn biến phản ứng được kiểm soát bằng cách lấy mẫu gián đoạn theo thời gian và phân tích bằng sắc kí khí sau mỗi giờ. Kết quả sau khi loại xúc tác khỏi dung dịch phản ứng, độ chuyển hóa của phản ứng gần như không đổi dao động khoảng 55-59% từ 1 giờ đến 6 giờ. Ngược lại khi có sự góp mặt của xúc tác Cu(INA)2 độ chuyển hóa tăng nhanh từ 56% lên 91% trong khoảng thời gian 1-6 giờ (Hình 3. 31). Điều này chứng tỏ phản ứng sẽ không xảy ra nếu không có sự tham gia của xúc tác Cu(INA)2 và góp phần khẳng định xúc tác Cu(INA)2 là một xúc tác dị thể cho phản ứng này.

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6

Time (h)

Conversion (%)

CuI Cu(INA)2

Cu(NO3)2 Cu(OAc)2

CuCl2 CuSO4

Thời gian (giờ)

Độ chuyển hóa (%)

Hình 3. 31. Ảnh hưởng của xúc tác trong phản ứng.

Để hướng đến một quy trình phản ứng xanh và thân thiện hơn với môi trường thì khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác cần phải được nghiên cứu. Thật vậy, khi sử dụng xúc tác rắn trong tổng hợp hữu cơ, điều mong đợi nhất chính là việc xúc tác có khả năng tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng và sử nhiều lần cho đến khi mất hoạt tính xúc tác. Khả năng thu hồi và tái sử dụng của xúc tác Cu(INA)2 được thực hiện trong phản ứng N-aryl hóa giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole được khảo sát trong 4 lần phản ứng liên tiếp, bằng cách tách xúc tác Cu(INA)2ra khỏi hỗn hợp phản ứng, rửa và tái sử dụng. Phản ứng được tiến hành ở 100oC trong dung môi DMA, tỷ lệ mol tác chất giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole là 1: 1.5, 2 đương lượng base K3PO4, và 5 mol%

Cu(INA)2 trong 6 giờ. Sau khi phản ứng kết thúc, Cu(INA)2được tách ra bằng cách ly tâm, rửa nhiều lần bằng DMF để loại bỏ những tạp chấp bị hấp phụ vật lý trên bề mặt, sau đó rửa 3 lần với dichloromethane trước khi được hoạt hóa ở 140oC dưới áp suất chân không trong 6 giờ. Xúc tác Cu(INA)2 sau khi thu hồi được tiếp tục sử dụng trong phản ứng giữa 4’-iodoacetophenone và pyrazole như điều kiện ban đầu. Kết quả khảo sát cho thấy Cu(INA)2 được tái sử dụng đến 4 lần thì độ chuyển hóa là 84% (Hình 3.

32). Điều này cho thấy rằng MOF Cu(INA)2 có khả năng thu hồi và tái sử dụng 4 lần mà vẫn đạt độ chuyển hóa cao.

0 20 40 60 80 100

0 1 2 3 4 5 6

Time (h)

Conversion (%) Leaching

5 mol% catalyst

Thời gian (giờ)

Độ chuyển hóa (%)

Hình 3. 32. Khả năng thu hồi của MOFs Cu(INA)2.

Ngoài ra xúc tác sau khi thu hồi cũng được kiểm tra lại cấu trúc tinh thể. Kết quả phân tích nhiễu xạ tia X (PXRD) (Hình 3. 33) của vật liệu thu được sau thu hồi thì cấu trúc vật liệu vẫn còn được đảm bảo, khi các mũi nhiễu xạ đặc trưng của cấu trúc MOF đều còn được giữ nguyên tuy cường độ có giảm đi đôi chút. Và hơn nữa, phổ FT-IR của xúc tác Cu(INA)2 thu hồi cho thấy cường độ hấp thu tương tự so với xúc tác (Hình 3.35). Kết quả này cũng cho thấy Cu(INA)2 có khả năng thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà vẫn giữ nguyên được cấu trúc tinh thể sau phản ứng.

Hình 3. 33. Kết quả nhiễu xạ tia X của Cu(INA)2 a) trước phản ứng b) sau thu hồi.

0 20 40 60 80 100

1 2 3 4 5

Run

Conversion (%)

0 1000 2000 3000

2 10 18 26 34

Lin (counts)

2-Theta Scale

(a) (b)

Lần

Độ chuyển hóa (%)

Đồng thời phổ FT-IR của Cu(INA)2thu hồi cho thấy có sự tương đồng với vật liệu mới tổng hợp (Hình 3. 35).

Hình 3. 34. Phổ FT-IR của Cu(INA)2 trước (a) và sau khi tái sử dụng (b).

