1.5.1 Một số nghiên cứu về hệ tiểu phân nano paclitaxel, artemisinin và dẫn chất ở nước ngoài sử dụng PLGA làm chất mang
Đã có rất nhiều các nghiên cứu sử dụng chất mang PLGA được đăng tải trên các tạp chí quốc tế.
Năm 2009 trong nghiên cứu của Fabienne Danhier và cộng sự đã PLGA gắn sẵn PEG bào chế hệ tiểu phân nano paclitaxel theo phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương và phương pháp kết tủa kích thước tiểu phân lần lượt thu được là 190nm và 112nm. Cả hai phương pháp đều cho chỉ số đa phân tán PDI của hệ < 0,2. Bào chế tiểu phân nano bằng phương pháp kết tủa sẽ cho khả năng tạo nano tốt hơn với
%EE = 70% và phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương với %EE = 37%. Qua thử nghiệm in vitro cho thấy hệ có khả năng giải phóng kéo dài, trong 4 giờ đầu tiên hệ mới giải phóng được 46,9% và sau 11 ngày hệ giải phóng được 75,3% [24].
Năm 2014, Shihua Jin và cộng sự đã sử dụng PLGA để bào chế tiểu phân nano paclitaxel với hai dạng PLGA: Một dạng PLGA không biến đổi và một dạng PLGA biến đổi có gắn transferrin với mục đích tăng khả năng gây độc tế bào của paclitaxel trên ung thư bàng quang bằng cách tăng khả năng lưu giữ nội bào của tiểu phân nano. Kết quả thu được sau quá trình bào chế sử dụng PLGA biến đổi có gắn transferrin với kích thước tiểu phân là 206nm, thế zeta −23,5mV và khả năng nạp thuốc %LC = 6,5%. Khi sử dụng PLGA không biến đổi kích thước tiểu phân thu được 278nm, thế zeta -24,3mV và khả năng nạp thuốc %LC = 6,7%. Tiến hành kiểm tra khả năng gây độc tế bào trên ba dòng tế bào ung thư bàng quang MBT-2, J-82, và TCC Sup. Kết quả cho thấy khi sử dụng PLGA bào chế tiểu phân nano paclitaxel sẽ làm tăng khả năng gây độc tế bào so với khi sử dụng thuốc bột pha tiêm paclitaxel. Mặt khác khi sử dụng PLGA biến đổi gắn transferrin sẽ làm tăng khả năng gây độc tế bào so với PLGA chưa biến đổi trên hai dòng tế bào ung thư bàng quang MBT-2 và TCC Sup [37].
Năm 2014, Muzamil Yaqub Want và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế tiểu phân artemisinin sử dụng PLGA làm chất mang. Phương pháp bào chế bốc hơi dung môi từ nhũ tương với thiết kế thí nghiệm kiểu Box–Behnken trên phần mềm
23
Design-Expert sau quá trình tối ưu hóa thu được công thức cuối cùng với kích thước tiểu phân đạt 221nm, PDI = 0,1, thế zeta -9,07mV với khả năng nạp thuốc %LC = 28,03% và khả năng tạo nano là 68,48% [70].
Năm 2014 Nguyễn Hạnh Thủy và cộng sự mới bắt đầu nghiên cứu về bào chế hệ nano chứa ART sử dụng chất mang là PLGA có tác dụng chống ung thư in vitro trên một số dòng tế bào ung thư người. Trong đó, phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương dầu/nước đã được sử dụng cho kết quả KTTP nano khoảng 170 nm, hiệu suất nano hóa 83,4%, kéo dài thời gian giải phóng đến 48 giờ. Công thức nano chứa ART-PLGA có tác dụng làm giảm đáng kể sự sống sót của một số dòng tế bào ung thư người như A549, SCC-7 và MCF-7 so với ART dạng tự do [33].
