Trong dung dịch, một vi bọt với lõi không khí chịu tác động của áp suất Laplace và áp suất khí quyển. Áp suất không khí bên trong vi bọt (Pint) cân bằng với tổng áp suất Laplace (Plap) và áp suất khí quyển (Patm) theo phương trình:
Pint= Plap + Patm = + Patm (1) σ: sức căng bề mặt giữa vi bọt và môi trường r: bán kính vi bọt
14
Theo định luật Henry: nhiệt độ không đổi, lượng một chất khí tan trong một chất lỏng tỉ lệ thuận với áp suất riêng phần của chất khí đó trên chất lỏng.
Ban đầu, áp suất không khí trong vi bọt đang rất cao nên nó có xu hướng chuyển dịch một phần không khí ra ngoài môi trường lỏng. Điều này làm cho kích thước vi bọt giảm đi nhanh chóng [54].
Dựa theo phương trình (1), khi kích thước vi bọt (r) giảm đi, áp suất aplace tăng lên càng khiến vi bọt co nhỏ nhanh hơn. Phương trình mô tả động học hoà tan của một vi bọt l i không khí trong môi trường nước được Epstein và Plesset đưa ra như sau:
√ ) (2) Dw: Hệ số khuếch tán pha khí
F: Tỉ lệ giữa nồng độ không khí tan trong nước và nồng độ không khí khi đã cân bằng với áp suất khí quyển
L: Hệ số Ostwald. L =
Từ phương trình (2) ta thấy để làm giảm tốc độ hoà tan của vi bọt cần sử dụng khí ổn định (như PFC hoặc nitrogen). Khí sử dụng tốt nhất là không hoà tan trong nước, có tốc độ hoà tan trong nước thấp và kích thước phân tử lớn.
Với vi bọt có lõi khí gồm không khí và khí ổn định, sự thay đổi kích thước vi bọt sẽ theo ba bước [54]:
- Bước 1: Trong một vài giây ngay sau khi được tạo ra, khí ổn định vẫn giữ trong vi bọt. Lúc này chỉ xảy ra sự trao đổi không khí nhằm cân bằng áp suất bên trong với áp suất khí quyển bên ngoài. Nếu lượng khí ổn định nhiều, không khí sẽ từ bên ngoài khuếch tán vào bên trong vi bọt làm vi bọt to lên và ngược lại. Như vậy, lượng khí ổn định ban đầu sẽ quyết định vi bọt to lên
15
hay nhỏ đi nhờ lượng không khí đi ra hoặc vào vi bọt.
- Bước 2: Khi đã có sự cân bằng về áp suất không khí, khí ổn định bắt đầu khuếch tán ra bên ngoài làm giảm kích thước vi bọt. Khi kích thước vi bọt giảm, áp suất aplace tăng lên do đó áp suất của khí ổn định cũng tăng lên để tạo cân bằng.
- Bước 3: Khi áp suất khí ổn định trong vi bọt quá lớn sẽ làm ngưng tụ khí ổn định. Lúc này trong vi bọt khí ổn định tồn tại ở dạng lỏng, vi bọt bị biến dạng hoặc thậm chí biến mất.
1.4.1.2. Vi bọt hòa tan trong máu
Sau khi vi bọt được tiêm vào trong máu, sự hòa tan vi bọt tương tự như khi chúng tồn tại trong dung dịch. Tuy nhiên, trong quá trình siêu âm chẩn đoán, tính chất lớp vỏ vi bọt bị thay đổi, dẫn đến động học quá trình hòa tan khí cũng thay đổi theo. Nghiên cứu của Chomas J.E. và cộng sự [16] cho thấy với xung siêu âm một chu kỳ đơn có áp suất cực tiểu 240 kPa và tần số trung tâm 2,25 MHz thì vi bọt vỏ lipid chứa C4F10 giảm khoảng 0,11mm đường kính ở thời điểm phát xung (khoảng thời gian 90-120 mili giây); nhưng đường kính không đổi sau khi hoàn thành các xung trong 5 giây. Trong khi đó, với bọt khí C4F10 không có vỏ bao được dự đoán hòa tan vào môi trường xung quanh trong vòng 5 giây. Còn vi bọt vỏ albumin tiếp tục giảm đường kính khi vừa kết thúc xung siêu âm.
Như vậy, vi bọt lipid giảm đường kính nhanh nhưng ít với mỗi xung siêu âm và sau đó không thay đổi trong một khoảng thời gian dài hơn thời gian cần thiết để khuếch tán khí còn lại vào môi trường lỏng xung quanh [8].