Nghiên cứu này được mở rộng bằng cách sử dụng Cu(INA)2 làm xúc tác cho phản ứng N-aryl hóa pyrazole với các aryl halide khác nhau như 4’-iodoacetophenone, 1-iodo-4-nitrobenzene và benzylbromide. Phản ứng được tiến hành ở điều kiện 100oC, trong thời gian 6 giờ với dung môi DMA, 5 mol% xúc tác Cu(INA)2 và tỷ lệ mol giữa các aryl halide : pyrazole là 1: 1.5, cùng với sự có mặt của base K3PO4 (2 đương lượng). Sản phảm phản ứng được tinh chế cô lập bằng sắc ký cột với tỷ lệ dung môi Ethylacetate/n-Hexan (2/1) (Phụ lục 2. 2). Hiệu suất tinh chế sản phẩm phản ứng giữa pyrazole với các aryl halide lần lượt là 4’-iodoacetophenone (87%), 1-iodo-4- nitrobenzene (87%) và benzylbromide (81%). Ngoài ra còn có thí nghiệm dùng pyrrole thay cho pyrazole trong phản ứng N-aryl hóa bằng cách dùng Cu(INA)2 làm xúc tác cho phản ứng giữa 4’-iodoacetophenone với pyrrole, với điều kiện phản ứng như trên, phản ứng cũng diễn ra với hiệu suất sản phẩm thu được sau khi tinh chế và cô lập bằng sắc ký cột với tỷ lệ dung môi ethylacetate/n-Hexane (2/1) là 83%.

Phạm vi nghiên cứu sử dụng Cu(INA)2 làm xúc tác phản ứng N-alkyl hóa pyrazole cũng được mở rộng với các iodoalkane như 1-iodobutane, 1-iodohexane, 1- iodooctane. Phản ứng N-alkyl hóa pyrazole được thực hiện trong dung môi DMA ở

100oC trong 6 giờ, với 5 mol% xúc tác Cu(INA)2, tỷ lệ mol iodoalkane : pyrazole là 1: 1.5, cùng với 2 đượng lượng K3PO4. Trong điều kiện như vậy, phản ứng N-alkyl hóa pyrazole xảy ra khó khăn chỉ với một lượng nhỏ sản phẩm được hình thành. Tuy nhiên, khi lithium tert-butoxide (LiOt-Bu) được dùng để thay thế K3PO4 cùng với phản ứng được thực hiện trong điện 120oC thì hiệu suất phản ứng tăng lên đáng kể.

Sau 6 giờ thực hiện phản ứng N-alkyl hóa pyrazole với 1-iodobutane, 1-iodohexane, 1-iodooctane thì hiệu suất sản phẩm thu được sau khi tinh chế và cô lập bằng sắc ký cột với tỷ lệ dung môi n-Hexane/diethylether (4/1) lần lượt là 62%, 67% và 69% (Phụ lục 2. 2). Theo hiểu biết của chúng tôi, phản ứng N-alkyl hóa pyrazole chưa được các nhóm nghiên cứu khác công bố trước đây.

Bảng 3. 2. Hiệu suất phản ứng N-aryl hóa và N-alkyl hóa pyrazole

STT Phản ứng Sản phẩm (%) Hiệu suất (%)

1 87

2 87

3 81

4 83

5 62

6 67

7 69

Tóm lại, Cu(INA)2 được tổng hợp thành công từ muối Cu(NO3)2.3H2O và isonicotinic acid với hiệu suất tổng hợp là 65% tính theo isonicotinic acid. Vật liệu này đã được xác định đặc trưng cấu trúc, tính chất hóa lý bằng những phương pháp hiện đại PXRD, FT-IR, TGA, SEM, ICP-MS. Kết quả cho thấy Cu(INA)2 có tinh thể dạng hình phiến và Cu(INA)2 có hoạt tính xúc tác cao hơn các xúc tác Cu-MOFs khác như MOF-199, Cu2(BDC)2(BPY), và Cu2(BDC)2(DABCO). Bên cạnh đó vật liệu Cu(INA)2 có thể thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà hoạt tính xúc tác thay đổi không đáng kể.

Vật liệu Cu(INA)2 được sử dụng làm xúc tác cho phản ứng N-aryl hóa giữa 4'- iodoacetophenone và pyrazole với điều kiện tối ưu là tỷ lệ mol tác chất 4'- iodoacetophenone: pyrazole là 1: 1.5, nhiệt độ 100oC trong thời gian 6 giờ, 5 mol%

xúc tác Cu(INA)2, dung môi DMA, với base là K3PO4.

Trong phản ứng N-alkyl hóa giữa các iodoalkane và pyrazole với điều kiện phản ứng là tỷ lệ mol tác chất iodoalkane : pyrazole là 1: 1.5, nhiệt độ 120oC trong thời gian 6 giờ, 5 mol% xúc tác Cu(INA)2, dung môi DMA, với base là LiOt-Bu.