Để cải thiện khả năng kiểm soát giải phóng dược chất và hướng đích tác dụng trong việc chống lại các tế bào ung thư biểu hiện qua thụ thể CD44, Trần Tuấn Hiệp, Nguyễn Đức Tuấn và cộng sự (năm 2016) đã tiến hành bào chế và đánh giá một số đặc tính của tiểu phân nano ART-PLGA-HA. Trong nghiên cứu này, các tiểu phân nano ART-PLGA được bào chế sau đó được bao acid hyaluronic (HA) sau khi đổi ngược điện tích bằng cách sử dụng một chất hoạt động bề mặt cation hóa didodecyldimethylammonium bromid (DDAB). Tiểu phân nano ART-PLGA- HA khắc phục được độ hòa tan kém và độ ổn định kém, hơn nữa còn giúp cải thiện tác dụng so với dạng tự do. Độc tính trên các dòng tế bào SCC-7, MCF-7 cho thấy tiểu phân nano ART-PLGA-HA có độc tính trên tế bào ung thư mạnh hơn so với ART-PLGA. Tiểu phân nano ART-PLGA-HA cho thấy khả năng chống lại sự phát triển của tế bào ung thư cũng như cảm ứng gây chết tế bào theo chương trình tăng lên so với ART tự do và nano ART-PLGA, có thể giải thích do HA có ái lực lớn với thụ thể CD44. Điều đó cho thấy tiềm năng lớn trong việc sử dụng nano ART- PLGA-HA hướng đích điều trị ung thư. Ngoài ra tiểu phân nano ART-PLGA-HA còn giảm sự giải phóng dược chất “ồ ạt” ở giai đoạn đầu từ 60,1% xuống 52,5%
trong 8 giờ đầu khi so với nano ART-PLGA. Qua nghiên cứu giải phóng in vitro có tới 60% dược chất artesunat được giải phóng ra khỏi hệ trong vòng 48 giờ [64].
24
1.5.2 Một số nghiên cứu về hệ tiểu phân nano trong nước 1.5.2.1 Một số nghiên cứu về hệ tiểu phân nano
Từ năm 2009 đến năm 2010, Nguyễn Thị Mai Anh và Nguyễn Văn Long đã có những nghiên cứu về hệ nano chứa piroxicam. Trong công trình, nhóm tác giả đã tiến hành bào chế piroxicam nano tinh thể và piroxicam nano polyme với kích thước trung bình lần lượt là 277,6 ± 10,2 nm và 347,2 nm ± 17,7 nm, thế zeta lần lượt là -8,02 ± 0,15mV và 25,2 ± 1,3mV. Hệ tiểu phân nano piroxicam qua đánh giá độ ổn định về hàm lượng, kích thước tiểu phân cho thấy hệ ổn định trong vòng 12 tháng ở điều kiện thực. Hệ nano piroxicam polyme (0,5%), hỗn dịch sau khi pha từ bột đông khô ổn định trong vòng một tháng ở điều kiện thực, qua đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano piroxicam cho thấy khả năng giải phóng kéo dài [1].
Dương Thị Ánh Tuyết và cộng sự (2011) đã nghiên cứu chế tạo vật liệu nano chitosan làm chất hấp phụ protein ứng dụng trong dẫn truyền thuốc. Hạt nano chitosan (CS)-tripolyphosphat (TPP) đã được nghiên cứu chế tạo làm chất hấp phụ protein ứng dụng trong dẫn thuốc. Nghiên cứu đã đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố đến kích thước hạt như các tác nhân tạo nối ngang, tỷ lệ CS/TPP, pH lên các đặc tính hoá lý của tiểu phân.Với kích thước trung bình đạt 281,62nm, hiệu suất và khả năng hấp phụ protein của nano chitosan chế tạo được là 96,41% và 1,93mg/mg tại 0,5mg hạt nano chitosan [15].
Trong nước đã có rất nhiều các công trình ứng dụng công nghệ nano vào nghiên cứu các tiểu phân nano bạc và nano vàng [8], [10], [13].
Năm 2013 Ngô Thị Thu Trang và Nguyễn Trần Linh công bố nghiên cứu bào chế tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1 với kích thước tiểu phân trung bình là 90,65nm, qua thử nghiệm đánh giá độ giải phóng của thuốc sau ba giờ thuốc giải phóng được 82,43 ± 3,75% [14].