Khi giảm tần số trung tâm và tăng áp suất cực tiểu sẽ làm tăng sự giãn nở thể tích vi bọt và tăng tỷ lệ vỡ của vi bọt vỏ lipid. Khi kích thước vi bọt tăng tương đối, tức là không vượt quá khoảng 3 lần đường kính ban đầu, bọt không ổn định và quan sát được sự phân mảnh thành những bọt nhỏ hơn. Những bọt khí nhỏ hơn thường tái kết hợp với nhau trong chu kỳ siêu âm tiếp theo, và
16
chu kỳ của sự phân mảnh và tái kết hợp lại được quan sát ở xung truyền dài.
Sự giãn nở và co lại của vi bọt protein lại không r ràng cho đến khi vỡ vỏ.
Khi áp lực siêu âm đủ lớn vi bọt protein đột ngột đẩy khí ra ngoài và di chuyển tự do trong máu [17].
Do đó, khái niệm "vỏ vỡ" vẫn thường được gắn cho sự liên kết giữa vi bọt và quá trình siêu âm là không chính xác cho vi bọt vỏ lipid. Và trái ngược với sự ổn định của vi bọt vỏ lipid, vi bọt vỏ albumin hòa tan khí ngay sau khi siêu âm với tốc độ hòa tan khí tương tự bọt khí không được bao.
1.4.2. Dƣợc động học của vi bọt 1.4.2.1. Hấp thu
Vi bọt được sử dụng bằng cách tiêm nhanh hoặc tiêm truyền chậm.
1.4.2.2. Phân ố
Khi lưu thông trong máu, vi bọt có những đặc tính vật lý tương tự hồng cầu, như kích thước và khả năng biến dạng, do đó chúng có xu hướng di chuyển cùng với các tế bào hồng cầu tới trung tâm vòng xoáy của dòng máu ổn định hình parabol [24]. Nghiên cứu chu kỳ sống của vi bọt bằng kính hiển vi cho thấy vi bọt có tốc độ di chuyển như tế bào hồng cầu trong động mạch, tĩnh mạch và mao mạch [20], [31], [46]. Khi nằm trong mạch máu, chúng chỉ đơn giản bị hòa tan, biến dạng và vỡ ra mà không có tác động đặc biệt nào lên mạch máu [46], [12].
Hình ảnh chụp positron cắt lớp (PET) của vi bọt lipid cho thấy chúng có vòng tuần hoàn rất ngắn và tích tụ ở gan, lá lách là đáng kể.
Mặc dù nguyên liệu tạo vỏ khá tương thích sinh học (như lipid, protein, polyme phân hủy sinh học) nhưng vi bọt có xu hướng được gắn lên những marker miễn dịch trong máu (giống như hiện tượng opsonin hóa) và loại khỏi tuần hoàn máu qua hệ thống lưới nội mô (RES). Những nghiên cứu đầu tiên với vi bọt protein cho thấy nguyên liệu tạo vỏ đã được loại bỏ nhờ đại thực bào [32], [62]. Sự tương thích với đại thực bào ở các cơ quan khác nhau đối
17
với các mô hình động vật khác nhau, khoảng 60% Albunex được tích lũy trong tế bào gan của chuột (tế bào Kupffer), trong khi 90% lại tích lũy trong phổi lợn [32]. Sự tích lũy thực bào có thể cung cấp hình ảnh quá trình hoạt động sinh lý liên quan tới chức năng miễn dịch của cơ thể [14]. Sự opsonin hóa và gắn với bạch cầu của vi bọt cũng có thể được sử dụng để quan sát những vấn đề về mạch máu như hiện tượng thiếu máu cục bộ, sự tái tưới máu [46], xơ vữa động mạch [3], [67].
Vi bọt vỏ lipid có thể được bào chế để hạn chế sự thực bào. Ví dụ vi bọt SonoVue® (Bracco Diagnostics Inc) tránh được sự thực bào ở gan [69].
Trong khi Sonazoid ™ (GE Healthcare) được nhận thấy thực bào đặc hiệu bởi các tế bào Kupffer [36].
1.4.2.3. Chuyển h a
Khí trong l i khí thường là khí trơ, không tan trong nước do vậy không trải qua quá trình chuyển hóa trong cơ thể. Vỏ protein được xử lý thông qua những con đường trao đổi chất bình thường như đối với albumin huyết thanh người, nhờ cả sự thủy phân của protease trong gan. Vỏ phospholipid tham gia quá trình chuyển hóa giống phospholipid trong cơ thể người. Vỏ galactose thì nhanh chóng phân tán ra ngoại bào và được chuyển hóa tương tự glucose [62].
1.4.2.4. Thải tr
Sau khi tiêm, hầu hết khí trong l i khí được thải trừ qua phổi ngay trong 10 phút đầu tiên, với lượng thu hồi 96 ± 23% (trung bình ± độ lệch chuẩn) và đỉnh thải trừ qua phổi tại giây thứ 30-40, thời gian bán thải khoảng 1,3 ± 0,69 (phút). Các sản phẩm chuyển hóa của vỏ vi bọt chủ yếu được thải trừ qua thận [12].