Đề kháng kháng sinh là tình trạng vi khuẩn không bị tiêu diệt bởi thuốc kháng sinh, chúng vẫn tồn tại, sinh sản tạo ra những thế hệ con cháu không có tính cảm ứng với 1 hay nhiều loại kháng sinh nào đó [3].
1.3.2. Cơ chế kháng kháng sinh của vi khuẩn
Vi khuẩn có thể đề kháng thuốc kháng sinh bằng một hoặc nhiều cơ chế khác nhau:
- Giảm sự tích lũy kháng sinh bên trong tế bào
Vi khuẩn có thể làm giảm nồng độ thuốc kháng sinh bên trong tế bào bằng một trong các cơ chế sau: nhờ hệ thống bơm chủ động là những protein vận tải nằm trên màng tế bào, vi khuẩn tăng hoạt động của hệ thống bơm hoặc tạo ra hệ thống bơm mới để đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào; làm giảm tính thấm màng ngoài của các vi khuẩn Gram âm do mất hoặc thay đổi chức năng của các kênh protein khiến cho một số kháng sinh không thấm được vào tế bào vi khuẩn.
- Bất hoạt kháng sinh:
Cơ chế bất hoạt bao gồm:
+ Cơ chế thủy phân: Nhiều kháng sinh có chứa các liên kết hóa học dễ bị thủy phân (liên kết ester, amide), một số enzym được tạo ra bởi vi khuẩn có thể tác động và phá hủy các liên kết này làm bất hoạt kháng sinh trước khi kháng sinh kịp gắn vào đích. Các enzym thủy phân liên kết amide cổ điển là beta-lactamse, chúng có khả năng phá vỡ vòng beta-lactamse của các kháng sinh penicillin và cephalosporin. Nhiều vi khuẩn Gram âm và Gram dương tạo ra các enzym beta-lactamse đã được xác định. Enzym beta-lactamse phổ rộng (ESBLs: Extended-spectrum beta-lactamse) giúp một số vi khuẩn đề kháng với các kháng sinh penicillin, các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3.
+ Cơ chế chuyển nhóm
Nhóm enzym đề kháng đa dạng nhất là transferase. Những enzym này bất hoạt các kháng sinh (aminoglycosid, chloramphenicol, macrolide hay rifampicin) bằng cách thay thế hóa trị (các nhóm adenylyl, phosphoryl hay acetyl được thêm vào cấu trúc ngoại vi của phân tử kháng sinh). Khả năng gắn vào đích tác động của kháng sinh bị ảnh hưởng khi phân tử kháng sinh bị biến đổi.
+ Cơ chế oxy hóa khử
Quá trình oxy hóa hay khử kháng sinh không phải là cơ chế đề kháng thường gặp ở các vi khuẩn gây bệnh. Sự oxy hóa các kháng sinh tetracycline bằng enzym. Streptomyces virginiae tự bảo vệ mình trước kháng sinh.
- Thay đổi đích tác động của kháng sinh
Cơ chế đề kháng quan trọng thứ hai ở vi khuẩn là sự biến đổi vị trí tác động (vị trí gắn kháng sinh) khiến cho kháng sinh không thể gắn đúng cách. Do chức năng quan trọng của các vị trí gắn kháng sinh với tế bào vi khuẩn nên vi khuẩn không thể tránh tác động kháng khuẩn bằng cách làm mất hoàn toàn các vị trí này. Các kháng sinh penicillin tác động lên vi khuẩn bằng cách ức chế các enzym transpeptidase khiến cho vách tế bào bị yếu, dẫn tới sự thay đổi tính thẩm thấu.
Ngoài cơ chế đề kháng penicillin do một số vi khuẩn tạo ra các enzym beta-lactamase thủy phân vòng beta-lactamase của kháng sinh, vi khuẩn còn thay đổi cấu trúc các phân tử protein gắn penicillin trên vách tế bào khiến các kháng sinh penicillin không gắn được vị trí đích.
Thành phần peptidoglycan của vách tế bào vi khuẩn là vị trí tác động chọn lọc của các kháng sinh. Peptidoglycan cần thiết cho tồn tại và phát triển của hầu hết các vi khuẩn. Do đó, những enzym liên quan tới quá trình tổng hợp và sắp xếp các thành phần của peptidoglycan ở vách tế bào vi khuẩn là vị trí quan trọng cho sự ức chế chọn lọc. Sự xuất hiện của những đột biến tại vùng gắn penicillin của các protein gắn penicillin làm giảm ái lực với các kháng sinh beta-lactamase. Những thay đổi này dẫn đến sự đề kháng penicillin ở Streptococcus pneumoniae.
- Thay đổi đường chuyển hóa
Một số vi khuẩn đề kháng sulfonamide do không cần sử dụng axit para- aminobenzoic (PABA) để tổng hợp axit folic [3].