1.5.2 Một số nghiên cứu hệ tiểu phân nano paclitaxel
Qua tham khảo một số tài liệu trong nước mới chỉ có Viện Hoá Học trực thuộc Viện hàn lâm khoa học và công nghệ Việt Nam. Thực hiện đề tài “Nghiên cứu chế tạo polyme sinh học chitosan cấu trúc nano ứng dụng làm chất mang thuốc” với ba mục tiêu trong đó có một mục tiêu “Nghiên cứu chế tạo polyme phân huỷ sinh học
25
chitosan dạng nano ứng dụng làm vector dẫn truyền (chất mang) artesunat và paclitaxel làm thuốc nhả chậm”. Nhưng hiện tại chưa có một bài báo khoa học liên quan về paclitaxel được công bố [6].
1.5.3 Một số nghiên cứu về hệ tiểu phân nano của artemisinin và dẫn chất
Trong nước bước đầu đã có một số nghiên cứu về bào chế tiểu phân nano của artemisinin và dẫn chất:
Năm 2006, Trần Đại Lâm và cộng sự đã có nghiên cứu khả năng ứng dụng bào chế hệ nano của ART sử dụng chất mang chitosan. Các đặc tính vật lý như bề mặt, kích thước, cấu trúc cũng như khả năng giải phóng in vitro được đánh giá và cho thấy kích thước trung bình của hệ nano vào khoảng 200-300 nm và có cấu trúc tương đối cầu nhẵn. Đồng thời hệ nano với vỏ bao chitosan có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất do vậy giúp kéo dài tác dụng của thuốc trong cơ thể [9].
Năm 2010, Nguyễn Thị Hằng và Dương Thị Hồng Ánh đã công bố nghiên cứu bào chế tiểu phân nano vi cầu artemisinin bằng phương pháp đa điện tích: Kết quả thu được hệ tiểu phân nano artemisinin có hình dạng cầu, bề mặt nhẵn với kích thước tiểu phân phân bố trong khoảng từ 10 – 100nm. Hàm lượng artemisinin hấp phụ trong nang lên đến 82% trong mẫu mới chế tạo [7].
Năm 2014, Khưu Mỹ Lệ và cộng sự đã công bố nghiên cứu khảo sát thành phần công thức và thông số điều chế hệ phân tán nano artemisinin bằng phương pháp đồng nhất hóa dưới áp suất cao. Tiểu phân được bào chế bằng phương pháp tạo nhũ tương với thiết bị Ultra-Turrax và đồng nhất hóa bằng siêu âm hoặc với áp suất cao.
Hệ tiểu phân nano điều chế được có kích thước và dãy phân bố kích cỡ hạt từ 37 nm đến 339 nm, kích thước trung bình của tiểu phân là 99,8 nm, được phân tích bằng thiết bị Horiba LA-920 và JEM-1400. Định lượng HPLC, lượng hoạt chất trong hệ phân tán chiếm 1,3 % so với tổng lượng lipid. Hệ tiểu phân bền trong thời gian khảo sát 2 tháng [11].
Trong năm 2015, Trần Trọng Biên và cộng sự đã công bố nghiên cứu: Đã đánh giá được sự ảnh hưởng của một số yếu tố công thức và phương pháp bào chế đến đặc tính lý hóa của tiểu phân nano ART sử dụng đồng thời PLGA và chitosan.
Phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương dầu/nước đã giảm mạnh thời gian bào
26
chế so với phương pháp thay đổi và bốc hơi dung môi (từ 12 giờ xuống còn khoảng 4 giờ). Công thức cuối cùng được lựa chọn cho KTTP < 200 nm, PDI < 0,300 và thế zeta khoảng 30 mV phù hợp với tiểu phân nano dùng điều trị ung thư [2].
Qua việc tìm hiểu các nghiên cứu trên cho thấy việc bào chế hệ tiểu phân nano paclitaxel ở trên thế giới đã có rất nhiều các nghiên cứu đã được tiến hành. Còn tại Việt Nam chưa có các nghiên cứu tiến hành bào chế tiểu phân nano paclitaxel. Còn các tiểu phân nano được bào chế từ artemisinin và dẫn chất trên thế giới và Việt Nam đã được tiến hành tương đối nhiều. Từ đó là cơ sở để tiến hành nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano paclitaxel phối hợp với artesunat.
27