1.3.3. Tình hình kháng kháng sinh của một số vi khuẩn thường gặp
Tình hình vi khuẩn gia tăng đề kháng kháng sinh đang trở thành một vấn đề toàn cầu và làm việc điều trị viêm phổi ngày càng khó khăn và tốn kém.
Theo nghiên cứu đa trung tâm tại Trung Quốc, tình trạng kháng kháng sinh đối
với các chủng S. pneumoniae được xác định từ các bệnh nhi ở Trung Quốc đại lục. Các đặc điểm lâm sàng, kháng kháng sinh và mô hình kháng đa kháng sinh của S. pneumoniae đã được phân tích hồi cứu tại 10 bệnh viện nhi ở Trung Quốc năm 2016. Tỷ lệ kháng S. pneumoniae với clindamycin, erythromycin, tetracycline và trimethoprim/sulfamethoxazole lần lượt là 95,8%, 95,2%, 93,6% và 66,7%. Tỷ lệ kháng S. pneumoniae với penicillin là 86,9% và 1,4%
ở nhóm không viêm màng não và viêm màng não, trong khi tỷ lệ kháng với ceftriaxone lần lượt là 8,2% và 18,1%. Vắc xin liên hợp phế cầu khuẩn chỉ được tiêm cho 4,1% bệnh nhân. Kháng penicillin và ceftriaxone, yếu tố nguy cơ kháng kháng sinh và tiên lượng xấu xuất hiện thường xuyên hơn trong các bệnh phế cầu khuẩn xâm lấn. Tỷ lệ kháng đa kháng thuốc (MDR) là 46,1% ở những bệnh nhân mắc bệnh phế cầu khuẩn, nhiều hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh phế cầu khuẩn không xâm lấn (18,3%) [62].
Một nghiên cứu đa trung tâm tại Iran năm 2019 của tác giả Hamid Vaez và cộng sự chỉ ra rằng H. influenzae đề kháng nhiều loại kháng sinh với tỷ lệ cao gồm penicillin (82,6%), ampicillin (54,8%), amoxicillin (66,6%), cefixime (62%); với một số cephalosporin thế hệ 3 khác như ceftazidime, cefotaxime, ceftizoxime tỷ lệ đề kháng thu được tương ứng là 21.3%, 22.3%, 23.2%. Tỷ lệ đề kháng của H. influenzae là 27,7%, 46,7%, 53%, 40,3%, 30,8% với chloramphenicol, tetracycline, trimethoprim/sulfamethoxazole, erythromycin, and ciprofloxacin [61].
Ở Việt Nam, rất nhiều công trình nghiên cứu sự nhạy cảm kháng sinh của H. influenzae đã cho thấy H. influenzae đã giảm nhạy cảm với các loại kháng sinh thông thường. Theo nghiên cứu của Trần Đỗ Hùng tại khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi đồng Cần Thơ năm 2007 trên 170 trẻ nhiễm khuẩn hô hấp dưới cấp tính, tỷ lệ đề kháng của H. influenzae với ampicillin chiếm cao nhất 96,1%, kế đến là chloramphenicol 88,2%, cefaclor 76,5%; hai kháng sinh thuộc nhóm
cephalosporin thế hệ 3 đường tĩnh mạch là cefotaxim và ceftriaxone cũng bị đề kháng rất cao với tỷ lệ 62,7% và 72,5%; chỉ duy nhất nhóm quinolon còn nhạy khá cao. Các chủng S. pneumoniae phân lập được làm kháng sinh đồ với 7 loại kháng sinh, kết quả cho thấy 100% penicillin đã đề kháng với S. pneumoniae, kế đến là cefaclor 95,7%, chloramphenicol là 82,6%, trimethoprime/
sulfamethoxazole là 63%, kháng sinh thuộc nhóm quinolon là ofloxacin còn nhạy cao chiếm tỷ lệ 95,7%, vancomycin chỉ còn nhạy 76,1% [13].
Tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2012, Đào Minh Tuấn và cộng sự đã nghiên cứu 460 bệnh nhi từ 1 tháng đến 5 tuổi cho thấy S. pneumoniae kháng cao penicillin, chloramphenicol lần lượt 78,2%; 43,5%. Tỷ lệ kháng của H.
influezae với augmentin là 100%; với ampicillin, cefuroxime, chloramphenicol lần lượt là 69,7%; 67,2%; 27,3% [9].
Theo nghiên cứu của Ngô Thị Tuyết Lan và cộng sự tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2009 cho thấy 78,6% H. influenzae kháng ampicillin; kháng co-trimoxazol là 85,7%; 28,6% kháng chloramphenicol. Tuy nhiên với các nhóm kháng sinh cephalosporin thế hệ 3,4, tỷ lệ kháng còn thấp [17].
Theo nghiên cứu của Đỗ Thị Thanh Xuân tại khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ kháng kháng sinh penicillin của S. pneumoniae là 38,8%; của S.
aureus là 39,5%; của H. influenzae là 47,1% và M. catarrhalis là 56,4% [25].